铁死亡与肿瘤的研究进展

铁死亡与肿瘤的研究进展
马志红;廉猛;苏才丽;王茹;张红;房居高;刘红刚
【摘要】肿瘤发展至中晚期,预后较差,常采用以手术切除为主,术后辅以放、化疗的综合治疗.化疗药物抑癌机制主要是干预癌细胞的生长,诱导癌细胞的死亡,目前研究发现部分患者对针对细胞凋亡所研制的抗肿瘤药物出现凋亡逃逸及化疗耐受,于是设想,是否存在其它形式的细胞死亡,来克服肿瘤细胞耐药?2012年在研究erastin杀死RAS突变的肿瘤细胞作用机制时发现一种铁依赖性的细胞死亡形式——铁死亡,其主要是细胞内\"铁\"依赖脂质氧自由基异常增高、氧化还原稳态失衡而致.该文就细胞铁死亡的定义和特点,所参与的通路及铁死亡在肿瘤演变中发挥的作用进行综述.
【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》
【年(卷),期】2018(034)011
【总页数】5页(P1247-1251)
【关键词】肿瘤;铁死亡;Fe2+;线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道;谷氨酸/胱氨酸转运体;谷胱甘肽氧化还原酶;文献综述
【作者】马志红;廉猛;苏才丽;王茹;张红;房居高;刘红刚
【作者单位】首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京 100730;河北省承德市中心医院耳鼻咽喉科,承德 067000;首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科,北京 100730;首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京 100730;首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科,北京 100730;首都医科大学附属北京同
仁医院病理科,北京 100730;首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科,北京 100730;首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京 100730
【正文语种】中文
【中图分类】R730
逃避细胞死亡是癌细胞的重要特点之一，从最为熟知的细胞凋亡或到其它新形式的细胞死亡均对肿瘤的发生、发展起重要作用。

对细胞死亡通路的精细研究，逐渐揭示细胞死亡的主要分子机制及生化特点，为癌症治疗提供一系列可能的靶点。

近期，提出了一种依赖铁的细胞死亡新形式，称其为铁死亡[1]，因其在肿瘤的发生、发
展及肿瘤多重耐药方面起到重要作用而备受关注。

该文就细胞铁死亡的定义和特点，所参与的通路及铁死亡在肿瘤中发挥的重要作用进行综述。

1 铁死亡的发现
2003年Dolma等[2]研究抗肿瘤药物erastin对RAS基因突变肿瘤细胞的作用机制时发现一种不同于凋亡的细胞死亡方式，但当时未对其命名。

2008年Yang和Stockwell[3]发现两种新的化合物RSL3和RSL5，两者导致细胞死亡的方式与erastin导致的细胞死亡方式极其相似，而铁螯合剂和抗氧化剂可以抑制细胞的这
种死亡方式，说明这种细胞死亡与铁和活性氧(reactive oxygen species, ROS)相关。

2012年Dixon等[1]用erastin处理N-RAS基因突变的人纤维肉瘤细胞系
HT-1080细胞时，通过荧光探针标记的流式细胞仪观察到在2 h后出现细胞脂质ROS增加，实验进行到第6 h时，ROS明显增加，细胞出现分离及死亡，但加入去铁胺(deferoxamine, DFO)共孵育后，细胞死亡数量明显降低。

故提示这种新发现的细胞死亡与铁离子的浓度直接相关。

于是加入柠檬酸铁胺、柠檬酸铁或氯化铁共孵育，或加入外源性的铁离子而非其它金属离子(Cu2+、Mn2+、Ni2+、Co2+)
均可发现细胞内ROS增加及细胞率升高。

