合成抗菌药和抗病毒药doc

合成抗菌药和抗病毒药
第一节 合成抗菌药
合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物。

抗菌药是一大类抑制或杀灭病原微生物的药物，包括有抗细菌感染的抗菌药、抗结核病药和抗真菌药。

抗细菌感染的药物自发现以磺胺类药物为代表的合成抗菌药以来，发展很快，品种繁多。

本章只讨论合成抗菌药，即喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物及抗菌增效剂、抗结核病药及其他抗菌药和抗真菌药物。

1、磺胺类抗菌药
磺胺类药物对药物化学的贡献不仅仅为临床上提供过较好的抗菌药物，而且正是由于它的发现和应用，对细菌感染性疾病的治疗，开创了化学治疗药的新纪元，奠定抗代谢学说的基础。

对药物化学的发展起到了重要的作用。

For personal use only in study and research; not for commercial use
一、磺胺类药物的发展
磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺（磺胺，Sulfanilamide ）是在1908作为偶氮染料的重要中间体被合成，其医疗价值无人注意。

1932年Domagk 发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)可以使鼠和兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。

1933年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起的败血症，引起了世人的瞩目。

为解决百浪多息的水溶性问题，又制备了可溶性百浪多息。

当时流行的说法认为百浪多息的抗菌作用源于其分子结构中偶氮键的染色作用。

但其后发现百浪多息在体外无效，并非所有的含有偶氮键化合物均具有抗菌作用。

偶氮基团为“生效基团”的说法被动摇。

磺胺 百浪多息
其后发现百浪多息在体内的代谢产物为对氨基苯磺酰胺，并确证它在体内外均具有抗菌活性，由此确立磺酰胺类药物的基本结构。

磺胺类药物的研究工作发展极为迅速。

到1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物， 其中应用于临床的常用的有磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺吡啶(Sulfapyridine)、磺胺噻唑(Sulfathizole)和磺胺眯(Sulfaguanidine)等20余种。

1940年青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。

但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类药物的开发进入一个新时期，磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxy pyridazine)等中长效磺胺类药物问世。

此外，还发现了磺胺增效剂甲氧苄啶。

在此期间对磺胺类药物的作用机理和构效关系都进行了深入的探讨，建立药物化学的抗代谢学说。

二、磺胺类药物的构效关系
1948年Northey 总结了5500种磺胺类化合物的化学结构和抑菌作用的关系：
(1) 对氨基苯磺酰胺基为必需结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。

(2) 芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响。

多数磺胺没有取代基，若有取代基， 则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO 2等基团，否则无效。

N=N
SO 2NH 2
NH 2
N
H 2N
H 2SO 2NH 2
(3) 磺酰胺基上N-单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优。

N，N-双取代化合物一般丧失活性。

(4) 苯环若被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。

磺胺类药物的酸性离解常数(p K a)与抑菌作用的强度有密切的关系，当p Ka值在6.5~7．0时，抑菌作用最强。

三、磺胺类药物的作用机理
磺胺类药物作用的靶点是细菌的二氢叶酸合成酶（DHFAS），使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸。

叶酸为细菌生长中的必要物质，也是体内主要的辅酶。

在二氢叶酸合成酶催化下，对氨基苯甲酸、谷氨酸及二氢蝶啶焦磷酸酯或对氨基苯甲酰谷氨酸与二氢蝶啶焦磷酸酯合成二氢叶酸。

再经二氢叶酸还原酶(DHFAR)还原为四氢叶酸，后者进一步合成叶酸辅酶F，该辅酶F为细菌DNA合成中所需核苷酸的合成提供一碳单位。

磺胺类药物作为叶酸的代谢拮抗物是由于它与对氨基苯甲酸在分子大小及电荷分布相似，故能与后者产生竞争性结抗作用。

对氨基苯甲酸分子的长度是0.67nm，宽度是0.23nm，在N-1取代的磺胺类药物分子中，对氨基苯磺酰胺基部分的长度是0.69nm，宽度是0.24nm。

二者的长短及宽度几乎相等。

经过分子轨道方法计算，二者的表观电荷也极相似。

由于人类可利用食物中二氢叶酸，故磺胺药物对人类的影响较小。

四、抗菌增效剂
抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药疗效的药物。

在研究抗疟药的过程中，发现5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物的药物对二氢叶酸还原酶具有抑制作用，也可以影响辅酶F的形成，达到化学治疗的目的。

