肿瘤内部PH情况

PIPDR
定义：由于pH值引起的肿瘤细胞生理性耐药
产生原因： 肿瘤细胞外的低pH值对于小分子弱碱性药物的疗效产生了不可忽视的负面影响。弱碱/ 酸性药物在体内的存在形式，一般与环境中的pH值及药物本身的解离常数密切相关：当环境 pH值低于药物的pKa值时，弱碱性药物的OH–被环境中的H+中和，在肿瘤细胞外倾向于解离 为质子化形式，难以穿过细胞膜而堆积于细胞外。在这种情况下，即使抗肿瘤药物在肿瘤组 织中局部聚集，也难以在细胞内达到高浓度，从而引起耐药。 上述由于肿瘤细胞pHe降低所产生的耐药被称为“生理性耐药”。
聚氨酯与 血液相容性
李一鑫
11213202
01
正常组织内PH
分类 pHe pHi 缓冲位置
02
肿瘤内部PH
区别 原因 PIPDA
03
PH值与化疗
普遍性
04
临床应用
碱性药物
离子泵抑制剂 逆转PIPDR的方法
耐药性
酸碱性
1
正常组织内PH
正常组织的pH分为细胞内pH （pHi）和细胞外pH（pHe）
分 类
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实例： 1）弱碱性药物多柔比星：肿瘤细胞低pHe在体外细胞实验和荷瘤裸鼠模型中，都可明显影响 多柔比星的抗肿瘤活性。 2）也有体外实验证实，紫杉醇、长春碱类和米托蒽醌等药物的疗效受到pHe的影响，从而产 生耐药。
3
PH值与化疗
1）PIPDR普遍疗效都会受到肿瘤 细胞外微酸性环境的影响。
P H e
缓 冲 物 质
正常组织细胞内的pHe值，
一般为7.4左右
正常组织细胞内的pHi值， 接近或略低于pHe值
P H i
维持缓冲一般由一种弱酸和 相应的一种强碱盐组成，如
H2CO3/NaH2PO4/Na2HPO4
2
肿瘤内部PH
区 别
1）数值：肿瘤细胞的pHe值通常比正常细胞的pHe值低0.5个 单位，约为6.5 ～ 7.0，而肿瘤细胞的pHi值则与正常细胞 的pHi值相近或略高。 2）梯度：恶性肿瘤细胞的pHe值＜pHi值，细胞内-细胞外pH 值梯度与正常组织相反。
原 因
1）肿瘤组织无氧代谢旺盛，产生大量酸性代谢产物，并在 细胞内堆积，导致pHi下降。肿瘤细胞在低pH值下会产生一 定毒性，使表面Na+/H+交换蛋白过度表达，主动将H+转运至 细胞外，以维持细胞内pH值正常，从而使酸性代谢产物在肿 瘤细胞外大量堆积。 2）肿瘤组织局部血管分布密度较低，酸性代谢产物不易经 血流排出，导致局部蓄积。
参考文献
Reference Documentation
1、李茹恬，钱晓萍，刘宝瑞„„恶性肿瘤pH依赖性生理性耐药及其对策，
1000-7431 (2012) 05-0384-05。 2、TREDAN O, GALMARINI C M, PATEL K„„Drug resistance and the solid tumor microenvironment[J].J Natl Cancer Inst,2007, 99(19):1441-1454. 3、GERWECK L E, SEETHARAMAN K„„Cellular pH gradient in tumor versus normal tissue: potential exploitation for the treatment of cancer[J]. Cancer Res , 1996,56(6):1194-1198. 4、BOST F, SAHRA IB, LE MARCHAND-BRUSTEL Y„„Metformin and cancer therapy[J]. Curr Opin Oncol, 2012， 24(1):103-108.
01
普遍性
02
1）化疗药物在低pHe值环 境下的毒性减弱与肿瘤细 胞内药物浓度的降低有关。 2）随着肿瘤体积增加，细 胞内外的pH值差异越明显， pH值对弱碱性化疗药物疗 效的影响也越大。
1）低pHe值会影响弱碱 性药物的疗效。 2）相反，对于pKa值＜7， 即弱酸性的化疗药物， 低pHe值则可增强疗效。
03
酸碱性
耐药性
4
临床应用
1）化疗前应用碳酸氢钠有助 于抑制弱碱性化疗药物的解离， 增强其疗效。 2）在化疗前根据化疗药物的 酸碱性对患者进行相应的饮食 指导。
逆转PIPDR用于 临床有一定实用意义
简便易用、价格低廉、安全性较高
1）用于抑制胃酸过度分泌，减 轻化疗引起的消化系统反应。 可在一定程度上提高pHe值，逆 转PIPDR。 2）动物实验显示化疗前24h使 用效果更佳，与临床情况不附。
碱性药物
质子泵抑制剂
逆转PIPDR的方法
1）Na+/H+转运体抑制剂 细胞外H+ 高浓度（低pH值）的产生与细胞表面高表达 Na+/H+转运体有关，因此抑制Na+/H+转运体可降低细胞内 外pH值梯度，从而提高细胞内的药物浓度。 2）高分子纳米药物载体的应用 高分子纳米药物载体负载化疗药物后，可形成纳米粒 子。纳米粒子多经过细胞摄取进入细胞内。因此，将弱碱 性化疗药物负载于高分子纳米粒子，在低pHe环境下，药物 与外界酸性环境不直接接触，不会发生解离；当纳米粒子 进入细胞后，药物就会在细胞质中缓慢释放，由于肿瘤细 胞的pHi 约为7.4，因此药物可以保持其非电离形式，从而 发挥抗肿瘤作用。 3）弱酸性药物 PIPDR的产生主要取决于肿瘤细胞pHe值和药物pKa值，因 此在开发新型抗肿瘤药物时，可重点关注pKa值为5～7的抗肿 瘤药物的合成和筛选。在肿瘤细胞低pH环境下，这些药物的 疗效可能有所强化。