细菌耐药性机制

防治措施
• 1、加强对抗菌药物的研究 • 2、针对耐药机制合理选择抗菌药物 • 3、以回复突变为理论依据，循环使用抗菌药物 • 4、减少非必须抗菌素药物的应用 • 5、严格执行消毒隔离制度 • 6、建立细菌耐药监测网 • 7、研制开发新型抗菌药物 • 8、破环耐药基因
小结
• 1.细菌耐药性的分类：固有（天然）耐药性和获 得性耐药性。
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1.灭活酶的产生
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2.药物作用的靶位发生改变
2.耐药性机制： 3.细胞壁通透性的改变
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4.主动外排机制
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5.生物被膜的形成
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6.交叉耐药性
霉素。
• 2、抗菌药物作用靶位改变
• 由于改变了细胞内膜上与抗生素结合 部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和 力，使抗生素不能与其结合，导致抗 菌的失败。
• 如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机 制产生的；细菌与抗生素接触之后产生一种新的 原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的 靶蛋白结合，产生高度耐药。
• 当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显 增强(ro一1000倍)，抗生素应用不能有效清 除BF，还可诱导耐药性产生。
• 渗透限制：生物被膜中的大量胞外多糖形成分子 屏障和电荷屏障，可阻止或延缓抗生素的渗入， 而且被膜中细菌分泌的一些水解酶类浓度较高， 可促使进入被膜的抗生素灭活。
• 营养限制：生物被膜流动性较低，被膜深部氧气、 营养物质等浓度较低，细菌处于这种状态下生长 代谢缓慢，而绝大多数抗生素对此状态细菌不敏 感，当使用抗生素时仅杀死表层细菌，而不能彻 底治愈感染，停药后迅速复发。
同时,整合子作为一个移动遗传元件,通过质粒、转 座子在细菌同种或不同种属间进行基因水平转移, 使细菌的耐药性在病原菌中广泛传播,因此整合子 系统对于研究细菌耐药性的传播具有非常重要的 意义。
国外研究的整合子在细菌种属间的分布文献多有 报道,整合子在细菌间的传播借助于转化、转导及 接合来完成,可跨越菌属间的界限,整合子的水平转 移可解释耐药基因的扩散和多重耐药菌株的产生
• 氨基苷类抗生素钝化酶：
• 细菌在接触到氨基苷类抗生素后产生钝化 酶使后者失去抗菌作用，常见的有乙酰化 酶、腺苷化酶和磷酸化酶，这些酶的基因 经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺苷酰 基和磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基 上，使氨基甘类的结构改变而失去抗菌活 性；
• 其他酶类： • 细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素； • 细菌可产生酯酶灭活大环内酯类抗生素； • 金黄色葡糖球菌产生核苷转移酶灭活林可
• 6、交叉耐药性：
• 指致病微生物对某一种抗菌药产生耐药性 后，对其他作用机制相似的抗菌药也产生 耐药性。
总之
• 细菌对抗生素产生耐药性的生物化学机制 • 抗生素的抗菌作用,主要是通过抑制微生物
细胞新陈代谢的某些环节或某些酶系统来 实现的 • 细菌可通过突变使药物作用靶位的结构发 生改变来降低药物与细胞靶位的亲和力,引 起对抗菌药物的耐药性。
如：链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道G杆菌对青霉素天然耐药；抗真菌药物两性霉素B 对细菌无效
• 获得性耐药
由染色体突变，或由质粒等介导产生的，使得原先 对抗生素敏感的细菌，变得不再敏感或敏感度降 低。 如：金黄色葡萄球菌因获得产生β-内酰胺酶的质粒， 而对β-内酰胺类抗生素产生耐药。
• 细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质 粒将耐药基因转移个染色体而代代相传，成为固有耐药。
• 细菌耐药机制(一般机制）
• 1、产生灭活酶：细菌产生灭活的抗菌 药物酶使抗菌药物失活是耐药性产生 的最重要机制之一，使抗菌药物作用 于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作 用。这些灭活酶可由质粒和染色体基 因表达。
灭活酶
• β-内酰胺酶： • 由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素
耐药，使β-内酰胺ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ裂解而使该抗生素丧失 抗菌作用。β-内酰胺酶的类型随着新抗生素 在临床的应用迅速增长。
目录
概念及分类 细菌耐药机制 防治措施
• 细菌耐药性（Resistanceto Drug ）
• 细菌耐药性又称抗药性，系指细菌对于抗 菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生， 细菌产生对抗生素不敏感或敏感性降低， 药物的化疗作用就明显下降。
• 耐药性可分为固有耐药性和获得耐药性
• 固有耐药性
天然耐药性，是由细菌的种类特性所决定的， 是由细菌染色体基因决定、代代相传，不 会改变。
• 细菌对抗生素产生耐药性的基因学机制
1、细菌生物膜的形成
2、耐药性基因学最新研究进展-整合子
整合子是存在于细菌中可移动的基因捕获 和表达的遗传单位细菌通过整合子系统,在 整合酶作用下,不断从周围环境捕获外来耐 药基因,通过启动子作用得以表达,从而使细 菌具有耐药性和多重耐药性
• 最新研究发现，细菌整合子携带的耐药基因有70 余种。
• 由于这种主动流出系统的存在及它对抗菌 药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄 色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞 菌、空肠弯曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、 大环内酯类、氯霉素、β-内酰胺类产生多重 耐药。
• 5、细菌生物被膜的形成
• 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机 腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋 白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。
• 如肠球菌对β-内酰胺类的耐药性是既产生β-内酰 胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉 素结合与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。
• 3、改变细菌外膜通透性：
• 很多光谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要 是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐 药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin） 性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药性。 正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非 特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细 菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的 结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导 致β-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿 假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道晕粗亚胺 培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特 异性耐药。
• 4、影响主动流出系统：
• 某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量， 故称主动流出系统。
• 细菌的流出系统由蛋白质组成，主要为膜蛋白。这些蛋白 质来源于4个家族：①ABC家族;②MF家族;③RND家族; ④SMR家族。流出系统有三个蛋白组成，即转运子、附加 蛋白和外膜蛋白三者缺一不可，又称三联外排系统。外膜 蛋白类似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或细胞壁（G+ 菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。附加蛋白位于转运 子与外膜蛋白之间，起桥梁作用，转运子位于胞浆膜，它 起着泵的作用。