其中甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)对革兰阳性和阴性菌均具有广泛的抑制作用。

它对二氢叶酸还原酶进行可逆性地抑制，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制了其生长繁殖。

磺胺类药物能阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸。

当二者合用后，可产生协同抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，故甲氧苄啶又被称为磺胺增效剂。

后来发现甲氧苄啶与其他抗生素合用也可增强抗菌作用。

对甲氧苄啶的4位取代基改变，得到具有较强的抗菌作用的药物，如四氧普林（Tetro- xoprim）及溴莫普林（Brodimoprim）等。

与甲氧苄啶不同的其它抗菌增效剂有丙磺舒(Probenecid)，其作用机制可以抑制有机酸的排泄，从而提高有机酸药物在血液中的浓度。

丙磺舒与青霉素合用时，由于降低青霉素的排泄速度，从而增强青霉素的抗菌作用。

克拉维酸（Clavulamic Acid）具有抑制β-内酰胺酶的作用，与β-内酰胺抗生素合用时，可以保护其免受β-内酰胺酶的作用。

N N Br
OMe
MeO
N
H 2NH 2
N N N
H 2NH 2
2CH 2OCH 3
OMe
MeO
SO 2N
COOH
CH 2CH 2CH 3CH 2CH 2CH 3
溴莫普林 四氧普林 丙磺舒
*磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole ）
O
N CH 3
S N H
O O N
H 2
化学名为N-（5-甲基-3-异噁唑基）-4-氨基苯磺酰胺；又名磺胺甲基异噁唑，新诺明（SMZ ）。

本品为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。

在水中几乎不溶，在稀盐酸，氢氧化钠试液或氨试液中易溶。

mp.168~172℃。

磺胺甲异噁唑是1962年问世的磺胺药物，半衰期为11小时，抗菌作用较强。

现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染及伤寒，布氏杆菌病等。

COOC 2H 5COOC 2H 5
O
(1)C 2H 5ONa
(2) H +
CH 3COCH 2COCOOC 25
NH 2OH.HCl N
OH
OH
COOC 2H 5
-H
2O
N
COOC 2H
O
2
2
3
SO 2H 3COCHN SO 2NH
H 2N N
O
*甲氧苄啶（Trimethoprim ）
N
N
OCH 3
H 3CO
H 3CO
NH 2
NH 2
化学名为5-[（3,4,5-三甲氧基苯基）-甲基]-2,4-嘧啶二胺 ，别名甲氧苄胺嘧啶。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在，中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。

mp.199~203℃, p Ka 为 7.2。

人和动物辅酶F 的合成过程与微生物相同，因此，甲氧苄胺嘧啶对人和动物的二氢叶
酸还原酶的亲和力要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍，所以，它对人和动物的影响很小，其毒性也较弱。

本品和磺胺药物合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。

甚至有杀菌作用。

而且可减少耐药菌株的产生。

还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。

OCH 3OCH 3H 3CO
CH 3OCH 2CH 2
CN
H 3CO H 3CO
H 3CO
CH C
CH 2OCH 3
CN
NH2NH NH 2
3CO H 3CO
H 3CO
CH 2
N
N
NH 2
H 2N
该起始原料可由以下两种制备方法得到： 1、以没食子酸为起始原料
OH
OH
HO
324
NaOH
OCH 3
3
H 3CO
3OCH 3
OCH 3
H 3CO
3
2 2.2OCH 3
OCH 3
H 3CO
2K 3Fe(CN)6
OCH 3
OCH 3
H 3CO
2、以香兰素为起始原料
OH
OCH 3
2
OH
OCH 3
Br
Cu, NaOH
OH
OCH 3
HO
324NaOH
OCH 3
OCH 3
H 3CO
2、喹诺酮类抗菌药
一、喹诺酮类抗菌药的发展概况
喹诺酮类抗菌药是一类以原核生物DAN 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为作用靶点的合成抗菌药。

自1962年萘啶酸(Nalidixic Acid)被发现以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药物，此类药物的发展大体上可分为三个阶段。

第一阶段1962年~1969年萘啶酸、吡咯米酸(Piromidic Acid)和奥索利酸(Oxolinic Acid)为代表，其特点是抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌几乎无作用，易产生耐药性。

