第三章前药原理与新药设计

例如，EDTA的水溶性很大，根本无法透过细胞膜，因此，更无从谈 其生物活性了。将其转化为二酰亚胺后，水溶性降低而脂溶性增加，便具 有弱的抗癌活性。再在其亚胺的氮上引入吗啉甲基，不断具有较强的抗癌 活性，而且具有治疗银屑病作用。
同样，乙酰水杨酸带有羧基，具有一定的酸性，对胃粘膜有刺激作用， 即使注射给药也会造成胃出血或胃损伤，将其变为原酸酯便可避免对胃粘 膜的刺激性。
二、降低药物的毒副作用
（一）利用酶系差异的前药设计
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于 某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经 为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其 设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其 副作用与母体没有多大差异。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。
第二节 前药原理在新药设计中的应用
一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点：
（1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物 的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而 后在酶的作用下使药物缓释和长效化；
（2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增 强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有 效血浓度，如阿糖胞苷；
NH2 H N
O O
S
OO
S
OO
N O
O
O
2、药物的潜伏化
由于药物自身的理化性质使其不能被吸收或具有较强的刺激性等， 不能直接用作药物。通过在分子中引入某种基团，从而改变其理化性质， 或屏蔽某些能诱发副作用的官能团，当药物进入体内作用部位时，释放出 原药，从而发挥作用，这种设计方法称为药物的潜伏化。
N C O N H 2
N H
NNN
N C O N H 2
-
N H
N 2 +
三、掩蔽药物的不适气味
含巯基的药物具有极难闻的臭味，氯霉素和三氯乙醛等的味道极苦， 如果直接让病人服用，是难以接受的。将它们制成前药，不仅可以掩蔽 其不适气味，有的还能制成不同的剂型，如双酞酸巯酯为皮肤给药，有
的得到了缓释的目的。其他的如普利类含巯基药物
OR
S
N
Cl
N N
O CO(CH2)5CH3
S
R=H
N
SO2N(CH3)2 R=-CO(CH2)9CH3
R=-CO(CH2)14CH3 N
N
OR
二、降低药物的毒副作用
将药物转化为前药，一方面可以控制其释放的浓度(或剂量)， 减少高剂量使用时的副作用；另一方面，可以根据不同组织中存 在的特有酶的分解，使前药只在病变部位释放，提高其利用度， 也将显著降低药物的副作用。 （一）利用酶系差异的前药设计
N+ NH2
P O
O-
O
OH
O
(C lH 2C H 2C )2N
HN P
OO
+
(C lH 2CH 2C)2N
NH2 P
O O CH2CO2H
+
SH
(C lH 2C H 2C )2N
HN P
OO
（二）利用pH差异的前药设计
在肿瘤组织中，由于其细胞代谢旺盛，特别是在癌症发 生初期，糖酵解产生大量的乳酸，此处pH比正常组织的相 对要低，能够使对酸敏感的前药降解释放出活性母体，因 此对肿瘤细胞的选择性较强。例如，5-二甲基三氮亚胺唑4-甲酰胺是一个酸敏感前药，被认为是在肿瘤组织中代谢 释放出活性抗癌药而发挥作用。
Cl3CCHO
OH
Cl3C-CH OH
OH
O CCl3 OH
OH Cl3C O C
4
O2N
OH O HN CHCl2
CH2OR
R=CH3(CH2)14COR=C6H5CH=CH-
H2N H2N
ON SO2NH
O S
O N ON
O
四、前药原理的其他应用
1、结构拼合 将两个药物的结构拼合在一个分子中，或将两个药物的结构兼容在
一个分子中，使得两者的作用产生协同效应，以满足临床上的需要，这 种设计称为前药原理中的拼合原理。
用于结构拼合的两个药物必须要满足：1.在临床使用上能配伍；2.治 疗疾病的类型应相同；3.但其作用机制不同的。目前这种方法最常用的是 将头孢菌素或青霉素与喹诺酮类药物通过酯或喹诺酮的哌嗪形成N—C键 结合在一起的拼合。
物可降解性。
一、用于介导靶向药物的受体
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择 性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。
第三节 靶向药物的设计
靶向药物是指对特定的病变组织具有特殊亲和力的一种 前药，它利用某些分子作为载体，而这些载体对特定组织的 亲和力，将药物引导进入到病变部位，从而形成靶向药物。
目前，这类载体的数量是很少的，既然只起到载体的作 用，就要求它既无毒性又无生物活性；而且与之相对应的受 体的数量也很少。
S
H 2N S
O O
N C O 2H
OCH3
N
H
N
N
S
H 2N S
O O
N C O 2H
F
N N
F N S OO F
N N+
O COOH
N
F
N
N
F
O COOH
N
同样，下面的结构拼合则是将两个β-内酰胺类药物结合在一起。
因为青霉烷砜酸本身活性很差或根本就无活性，而氨苄青霉素虽为广谱 抗生素，但对β-内酰胺酶的稳定性差，将两者通过双酯联合起来，在体 内经酶分解为两个药物，从而发挥药物的作用。
O H N
NH2 O
S N
COOR
R=H, -CH2OOCC(CH3)3 -CH(CH3)OOCOC2H5
O O
HO
F O
O
O
P
OO-
O
OH
OO -O P