与此同时，Dixon等[1]发现发生在ROS聚集一段时间的细胞死亡方式，抗氧化剂可以抑制其过程。

因此，Dixon等将这种有铁离子参与、铁依赖的ROS聚集是不同于凋亡、坏死和自噬的新的细胞死亡方式，并命名为铁死亡。

2 铁死亡的特点
铁死亡主要是因细胞内“铁”依赖脂质氧自由基异常增高、氧化还原稳态失衡而致的细胞死亡。

通过增加肿瘤细胞铁死亡抑制肿瘤生长，为研发肿瘤化疗药物及克服肿瘤耐药带来新希望[4]。

铁死亡在形态学、生物化学、遗传学及诱导剂等方面与经典的细胞死亡方式(凋亡、自噬及坏死)的差异见表1。

3 参与铁死亡发生的信号通路
从铁死亡的定义和发生过程可以看出铁代谢和脂质ROS代谢在肿瘤细胞的铁死亡中也发挥着重要作用[5](图1)。

3.1 铁代谢途径正常的铁对生物的生存至关重要，主要参与氧运输、DNA生物合成和作为辅酶参与三羧酸(tricarboxylic acid, TCA)循环和电子传递链，从而影响ATP合成，但细胞内铁离子超额，可催化机体形成具有代谢毒性的ROS，导致细胞损伤或死亡。

研究表明Fe3+与转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1, TFR1)结合后通过细胞膜后位于核内体。

在核内体，Fe3+还原为Fe2+，Fe2+由二价金属转运蛋白1(divalent metal transporter 1, DMT1)从核内体释放到细胞质内不稳定的铁池中。

多余的铁以铁蛋白轻链(ferritin light chain, FTL)和铁蛋白重链
1(ferritin heavy chain 1, FTH1)存储。

Dolma等以RAS突变的铁死亡敏感细胞和对照组相比发现，前组细胞有增高的TFR1和降低的转铁蛋白(FTL和FTH1)。

这一现象表明RAS突变的铁死亡敏感细胞中铁摄入增多，而储存能力降低，铁超载诱导细胞发生铁死亡[6-7]。

事实亦证明，使用铁螯合剂(去铁胺)可以抑制erastin诱导的铁死亡，补充外源性的铁可以增加erastin诱导的铁死亡。

通过对
铁离子的调控可以影响细胞发生铁死亡。

表1 不同几种细胞死亡方式的差异细胞死亡的主要类型生物化学特点电镜特点参与通路诱导物铁死亡铁离子;铁依赖的ROS线粒体变小,双层膜密度增加;线粒体嵴消失;外层线粒体膜破裂铁离子代谢通路;铁依赖的ROS的代谢通
路;Ras/Raf/MEK/ERK代谢通路erastin;RSL3、RSL5;药物:柳氮磺胺吡啶、索拉非尼、青蒿素衍生品等凋亡半胱天冬酶(Caspase)途径的激活;胞质内Ca2+的参与;BCL-2寡核苷酸核小体的DNA断裂;线粒体转膜电位蛋白的降解细胞皱缩变圆;胞膜皱缩,并形成泡状突起;核浓缩、染色质边集、DNA降解、进而核断裂,胞膜内陷将细胞分割为多个有膜包绕的凋亡小体外源途径:外源配体与死亡受体相结合类型主要有FasL/FasR、TNF-α/THFR1等途经;内源途径:(线粒体途径)BCL-2通路,Caspase通路外源途径:FASL、DCC、UNC5B、星孢菌素(STS);内源途径:细胞内因缺少生长因子、激素或细胞因子等引起DNA损伤坏死耗能:ATP水平下降;激活RIP1、RIP3和MLKL;释放DAMPs;PARP1超活化细胞和细胞器肿胀、溶酶体破坏、膜破裂、核染色体溶解而非固缩,线粒体受损,随后细胞溶解激活RIP1及RIP3介导的程序性坏死;PRRH2O2、TNFa zVAD.fmk自噬Atg蛋白;LC3蛋白;p62作为LC3的配体参与自噬细胞内出现自吞噬泡,吞噬泡内为胞质及细胞器。

在细胞骨架成分大致完整的情况下高尔基器、核糖体、内质网等已被降解Atg12-Atg5和Atg8-PE通路锂、钠、雷帕霉素丙戊酸钠、卡马西平等
图1 细胞铁死亡主要代谢通路
3.2 脂质ROS代谢通路脂质ROS代谢通路在铁死亡的通路上发挥重要作用。