但活性属于中等，而且体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，现已少用。

第二阶段1970年~1977年由于在其分子中引入对DAN 促旋酶有亲和作用的哌嗪基团，使其抗菌活性大大增加。

抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌并且对绿脓杆菌也有活性，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染。

代表药物为吡哌酸(Pipemidic Acid)和西诺沙星(Cinoxacin)。

第三阶段1978年~现在在其药物分子中引入氟原子使其抗菌谱和药物代谢动力学性质达到极佳，除抗革兰氏阳性菌和阴性菌以外，对支原体和衣原体及分支杆菌也有作用。

在除脑组织和脑脊液外的各种组织和体液中均有良好的分布，因此，应用范围从泌尿道和肠道，扩大到呼吸道感染、皮肤感染、骨和关节感染、腹腔感染、胃肠道感染、伤寒、败血症、淋病等，最令人可喜的是像斯帕沙星(Sparfloxacin)等新的喹诺酮类药物对结核杆菌现示强大的抑制作用。

而且一些药物的药效可与头孢菌素相媲美。

主要代表药物有诺氟沙星(Norfloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氟沙星（Levofloxicin ）、洛美沙星(Lomefloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、托舒氟沙星(Tosufloxacin)、帕珠沙星（Pazufloxacin ）和加替沙星(Gatifloxacin)等。

N N
N O
COOH F F N H 2N N H N N
O CH 2CH 3F N N O
COOH CH 2CH 3
C H 3N N N
N O
COOH CH 2CH 3
N N H N N N O COOH
CH 2CH 3
二、喹诺酮类抗菌药的分类
喹诺酮类药物按其母核的结构特征可以分为以下三类： 1、萘啶羧酸类（Naphthyridinic Acids ）
萘啶酸 依诺沙星 托舒氟沙星
2、吡啶并嘧啶羧酸类（PyridopymidinicAcids ）
吡咯米酸 吡哌酸 3、喹啉羧酸类（Quinolinic Acids ）
N
N
H N
O
COOH
CH 2CH 3F N
H 3CN
N
O
COOH
CH 2CH 3F N
N
H N
O
COOH
CH 2CH 3
F
F
C
H 3
诺氟沙星 哌氟沙星 洛美沙星
N
N
H N
O
COOH
F
N
N
N
H O
COOH
F
F
C H 33
NH 2
环丙沙星 斯帕沙星
N
H 3CN
N
O
COOH
F O
CH 3
N
H 3CN
3
氧氟沙星 左氟沙星
3
H 2
OMe
N
N
H N
O
COOH
F CH 3
帕珠沙星 加替沙星
三、喹诺酮类抗菌药的构效关系、理化性质和代谢特点 1、喹诺酮类抗菌药的构效关系：
根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的结构通式构效关系可总结如下：
（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。

其中3位COOH 和4位C=O 与DAN 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。

（2）B 环可作较大改变，可以是并合的苯环（X=CH,Y=CH ）、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧啶环(X=N,Y=N)等。

（3）l 位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相近氟乙基或体积较大环丙基的取代活性较好。

此部分结构与抗菌强度相关。

（4）5位可以引入氨基，但对活性影响不大。

但可提高吸收能力或组织分布选择性
（5）6位引入氟原子可使抗菌活性增大，特别有助于对DAN 促旋酶亲和性，改善了对细胞的通透性。

（6）7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。

但也增加对中枢的作用。

（7）8位以氟、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环，可使活性增加。

2、理化性质：
（1）喹诺酮类药物结构中3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。

因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。

（2）喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在光照可分解。

在酸性下回流可进行脱羧。

（3）喹诺酮类药物7位的含氮杂环在酸性条件下，水溶液光照可见分解反应。

3、代谢特点：
喹诺酮类药物口服吸收迅速，在体内分布较广，多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度，大多数喹诺酮类药物的代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸的结合物，此次的代谢反应发生在哌嗪环上。

如环丙沙星和伊诺沙星可发生在哌嗪环的3′碳原子上羟基化，再进一步氧化成酮。

*吡哌酸
N
N N OH
O
O
C
H 3N
N
H , 3H 2O
化学名为8-乙基-5-氧代-5,8-二氢-2-(1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物。

