药物不良反应

八、ADR与药源性疾病
药源性疾病（Drug-induced disease）

特性
ADR
药源性疾病
反应程度 持续时间
可轻可重 可长可短
均较重 均较长
发生条件
正常剂量/用法
正常/超量/误服/错用
33
九、影响ADR发生的因素
㈠、药物类别 ㈡、年龄和性别 ㈢、合并用药品种多
34
ADR Frequency by Drug Use
36
十、不良反应的流行病学
不良反应在人群、地域、用药、病情、 病程、器官、气候等诸方面均存在流行病 学的规律
37
十、不良反应的流行病学
性别、年龄分布 门诊、住院分布 给药途径、剂型分布 药品品种分布
38
不良反应的药品品种分布
药物分类 -内酰胺类 喹诺酮类 氨基糖苷类 大环内酯类 其他类
21
二、ADR种类
首剂效应（First dose effect） 概念：初服某药时，因机体对该药不适应而产生的强 烈反应。
撤药反应（withdrawal response） 概念：长期用某药 适应性 突然停药 出现症状
药物依赖性（drug dependence）
概念：药物与机体相互作用造成的一种精神状态或身
芬氟拉明 减肥药
右芬氟拉明 减肥药
上市时间 撤出时间
1979
1980
1982
1982
1980
1983
1985
1986
1986
1987
1987
1991
1992
1992
1992
1993
1993
1994
1973
1997
1996
1997
市场使用时间(月) 8 4 29 7 16 56 4 4 12 290 16
继发反应 (Secondary reaction) 概念：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效 应。
20
二、ADR种类
特异质反应 (Idiosyncratic reaction) 概念：机体对某些药物的异常敏感导致的反应。
变态反应 (Allergic reaction) 概念：致敏病人对某些药物的特殊反应。
8
药品不良反应基础知识
9
一、相关基本概念
1、药品不良反应(ADR，Adverse Drug Reaction )
指合格药品在正常用法用量下出现的 与用药目的无关的或意外的反应。
ADR≠假、劣药 ADR ≠用药差错 ADR ≠医疗事故
10
一、相关基本概念
2、不良事件(AE)/药品不良事件(ADE）
品种数 (%) 例数 (%)
11 17.2 31 25.8
4 6.3
17 14.2
5 7.8
5 4.2
3 4.7
4 3.3
8 12.5
18 15.0
39
十、不良反应的流行病学
器官系统分布 合并用药分布
40
当代药品不良反应特点
41
1. ADR发生率越耒越高
WHO评估：中国每年约有5000万人住 院，其中至少有250万人是因ADR而住 院，50万人是严重的ADR,每年约死亡 19万人，从而增加医药费40亿。
316
156
472(98)

2001年
248
72
320(56)