其中线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道(voltage-dependentanion channels, VDACs)、细胞膜胱氨酸/谷氨酸。

转运受体(System Xc-_)和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)等[8]及各种铁死亡相关蛋白也是通过影响脂质ROS代谢发挥其功能。

VDACs是广泛分布于线粒体外膜上的一种蛋白，主要功能是维持线粒体外膜的通
透性。

目前发现VDACs有三种亚型，即VDAC1、VDAC2、VDAC3。

Yagoda
等[9]在研究erastin对RAS基因突变肿瘤细胞的作用机制时发现，erastin可通过关闭VDAC2/3通道，减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide hydrogen, NADH)的氧化作用，使还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)合成减少，NADPH为氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione, GSSG)还原成谷胱甘肽(glutathione, GSH)提供氢，其合成减少，致使细胞内GSH含量下降。

另一方面，GSH在谷胱甘肽过氧化物酶的作用下，将H2O2还原成水，而其自身被氧化为GSSG。

随后GSSG又会在GPX作用下，尤其是GPX4[8]的作用下，由上述途径
生成的NADPH提供氢，又重新被还原成GSH[10]。

GSH是自由基的清除剂，对细胞防御氧化应激具有重要作用。

铁死亡激动剂erastin可通过关闭VDAC2/3通道使GSH含量减少，增加活性氧成分对细胞的毒性增大，细胞死亡，发挥其抗癌作用。

除此之外，后期研究发现，erastin可结合细胞膜表面的氨基酸转运体尤其
是胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(glutamate/cystine antiporter)发挥其抗癌作用。

细胞膜谷氨酸/胱氨酸转运体(glutamate/cystine antiporter)，又称为xc-系统，SLC7A11基因编码胱氨酸/谷氨酸xc-转运载体，将细胞外的胱氨酸摄入细胞内，同时将谷氨酸运出细胞外，胱氨酸是细胞合成GSH的原料，对维持细胞内外氧化还原平衡起到重要的作用[11]。

研究发现铁死亡激活剂erastin、抗炎药物柳氮磺
胺吡啶、肿瘤靶向治疗药物索拉非尼均可通过抑制细胞膜SLC7A11，减少细胞内
胱氨酸(cystine)的摄取而降低GSH的合成,细胞内致死性的脂质ROS募集，细胞
死亡。

SLC7A11在脂质ROS的通路上起重要作用，提示通过调节SLC7A11的表达可以干扰或促进脂质ROS的代谢。

2015年Jiang等[12]使用微阵列分析技术检测p53在细胞代谢活性调节过程的作用发现，SLC7A11为其靶基因，并通过一系
列研究得出，p53通过下调SLC7A11蛋白表达在细胞铁死亡脂质ROS代谢通路
上亦发挥重要作用。

4 肿瘤发展过程中铁死亡的作用
大量研究已证明铁死亡可以杀死肿瘤细胞[13]，阻止肿瘤的生长。

来自美国国家癌症发展治疗计划研究所的8种不同来源的60种肿瘤细胞中，肾癌细胞和白血病细胞比其它6种细胞(肺癌、结肠癌、中枢神经系统、黑色素细胞、卵巢和乳腺癌)对铁死亡诱导剂erastin的作用更加敏感[14]。

除此之外，erastin可以提高替莫唑胺、顺铂、阿糖胞苷和阿霉素在特定肿瘤上的化疗作用[15-16]。

虽然铁死亡在肿
瘤的发生、发展及治疗的具体机制尚未完全诠释，但是美国食品及药物管理局批准与铁死亡相关的药物索拉非尼、柳氮磺胺吡啶和青蒿琥酯在癌症治疗中起重要作用，可见铁死亡在抑制肿瘤快速生长的过程中起重要作用。

4.1 肾细胞癌铁死亡诱导剂索拉非尼，2005年就已经被批准在临床主要应用于远处转移不适宜手术的晚期肾癌患者的治疗。

另外Yang等[14]在证明GPX4对肿瘤细胞发生铁死亡中调节作用的实验均是通过诱导肾癌细胞来完成的，并得出重要结论：erastin是通过消耗GSH来灭活GPX4诱导肾癌细胞发生铁死亡，而RSL3是直接通过抑制GPX4诱导肾癌细胞发生铁死亡。