本品为微黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味苦。

本品在甲醇或二甲基甲酰胺中微溶，在水或氯仿中极微溶解，在乙醇、乙醚或苯中不溶，在氢氧化钠试液或冰醋酸中易溶。

本品对光不稳定，遇光色渐变为污黄色。

mp.251~256℃，熔化时同时分解。

吡哌酸为第二代喹诺酮药物，临床上主要用于敏感革兰阴性杆菌和葡萄球菌所致尿道、肠道和耳道感染，如尿道炎、膀胱炎、菌痢、肠炎、中耳炎等。

*诺氟沙星
N
OH
CH
3
N
N
H F
O
O
化学名为 1-乙基-6-氟-l ，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸 。

本品为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。

本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。

mp.218~224℃。

本品为第三代喹诺酮类药物，具有良好的组织渗透性，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有较好的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。

主要用于敏感菌所至泌尿道、肠道及耳道感染。

不易产生耐药性，使用较安全。

诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到７－哌嗪环开环产物。

在酸性下回流可进行脱羧，得到３－脱羧产物。

N OH
CH 3
H 2NH 2CH 2CHN
F
O
O N OH
CH 3N
H 2F O
O N CH 3
N
N
H F
O
７－哌嗪环开环产物 ７－哌嗪环开环产物 ３－脱羧产物
该化合物的合成路线如下：
F
Cl
NH 2
O
O O
O
O F Cl
N H
O O O O
F Cl
N H
O O
O
F Cl
N
O
O
O
322(1) NaOH F Cl
N
O
OH
O
为了防止最后一步的副反应，采用如下的改进方法：
F Cl
N
O
O
O
(1) NaOH
F Cl
N
O
O
O B F F O
O B F F F
N
N
O OH
O
HN
*盐酸环丙沙星
N
N
H N
O
F OH
O
,HCl,H 2O
化学名为l-环丙基-6-氟-l ，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物，别名：环丙氟哌酸。

本品为白色或类白色结晶性粉末，味苦；在水中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇中级微溶解，在氯仿中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易溶。

环丙沙星稳定性好，室温保存5年未见异常。

当在0.05mol/L 盐酸中，90℃加热或用1％本品水溶液经50000Lux 光照12h 后，可检出以下分解产物：
N
N
H N
O
F N H
NH 2
N
O
COOH
F
本品对绿脓杆菌、大肠杆菌、淋球菌、链球菌、金黄色葡萄球菌等所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤、软组织、耳鼻喉等部位感染有效，可口服。

*氧氟沙星
N OH
CH 3
N N
F O
O O
C
H 3
化学名为 (±)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H -吡啶并[1,2,3- de ][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸，又名氟嗪酸。

本品为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，味苦，遇光渐变色；在氯仿中略溶，在甲醇中微溶，在冰醋酸中易溶，在稀酸及0.1mol ／L 氢氧化钠溶液中略溶。

本品临床上主要用于革兰阴性茵所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统感 染等，亦可用于免疫损伤病人的预防感染。

本品的左旋体为左氟沙星（Levofloxicin ），抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍，归因于它们对DNA 旋转酶的活性不同。

与氧氟沙星相比
其特点主要有三个方面：(1)活性是氧氟沙星的2倍，如对葡萄球菌和链球菌以及厌氧菌的活性都比氧氟沙星强。

(2)水溶性好，是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。

(3)毒副作用小是喹诺酮己上市中的最小者。

该药的副反应发生率只有2.77%。

3、抗结核病药
抗结核病药依据他们的化学结构可分为两类：抗结核抗生素和合成抗结核病药物。

结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病，因其细胞上存在高度亲水性的类脂，而对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度的稳定性。

由于结核杆菌较一般的细菌生长周期长，所以需用药周期长，因而抗结核药物易产生耐药性。

一、抗生素类抗结核病药物
抗结核抗生素主要有硫酸链霉素和利福霉素类等，链霉素为氨基糖苷类抗生素，将在抗生素章节中介绍。

*利福平
N
N CH 3
3
H H 3O C
H 3
化学名为3－［［（4-甲基-1-哌嗪基-）亚氨基］甲基］-利福霉素。

又名甲哌利福霉素。

本品为鲜红色或暗红色结晶性粉末，无臭，无味；在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶；遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。

利福霉素类抗生素遇亚硝酸液易被亚硝酸氧化成暗红色的酮类化合物。

pKa ：1.7(8-OH)、7.9 (N)，本品水溶液pH 值为4.0~6.5。

利福平分子中含1，4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。

其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N 处分解，成为缩合前的醛基化合物和氨基哌嗪二个化合物。