注:括弧内数字为同年批准的新药
43
最近20年FDA从市场撤出的药品
名称
类别
替尼酸 利尿降压药
苯恶洛芬 NSAID
佐美酸
NSAID
诺米芬辛 抗抑郁药
舒诺芬
NSAID
恩卡尼 抗心律失常药
替马沙星 抗菌药
氟司喹南 抗高血压药
非尔氨酯 抗惊厥药
体状态,或二者兼而有之。
22
三、ADR分型
A型ADR（量变型异常）: 是由于药物的药理作用过强所致
– 可以预测 – 通常与剂量有关 – 发生率高，但死亡率低 – 包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应
等
23
三、ADR分型
A型ADR（量变型异常）: 发生机制： 药动学（Pharmacokinetic) 吸收 分布 代谢 排泄
药物不良反应 Adverse Drug Reaction
1
国内外重大药品不良反应事件回顾
沙利度胺事件
2
年代 1890-1950 1900-1949 1930-1960 1922-1970 19401935-1937 1937
1953
1954 1956 1956-1961
1967 1960 1963-1972 1933-1972 1968-1979 累计(1890 -1980)
31
七、ADR机制分类
A类 (augmented): 扩大增强反应；毒性反应 B类 (bugs): 促进微生物生长；二重感染 C类 (chemical): 化学刺激反应；静脉炎 D类 (delivery): 给药反应；干粉吸入呛咳 E类 (exit): 撒药反应； F类 (familial): 家族性反应；特异质反应 G类 (genetotoxicity): 基因毒性反应；三致 H类 (hypersensitivity): 过敏反应；变态反应 U类 (unclassified): 未分类反应；机制不明32
未见胎儿损害 未见胎仔损害
缺乏资料
未见胎仔损害
未能证实胎损 对胎仔有损害
缺乏资料
对胎仔有损害
缺乏资料
缺乏资料
有损害报道
——
已证实有胎儿损害
——
举例 维生素C 青霉素
磺胺 阿糖腺苷
氯喹 苯妥英钠 甲氨喋呤
19
二、ADR种类
后遗效应 (After effect) 概念：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残 存的生物效应
肺动脉高压 严重心率失常、心衰 脊髓变性、失明 阴道腺癌(女) 角膜、心包、腹膜损害
受害人数 死亡儿童>585 人 银质沉着症>l00 人 半数死亡(>1 万人) 死亡>2082 人 约 1/3 用药者 近万人失明，死亡 9 人 358 人中毒，107 人死亡
肾病>2000 人，死 500 人 中毒 270 人，死 110 人 >1000 人，占 1% >1 万人，死 5 千
24
三、ADR分型
A型ADR（量变型异常）: 发生机制： 药动学（Pharmacokinetic) 靶器官敏感性增强 药物因素 个体差异
25
三、ADR分型
•B型ADR（质变型异常） 是与正常药理作用完全无关的一种异常反应。 – 难预测，常规毒理学筛选不能发现; – 发生率低，但死亡率高; – 特异质反应、药物过敏反应、以及致癌、致 畸、致突变作用归属于B型不良反应。
轻度(Mild) 中度(Moderate) 重度(Severe)
29
五、ADR发生时间分类
从最后一次给药至首次出现ADR的时间
– 急性：0-60分钟；占4.3% – 亚急性：1-24小时；占86.5% – 潜伏性: 1天－数周；占3.5%
30
六、ADR发生频率分类
>10%：十分常见(very common) ≧1 % ,<10 %：常见(common, frequent) ≧0.1 % , <1 % ：偶见 (uncommon, infrequent) ≧0.01 % , < 0. 1 % ：罕见 (rare) < 0.01 %：十分罕见(very rare)
44
最近20年FDA从市场撤出的药品
ÌØ Ç·­À ¶¨ ¿¹ × é ° ·©Ò
ÃÀ ´±Øµ ¶û ¿¹ ¸ß Ѫ ѹ Ò©
äå Ò·áË ÄÆ
NSAID
° ¢ ˾ ßä ßò ¿¹ × é ° ·©Ò
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不良事件(AE)：指治疗期间所发生的任何不利 的医疗事件。
若发生于药物治疗期间，则为药品不良事件 (ADE)。
但该事件并非一定与用药有因果关系，药品不
良反应（ADR）则是因果关系确定的药品不良事
件。
用药期间
AE
ADE
因果关系
ADR
11
一、相关基本概念
3、药品严重不良反应（Serious ADR） 在使用药物而出现并造成下列后果之一的反应：