在肾细胞癌治疗方面，Garg等[17]考虑到鉴于患者机体的异质，病因、病理的复杂性，强调了经典凋亡途径的重要性及不足，提出坏死性凋亡及铁死亡在肾脏病理中发挥显着作用，研究这些不同的细胞死亡方式及其抑制剂的作用，为肾脏疾病的患者带来优越的益处和可能的治愈方案。

4.2 弥漫大B细胞淋巴瘤铁死亡诱导剂SAS就是通过抑制SLC7A11转运，从而
抑制GSH的合成，其在临床上主要用于弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗，暗示了铁死亡的发生在弥漫大B淋巴瘤中的重要作用。

此外，erastin和RSL3促进两种弥漫
大B淋巴瘤细胞系SU-DHL-8和WSU-SLCL-2产生脂质ROS，诱导细胞发生铁
死亡，而加入抗氧化剂vitamin E可以减缓这两种细胞发生的铁死亡[18]。

4.3 肝细胞癌肝癌的治疗方法包括手术和非手术治疗，但均无法达到令人满意的结果,特别是对于晚期肝癌。

在人体内肝细胞通过内分泌及旁分泌等复杂的机制具有储存铁离子的能力，当肝细胞癌变后，铁代谢调节紊乱，铁相关蛋白的水平亦发生变化，如转铁蛋白、HIF-2这些因子均可参与细胞内的铁储存含量增加从而诱导发生依赖铁的细胞死亡[19-20]。

铁死亡诱导剂Sorafenib，是多靶点的靶向治疗药物，在肝癌的治疗中备受关注，Louandre等[21]利用去铁胺消耗细胞内的铁离子降低索拉非尼对肝癌细胞的毒性作用，而这种作用用凋亡和自噬的原理均无法解释清楚。

实验还应用了氧化还原敏感探针CM-DCFDA和BODIPY-C11，后利用硫代巴比妥酸反应试剂盒(TBARS assay)测量脂质过氧化产物丙二醛，使得两个实验具有可比性，发现索拉非尼在肝癌细胞Huh7细胞诱发氧化应激，而去铁胺(DFX)几乎完全阻止这种氧化应激，实验最终说明铁离子和脂质ROS在索拉非尼对肝癌细胞的治疗中起重要重要，从而推测出索拉非尼是通过诱导细胞发生铁死亡而应用到肝癌的治疗中。

Sun等[22]对肝细胞癌中铁死亡进行研究发现核因子红细胞相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor, NRF2)在抑制肝癌细胞发生铁死亡中起重要调节作用，p62的表达灭活Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1, Keap1)促使NRF2在核内聚集，然后NRF2激活了转录的醌氧化还原酶1(transcription of quinone oxidoreductase 1, NQO1)，血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1, HO1)和铁蛋白重链多肽
1(ferritin heavy chain 1, FTH1)。

其中FTH1属于转铁蛋白，储存细胞内的铁离子，使细胞内的铁离子含量下降，抑制细胞发生铁死亡。

利用RNAi沉默p62、NQO1、HO1和FTH1，促进erastin及sorafenib处理的肝癌细胞铁死亡。

结论得出p62-Keap1-NRF2 pathway在抑制肝癌细胞发生铁死亡起重要调节作用。

4.4 头颈部肿瘤头颈部肿瘤主要包括口腔、鼻腔、喉腔及下咽肿瘤，90%病理类
型是鳞状细胞癌，治疗包括手术、放疗及化疗等综合治疗。

2016年Roh等[23]报道诱导头颈肿瘤细胞的铁死亡可以克服顺铂耐药。

2017年Roh等[24]进一步报道，在头颈肿瘤细胞中抑制Nrf2促进青蒿素诱导铁死亡可反转有顺铂耐药情况。

Roh 等首先在不同的头颈肿瘤HNC细胞系包括3个顺铂耐药HNC细胞系中加入青蒿琥酯和葫芦巴碱，实验使用细胞生存能力评估细胞死亡,相应的试剂盒测谷胱甘肽(G-)和ROS的产生，Western blot法检测相关蛋白的表达情况。