利福平作用的靶点是抑制细菌DNA 依赖RNA 聚合酶（DDRP ）。

利福平体内代谢是C21的酯键水解，生成脱乙酰基利福平，其活性只为原药的1/8~1/10。

本品代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、痰液及汗液常现桔红色。

*利福喷丁
N
N
3
H H 3O C
H 3
本品抗菌谱与利福平相同，对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用，其抗结核杆菌的作用比利福平强2－10倍。

主要用于治疗结核病。

二、合成抗结核病药物
1944年发现苯甲酸和水杨酸可促进结核杆菌的呼吸，根据抗代谢的药物设计原理，寻找其抗结核治疗药。

终于在1946年发现了结核杆菌有选择抑制作用的对氨基水杨酸钠(Sodium
aminosalicylate)。

其后，又发现抗结核药物异烟肼(Isoniazid)及采用运用随机筛选方法，得到盐酸乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride)。

*对氨基水杨酸钠
NH 2
OH
ONa
O
, 2H 2O
化学名为4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水合物，又名PAS-Na 。

本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味甜带咸；在水中易溶，乙醇中略溶，乙醚中不溶。

对氨基水杨酸钠能对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用，而抑制结核杆菌的生长。

口服吸收快且完全，分布于全身组织及体液及干酪样病灶中，但不易透入脑脊液及细胞。

约50%药物在体内乙酰化，80%原药及代谢物从尿中排泄，半衰期为0.5~1.5小时。

因排泄快，使用剂量大以及只对结核杆菌抑制作用，所以很少单独使用，多与异烟肼、链霉素合用，以增加疗效和避免细菌产生耐药性。

*异烟肼
N
N H NH 2
O
化学名为4-吡啶甲酰肼，又名雷米封。

本品为无色结晶或白色至类白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，遇光渐变质。

本品易溶于水，微溶于乙醇，极微溶于乙醚。

mp.170~173℃，p Ka 为 10.8 。

异烟肼可与醛缩合生成腙，但其抗结核杆菌作用低于异烟肼，却可解决对异烟肼的耐药性问题。

与香草醛缩合得异烟腙（Isoniazone ）和与葡萄糖醛酸钠缩合得葡烟腙(Glyconiazide)。

其抗结核作用与异烟肼相似，毒性略低，不损伤肝功能，常与乙胺丁醇和乙硫酰胺合用。

N
CONHN=CH
OH OMe
N
CONHN=CH(CHOH)4COONa
异烟腙 葡烟腙
异烟肼的构效关系研究表明肼基上的质子可以被烷基或芳基取代，但只N 2取代的衍生物有抗菌活性，而N 1取代的衍生物无抗菌活性，在吡啶核上引入取代基活性降低或失去，所有的衍生物活性低于异烟肼。

异烟肼的肼基具有较强的还原性，可被多种弱氧化剂氧化。

如与氨制硝酸银试液作用，异烟肼被氧化生成异烟酸铵，同时生成氮气与黑色的金属银沉淀；在酸性液中与溴酸钾作用生成异烟酸、溴化钾和氮气，此反应可用于含量测定。

也可被溴、碘等氧化。

N
CONHNH 2
N
COONH
4
N
COOH
Ag
N N
3
N
HOOC
N
异烟肼与铜离子或其他重金属离子络合，形成有色的螯合物，如与铜离子在酸性条件 下生成一分子的螯合物显红色，在pH 7.5时形成两分子螯合物。

本品含酰肼结构，在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，其毒性大，故变质后 不可再供药用。

光、重金属、温度、pH 等因素均可加速水解反应。

2
+O N
N
N
O
N H N O N 2
N
异烟肼口服后迅速被吸收，食物及耐酸性药物可干扰或延误其吸收。

因此，异烟肼应空腹使用。

异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能有很好的吸收，其大部分的代谢物为失活产物，主要代谢物为N-乙酰异烟肼，约占服用量的50~90%，并由尿排除，N-乙酰异烟肼抗结核作用仅为异烟肼的1%。