¿¹ ¾ú Ò©
Çú ¸ñ ÁРͪ ÒÈ µº ËØ Ôö Ãô ¼Á
Î÷³É رÀû θ ¶¯ Á¦ Ò©
° ¢ Âå ˾ Çí 5HT3Þ×¹¿ ¼Á ± ½ û±¼´ ° · aÊÜ Ìå ¼¤¯¶ ¼Á
二硝基酚
减肥
白内障
磺胺酏剂(二甘 抗菌消炎 醇)
二甘醇致肝、肾损害
非那西丁
止痛退热
肾损害、溶血
二磺二乙基锡 三苯乙醇 反应停
治疗疥、粉刺 治高血脂症 治妊娠反应
神经毒性、脑炎、失明 白内障、阳萎、脱发 海豹样畸胎
氨苯恶唑啉 异丙肾气雾剂 氯碘喹啉 己烯雌酚 心得宁
减肥 止喘 治肠炎 保胎(先兆流产) 抗心律失常
70%用药者 死亡 3500 人 中毒>7856 人，死 5% >300 人 >2257 人 死亡 2.2 万人 伤残 1.1 万人 3
国内外重大药品不良反应事件回顾
4
国内外重大药品不良反应事件回顾
苯甲醇致儿童臀肌挛缩症
5
国内外重大药品不良反应事件回顾
药物性耳聋
6
7
药品不良反应基础知识 当代药品不良反应特点 药品不良反应监测
13
一、相关基本概念
5.非预期不良反应 Unanticipated adverse reaction 6.药物警戒（Pharmocovigilance） 与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与
药物有关问题的科学研究与活动。
14
二、ADR种类
副作用 (Side effect) 毒性作用 (Toxic effect) 后遗效应 (After effect) 变态反应 (Allergic reaction) 继发反应 (Secondary reaction) 特异质反应 (Idiosyncratic reaction) 其它表现：首剂效应、停药反跳
Frequency (%)
60
50
40
30
20
10
0
0-5 6-10 11-15 16-20 Number of Medications
May FE. Clin Pharmacol Ther 1977;22:322-8
35
九、影响ADR发生的因素
㈠、药物类别 ㈡、年龄和性别 ㈢、合并用药品种多 ㈣、药物剂量 ㈤、药物性质与药品质量 ㈥、不合理用药 ㈦、药物间相互作用
导致死亡 威胁生命 导致住院或住院时间延长 导致人体永久的或显著的伤残
12
一、相关基本概念
4.药品突发性群体不良反应（事件） 概念：指突然发生的，在同一地区，同一时段内，
使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防 、诊断、治疗过程中出现的多人药品和医疗器械 不良反应（事件）。 监测范围:普查普治,群防群治,预防接种用药品 分级响应：一级事件、二级事件
组织结构病理变化的反应 急性毒性反应 剂量过大所致 慢性毒性反应 长期应用所致 特殊毒性反应
致突变（mutagenesis） 致癌（carcinogenesis） 致畸（teratogenesis）
17
18
FDA关于药物对胎儿危险度的分类
类别 A
B
C D X
临床对照观察 动物致畸试验
地区 欧美亚 欧美 各国 各国 各国 欧美 美国
欧美加
法国 美国 欧美、 日本 欧洲 英美澳 日本 美国 美国 16 种
表 1 20 世纪国外发生的重大药害事件
药物
用途
毒性表现
甘汞
通便、驱虫、牙粉 汞中毒
蛋白银
消毒、抗炎
醋酸铊
头癣(脱发用) 铊中毒
氨基比林
退热、止痛
粒细胞缺乏
硫代硫酸金钠 治类风湿、哮喘 肝、肾、骨髓损害
42
2. 撤出市场的药品越来越多
（以FDA撤出的药品为例）

R
OTC
总计


1993年
255
93
348(70)

1994年
304
102
406(62)

1995年
191
60
251(82)

1996年
226
53
282(121)

1998年
177
88
265(90)

1999年
352
72
424(83)

2000年
26
三、ADR分型
•B型ADR（质变型异常） 发生机制： 药物的异常性 病人的异常性
27
三、ADR分型
符号意义 剂量相关 发现时期 发生频率 死亡率 处理措施
A型ADR Augmented
有 多在上市前
常见 低
停药或减量
B型ADR Bizarre
无 多在上市后
少见 高
停药
28
四、ADR程度分类 (severity)
15
二、ADR种类
副作用 (Side effect) 是指在治疗量时出现的与治疗目的无关的不适反应。 一般都较轻微，多为一过性可逆的机能变化 药物固有的 药理学基础：药物作用的选择性低
16
二、ADR种类
毒性作用 (Toxic effect) 概念：药物导致机体发生的生理，生化功能异常，或