O-
O
N
N
C4H9
O
O N ON
O N
N
N
O N
O N
NO
[O]
N
NOH
N+
NOH
（二）增加溶解度改善吸收的前药
实验发现，许多季铵盐由于表面活性作用，易被吸收
N H2N S
OCH3 N
H N
O O
N H2N S
OCH3 N
H N
O O
N H2N S
OCH3 N
H N
O O
FF
S
N
N
O
CO 2H
OO F
S N
N
ON
CO 2H
O
F
S N
N
SN
C O 2H
S
N N
F O COOH
N
O COOH
N
COOH
N
H
N
N
S
H 2N S N
O O
OCH3 N
H N
N C O 2H
O
N
N
Cl N
Cl Anr4
O O
Cl N
Cl
OH
(C lH 2C H 2C )2N
HN P
OO
(C lH 2C H 2C )2N
HN P
OO
(ClH2C H2C)2N
NH2 P
O O CH2CHO
(C lH 2C H 2C )2N
NH2 P
+
C H 2=C H C H O
O OH
C lH 2C H 2C
由于这两类药物均为抗细菌类，两者的作用机制是不同的——头孢 菌素干扰细菌细胞壁的合成，而喹诺酮类则干扰细菌核酸的功能；抗菌 谱有一定的差异——头孢菌素抗Gran阳性菌作用强，而喹诺酮则抗Gran 阴性菌和耐β内酰胺酶的活性强；两者的拼合不仅能增加抗菌谱，能减少 β-内酰胺耐药株的产生，而且能降低喹诺酮的毒副作用。
治疗。
H
N
S
S
O
N
O
OCOCH3
O
N
O
HO
N
O HN H2N N
N N
O
N H2N N
N N
O
OH OH
O HN H2N N
N N
O
NH2
N
N
H2N
N
N O
O O
NH2
OH
NH2 N
ON
O
O P OH
OH
OH
NHCOR
N
ON
O
O P OH
OH
OH
NH2 N
ON
O O P OH
O
NH2 HN HO O N O HO OH
NH
N
HO
N OO
OH
NHale Waihona Puke COC15H31NHCOC22H25
HN
HN
HO O N O
HO
HO O N O
HO
OH
OH
其实，上面讲的前药原理的各种应用情况，概况起来， 都是利用药物中具有的官能团，通过对其亲水亲脂平衡进 行调节，极性大的药物通过形成酯、酰胺等方式降低极性； 而极性很差的药物则通过引入极性大的基团，如形成磷酸 酯、磷酰甲氧基、氨基酸酯等增加极性，这些改造的目的， 有的是为了提高药物的生物利用度、减少毒副作用、减少 给药次数、用于特殊用途等。
同样道理，吩噻嗪类镇静剂，通过将其转化为前药后，经肌 肉注射给药而成为长效药物。不仅减少了给药次数，而且也消除 了有时产生的一些副作用。
氟哌噻唑的癸酸酯，因为长链脂肪酸的存在，使其油溶性大 大增加，因而可以透过血脑屏障，可以作为中枢系统感染的药物。
O O
N
O
OH H
S
N N
R= H R=-CO(CH2)8CH3
那么，怎样将药物与载体结合在一起，使载体携带着 药物到达作用部位，然后再将药物释放出来呢。对载体和药 物与载体之间形成的偶联物有何要求呢？
第一，偶联物自身无药理作用； 第二，偶联物在从给药部位到达作用部位的转运过
程中必须稳定； 第三，偶联物能透过从给药部位到作用部位间的所
有屏障，被靶细胞上的膜受体所识别、结合等； 第四，偶联物自身无毒性和抗原性，其载体具有生
第三章前药原理与新药设计
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
（3）而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水 溶性，改变给药途径和改善生物利用度。
（一）促进药物吸收的前药设计
药物的吸收主要与脂水分配系数有关，各种青霉素（羧 基为酸）的口服吸收很差，需要注射，而将其制成酯时却能 口服吸收。红霉素类也是一样的，自身口服吸收后被胃酸破 坏，生物利用度很差，而且具有难闻的味道，为了改善其口 服生物利用度，制成了各种衍生物，如对酸稳定的红霉素碳 酸乙酯、红霉素硬酸酯和无味红霉素等，类似的例子还有许 多。见下面的结构式：
O
NN N O
O O
HN N O
O
O
O
O
N NN O O
N NH O
O EDTA
O
OMe
OH OH
巴氯芬的前药及其体内代谢释放
Cl Cl
Cl NH
CO2H Cl
NH2
OH NH
O NH
其他的例子还有许多，如下面的前药。其中，由于二
氢吡啶易于透过血脑屏障，从而将药物带入中枢神经系统
内，常用于前药设计中，可以实现对中枢系统细菌感染的
的特点，因而是一类较好的前药形式。对于水溶性很差的
药物，通过形成季铵盐而使其水溶性显著增加，不仅有利
于吸收，还有利于形成各种制剂。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH
R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很
大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
例如，双甲苯喘啶对狗产生比其母体药物持久的支气管扩张 活性，而且该药是优先分布在肺部组织中，而不是分布到血浆或 心脏。产生支气管扩张作用后，前药的生物转化也不会对心脏和 血管的副作用。
能选择性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。
O HOP O
OH
C2H5
C2H5
O OP OH
OH
M eO M eO
OM e
NHCOCH3 O
O OH PO OH
环磷酰胺是一个选择性代谢活性前体药物，常用于抗肿瘤药物和器官 移植的免疫抑制剂。由于氮芥相邻的磷酰基的吸电子效应，降低了β-氯乙 氨基氮原子的亲核性，使强反应性的烷基化乙烯亚铵离子不能形成，因此 在代谢为活性母体前不具有生物烷基化的作用，也不是组织糜烂剂。然而， 虽然预期该前药是在肿瘤组织中被释放，但其烷化作用仍是广泛存在，对 正常组织也有一定的毒性。