在我们身边的林奇综合征

在我们身边的林奇综合征
家族史是结直肠癌患病风险的最重要影响因素之一，大约1/3的结直肠癌患者有家族史.一个家族中出现多个结直肠癌患者，可能是因为存在共同的环境和或遗传易感因素。

林奇综合征（LS）是一种常染色体显性遗传疾病，患者易患各种类型的癌症，包括结直肠癌（患病风险70%～80%）、子宫内膜癌（EC）（50%～60%）、胃癌（13%～19%）、卵巢癌（9%～14%）、小肠癌、肝癌、胆道癌、输尿管癌以及肾盂移行细胞癌等等。

林奇综合征的致癌倾向源于一组错配修复蛋白的基因结构的改变，失活的错配修复蛋白导致基因组中的微卫星高度不稳定性，随着时间的推移，微卫星以及基因组其他部位突变的积累可以影响细胞内重要功能蛋白的数量或活性，从而引起肿瘤的发生。

林奇综合征相关的癌症与散发性癌症相比，具有不同的病理及临床特征，因此治疗与管理也与散发性癌症有所不同，所以对林奇综合征的鉴别诊断也就显得非常重要。

既往该病的诊断主要依赖于家族史，但由于现在的家庭逐渐趋于小型化、家系成员居住分散化、癌前病变接受内镜治疗增加等相关因素导致该病容易漏诊。

据估计，全世界每279个人就有1人患林奇综合征，但是有95%的林奇综合征患者不知道他们的诊断。

因此，最为重要的是，我们应尽一切可能来诊断林奇综合征患者。

为了将林奇综合征筛选出来，国内外的学者们先后提出了多个筛查标准。

(1)阿姆斯特丹Ⅰ（AmsterdamⅠ）标准：这是第一个林奇综合征的筛查标准，
它于1990首次提出，需要同时满足以下 4 项：（1）家系中至少有3个人确诊结直肠癌，其中一个为另外两个的一级亲属；（2）至少累及2代；（3）其中1个发病年龄＜50岁；（4）排除家族性息肉病。

(2)阿姆斯特丹Ⅱ（AmsterdamⅡ）标准：与阿姆斯特丹Ⅰ标准的区别就在于把
结直肠癌换成了林奇综合征相关肿瘤，所有林奇综合征相关肿瘤都可用于筛查林奇综合征。

与阿姆斯特丹Ⅰ标准相比，Ⅱ的漏诊率降低了很多，但是仍然高达62.5%～68%；特异性也只有约50%。

(3)贝塞斯达（Bethesda）标准：这个标准是阿姆斯特丹Ⅰ标准的扩充版，这个
标准有7项，满足一项即可。

但是这个标准的漏诊率还是很高，临床应用较少，后来又有了修订版的Bethesda标准。

(4)修订版的贝塞斯达（Revised Bethesda）标准：该标准是2002年提出来的，
共有5项，满足一项即可：（1）结直肠癌发病年龄＜50岁；（2）同时性或异时性结直肠癌或其他林奇综合征关癌症，无论年龄；（3）60岁以内发病的结直肠癌，伴MSI-H样组织学特点；（4）结直肠癌患者有一个及以上的一级亲属患林奇综合征相关癌，且其中一个发病年龄＜50岁；（5）结直肠癌患者有两个及以上的一级或二级亲属患林奇综合征相关癌，不论年龄。

该标准的敏感性更高。

由于上述各筛查标准都不够完美，其中，阿姆斯特丹Ⅰ标准的敏感性最低，特异性最高；修订版的贝塞斯达标准的敏感性最高（72%），特异性最低。

于是，又有人提出了用多因素回归分析的数学模型来预测林奇综合征的风险。

目前常用的林奇综合征预测模型均为网络在线版，通过登录相应的网站，按照提示输入各个危险因素，即可得出患林奇综合征的概率，但是要耗费临床医师大量的时间来收集病史，临床上很难实施，所以，对于发病年龄＜50岁和有典型遗传家族史（具有1个以上的林奇综合征警示表现）的结直肠癌患者，不论是否符合筛查标准，也不管dMMR/MSI筛查的结果如何，都需要行基因的胚系突变检测。