在人体内这种乙酰化作用受到乙酰化酶的控制，此酶活性受基因控制。

因此，应根据乙酰化速度的差异，调节病人用药量。

本品为临床上常用的抗结核药，具有疗效好，用量小，易于口服等优点。

常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少结核杆菌耐药性的产生。

*盐酸乙胺丁醇
H 33
, 2HCl
化学名为（+）-2,2'-（1,2-乙二基二亚氨基）-双-1-丁醇二盐酸盐。

本品为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭；略有引湿性，极易溶于水，略溶于乙醇，极微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。

mp.199~204℃,熔融时同时分解；[α]25D +6.0°~7.0°,p Ka 6.6，9.5。

乙胺丁醇含两个手性碳，有三个对映异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为R ，R －构型的右旋体。

对盐酸乙胺丁醇结构进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。

本品的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。

而且，盐酸乙胺丁醇的抗菌机制则可能与二价金属离子如Mg 2+结合，干扰细菌RNA 的合成。

本品在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅l0％一15％以代谢物形式排出。

盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼，链霉素合用。

4
、其他抗菌药 *
盐酸小檗碱
盐酸小檗碱（Berberine hydrochloride ）是异喹啉类抗菌药的典型代表，它是黄连和 三棵针等植物的抗菌成分。

又名氯化小檗碱、盐酸黄连素。

本品为黄色结晶性粉末，无臭、味极苦。

溶于热水，微溶于水和乙醇，极微溶于氯仿，
不溶于乙醚。

饱和水溶液pH 为5.0~7.0。

O
O
N
OMe MeO
OH
O
O
N
+
OMe
MeO
O
O
N H OMe
MeO
CHO
季铵碱式 醇式 醛式
小檗碱以三种形式存在，即季铵碱式、醇式和醛式。

其中以季铵碱式最稳定，多以此形 式存在，可离子化，亲水性强，所以能溶于水，难溶于有机溶剂。

且生物利用度低。

因此，临床主要用于由痢疾杆菌、葡萄球菌和链球菌引起的菌痢及胃肠炎。

亦可用于眼结膜炎、化脓性中耳炎等的外用治疗。

醇式和醛式体具有一般生物碱的性质。

难溶于水，易溶于有机溶剂，不甚稳定，在游离小檗碱中含量较少。

当游离小檗碱遇酸时，促使部分醇式体和醛式体转变为季铵碱式。

本品具有抗菌活性强、毒性低、副作用小及应用广等特点，现已发现其具有阻断α-受体和抗心律失常的作用。

*呋喃妥因
O
N
N
NH O 2N
O
O
H
硝基呋喃类抗菌药的代表，作用于微生物酶系统，抑制乙酰辅酶A ，干扰微生物的糖代谢，而起抑菌作用。

化学名为1-［［（5-硝基-2-呋喃基）亚甲基］氨基］-2，4-咪唑烷二酮，又名呋喃坦啶。

呋喃妥因为鲜黄色结晶性粉末，无臭，味苦。

遇光色渐变深；在二甲基甲酰胺溶解，在丙酮中微溶，在乙醇中极微溶解，在水或氯仿几乎不溶；饱和水溶液的pH 为5.0~7.0；p Ka 7.2。

呋喃妥因一旦口服即迅速被吸收，但在血浆中很快被消除。

但它在尿中积累可使其达到治疗尿道感染的浓度。

临床上治疗大肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿道感染。

如膀胱炎、肾盂肾炎和尿道炎等。

本品加水溶解后加氢氧化钠溶液显深橙红色，为硝基呋喃类药物的共有反应。

*硝基咪唑类该类药物中主要有替硝唑和甲硝唑可抗厌氧菌感染，还用于用于抗滴虫和抗阿米巴原虫。

5、抗真菌药
真菌感染疾病是危害人类健康的重要疾病之一，真菌感染可分为感染表皮、毛发和指甲等部位的浅表真菌感染和感染皮下组织和内脏的深部真菌感染。

浅表性真菌感染为一种传染性强的常见病和多发病，占真菌患者的90%，近年来由于临床上广谱抗生素的大量使用，破坏了细菌和真菌间的共生关系，加之药物的滥用、器官移植和艾滋病的传播等，使机体的免疫机能降低，导致深部真菌病的发病率明显增加。

深部真菌病的危害性大，严重者可导致死亡。

目前，临床使用的抗真菌药物按结构可分类为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物和其 它抗真菌药物。

一、抗生素类抗真菌药物。