结果青蒿琥酯诱导HNC细胞发生铁死亡主要是通过降低细胞谷胱甘肽水平，增加脂质ROS水平，这种效应被铁死亡抑制剂1(ferrostatin-1)和抗氧化剂trolox所抵制。

得出结论，青蒿素可以诱导头颈肿瘤细胞发生铁死亡，对顺铂耐药的头颈瘤细胞系作用相对减低，对正常的头颈细胞系无明显的杀伤力。

接着，在头颈肿瘤细胞中激活Nrf2，
该蛋白可使细胞内的铁离子含量降低，从而抑制青蒿素诱导的铁死亡。

Keap1蛋
白可以负性调节Nrf2的表达和作用，将其Keap1沉默，也抑制头颈肿瘤细胞中
青蒿素诱导的铁死亡。

直接沉默Nrf2基因或葫芦巴碱反转Keap-1沉默的功能，可以通过青蒿素诱导铁死亡抵制顺铂在HNC细胞耐药性，增强其化疗疗效。

4.5 其它类型的癌症胰腺癌是一种高度致命的肿瘤，给予标准化的药物治疗，患
者的生存时间至少为6个月。

Eling等[25]报道青蒿素可通过诱导细胞内铁及ROS 的增加，致使KRAS突变型的胰腺导管腺癌细胞铁死亡。

卵巢癌是女性常见的致
死率较高的一类肿瘤。

青蒿素的衍生物ART处理的卵巢癌细胞中ROS水平增高，导致卵巢癌细胞死亡。

此外，在转铁蛋白预处理的卵巢癌细胞中，细胞内铁离子水平增加，增强了细胞ART作用，表明铁在ART调节的卵巢癌细胞死亡中起重要作用。

而铁死亡抑制剂ferrostatin-1能抑制卵巢癌细胞发生死亡[26]。

上述实验证
明ART可以诱导卵巢癌细胞发生铁死亡。

2015年Schott等[27]通过实验观察，
在原癌基因RAS突变的横纹肌肉瘤细胞中，erastin和RSL3诱导其发生铁死亡。

2015年Sun等[28]报道热休克蛋白-1(heat shock protein beta-1, HSPB1)对子
宫颈癌细胞发生的铁死亡起到负性调节作用。

原发性鼻黏膜恶性黑色素瘤，术后局部复发率高，预后较差，5年生存率一般不超过40%(一般为20%～40%)，一直以来是临床中攻克的难点[29]，Kim等[30]报道在黑色素细胞瘤内超微纳米颗粒诱导细胞发生铁死亡，抑制肿瘤生长，为黑色素细胞瘤的治疗提供新思路。

总之，关于铁死亡与肿瘤的相关研究日渐成熟，已经鉴定出几种与铁死亡相关的分子，可直接或间接靶向影响肿瘤细胞发生铁死亡，在RAS依赖性和非依赖性的癌细胞中均可诱发肿瘤细胞的铁死亡，表明肿瘤细胞具有明显的异质性，需要全面深入地对铁死亡的重要标志物进行识别、对相关信号通路进行研究。

5 小结
肿瘤的多重耐药是肿瘤治疗失败的主要原因之一，铁死亡的发现对肿瘤的治疗和克服耐药提供了想象空间，为新药研发提供了新途径。

被药物或者小分子物诱导的铁死亡对RAS-依赖或者RAS-独立肿瘤细胞均可起到抑制其生长的作用，表明癌细胞对铁死亡存在一定的肿瘤异质性，进一步提示在肿瘤细胞发生的铁死亡存在着基因选择特性。

铁死亡的发生涉及多种基因的表达、调控以及不同的信号通路，产生一系列复杂的生化反应，因此进一步深入研究铁死亡通路的分子机制，探讨其在不同疾病模型中的作用，对肿瘤的治疗和抗癌药物的研发均具有重要意义。

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