如果找到了有临床意义的MMR基因的胚系突变，就可以确诊为林奇综合征。

那么如何对林奇综合征的三级预防及相应的手术治疗。

（1）一级预防一旦先证者被确诊为林奇综合征，就需要从一级亲属开始，对有风险的家庭成员进行基因检测。

携带有ＭＭＲ突变的人，无论他们是否患有癌症，都有约50％的机会将这种突变遗传给他们的后代。

对于没有发现胚系突变的家庭成员，建议按照一般人群的常规指南筛查结直肠癌；而对于突变携带者，建议从20～25岁开始每1～2年做一次结肠镜检查，如果家族中有人在25岁之前被诊断为结直肠癌，则建议在家族中最年轻的结直肠癌诊断年龄前2～５年开始每1～2年做一次结肠镜检查；对于ＭＳＨ6或ＰＭＳ6携带者，应在30～35岁时开始每1～2年进行结肠镜检查。

鉴于林奇综合征患者患子宫内膜癌和卵巢癌的较高风险，建议女性患者在35岁以后或家族中最小被诊断子宫内膜癌的年
龄的前５年起，每年进行妇科检查，如盆腔超声检查、子宫内膜活检、宫腔镜检查等。

在林奇综合征中没有正式的指征用于预防性结直肠手术，当结肠镜检查没有结直肠病变时，不建议进行预防性结直肠手术，因为内窥镜下早期治疗可以降低70％的死亡风险。

对于女性，预防性手术（全子宫切除加双侧输卵管卵巢切除术）应在45岁或家族患子宫内膜癌最小年龄的前5年进行。

（2）二级预防林奇综合征的大多数手术指征是基于结直肠癌或内镜下不能切除的异常增生或腺瘤的治疗。

虽然有统计显示，在异时性癌的发生风险上，局部结肠切除术的患者是结肠次全切除术患者的5倍，提示进行全结肠切除术可以充分预防林奇综合征相关结直肠癌的再发，但是手术方式的选择还必须考虑到患者因素（年龄，同时存在的其它疾病等）、对生活质量的影响以及癌症的复发风险等。

保留乙状结肠远端或者近端直肠的一部分，可以改善病人术后生活质量，除非癌变部位使结肠切除术必须延长，回肠乙状结肠吻合术比回肠直肠吻合术在保证患者术后生活质量上更可取。

而对于直肠病变，可以考虑保留或不保留括约肌的直肠切除术或全系膜直肠切除术。

统计模型显示，相比于局部切除术，结肠次全切除术的益处随着年龄的增长而减少，因此年轻的患者最有可能从广泛结肠切除术中获益，但是这种获益是否需要进行扩大手术仍然值得商榷。

无论采用何种手术方式，术后每年都必须进行结直肠内镜监测，并根据建议对女性病人进行妇科肿瘤监测。

（3）三级预防这与那些接受了局部结肠或直肠切除术后被诊断为林奇综合征的患者相关，也就是术后的预防措施。

预防策略是进行定期内镜检查或扩大手术切除，扩大手术随着内镜检查的规范化后逐渐被大家抛弃。

经过一个多世纪的发展与探索，我们对林奇综合征的认识越来越清晰，在其遗传流行病学、临床表型、诊断、免疫治疗和医学预防等方面都具备了较为完备的经验与标准。

但我们还需要更多的数据来完备林奇综合征相关妇科癌症的风险筛查、监测和预防指南。

最后，临床上诊断林奇综合征对个体和家庭成员有重要的临床意义，筛查和预防措施可最大限度地降低其罹患林奇综合征相关癌症的总体风险。