结肠癌及癌前病变中APRIL和caspase—3蛋白的表达及其作用

结肠癌及癌前病变中APRIL和caspase—3蛋白的表达及其作用目的探讨结肠癌及癌前病变中增殖诱导配体（APRIL）和caspase-3蛋白
的表达及其作用机制。

方法收集2009年8月～2015年4月东莞市石碣医院和广州市暨南大学附属一院病理科结肠癌切除及结肠镜活检标本共190例，其中正常结肠黏膜25例，结肠腺瘤伴轻、中、重度不典型增生各25例，结肠癌40例。

采用SP法免疫组化方法检测各组黏膜中APRIL和caspase-3蛋白表达情况。

结果在正常结肠黏膜、结肠腺瘤伴轻度不典型增生、伴中度不典型增生、伴重度不典型增生和结肠癌中，APRIL的表达呈逐渐增高趋势，caspase-3的表达呈递减趋势，差异有统计学意义（χ2=21.49、12.79，P 0.05）。

caspase-3的阳性表达与结肠癌患者的TNM分期、淋巴结转移有关（P 0.05）。

见表2。

2.3 结肠癌中APRIL和caspase-3表达的相关性
经Spearman等级相关分析，40例结肠癌中APRIL和caspase-3表达呈明显的负相关性（r=-0.512，P < 0.05）。

3 讨论
细胞增殖与凋亡是肿瘤发生、发展过程中的一对矛盾，两者间的动态平衡状况与肿瘤的发生、发展及浸润转移等生物学行为密切相关。

结直肠黏膜上皮细胞增殖和凋亡在正常生理状况下处于相对平衡而不断更新的状态，以保证其结构和功能的完整性。

一旦这种平衡被打破，组织结构即受到破坏或肿瘤形成[8-9]。

因此关于肿瘤细胞的凋亡及其调节机制的研究已经成为目前人们关注的热点之一[10-11]。

APRIL基因编码定位于染色体17p13.1，具有促进肿瘤细胞的增殖、调节体液免疫等功能[12-13]。

APRIL在正常组织中基本不表达或者弱表达，但其在结直肠癌细胞系、淋巴瘤细胞系、黑色素瘤细胞系等中表达异常增高[14-15]。

毛振彪等[16]检测了APRIL在结肠黏膜癌变过程中表达情况，结果显示异性增生结肠黏膜组织以及结肠癌组织中能检测到APRIL的高表达，而正常结肠黏膜组织中APRIL表达下降，提示APRIL在结肠黏膜癌变过程中呈累积和渐进的现象，但其具体作用机制仍在研究初期阶段。

本研究结果显示，APRIL在正常结肠黏膜、结肠腺瘤伴轻度不典型增生、伴中度不典型增生、伴重度不典型增生和结肠癌中的表达呈逐渐增高趋势（P < 0.05）。

提示APRIL在结肠癌演变过程中占据重要位置，结肠癌前病变阶段就已经存在APRIL高表达的現象，而在结肠癌中其表达更是进一步增高，推测APRIL异常表达可能是结肠癌发生的早期事件，有可能成为结肠癌早期诊断的新分子学指标。

本研究进一步发现，APRIL的阳性表达与结肠癌患者的组织分化、淋巴结转移以及浸润程度有关（P < 0.05），说明在结肠癌的进展过程中，随着组织分化变差、淋巴结发生转移以及浸润浆膜层，APRIL蛋白表达逐渐增强，提示APRIL蛋白的异常表达能促进癌细胞的恶性分
化，并提高其浸润和侵袭能力，利于癌细胞转移淋巴结以及侵润浆膜层及以外。

因此，检测APRIL的表达将有助于预测结肠癌浸润转移的发生，对减缓结肠癌的病情进展具有一定的临床指导意义。

Caspase家族是调节细胞凋亡过程中的关键分子，其中Caspase-3是该家族中最关键的凋亡效应执行分子，其表达缺失或下降可能导致细胞增殖和凋亡平衡的紊乱，致使细胞异常增生甚至恶性转化[17-18]。

本研究结果发现，caspase-3在正常结肠黏膜、结肠腺瘤伴轻度不典型增生、伴中度不典型增生、伴重度不典型增生和结肠癌中的表达呈递减趋势（P < 0.05）。

提示caspase-3表达下降与结肠癌的发生密切相关，且可能出现于结肠腺上皮细胞的早期异常增殖，并具有促进其恶性转化的作用。

同时本研究结果还发现caspase-3的阳性表达与结肠癌患者的TNM分期、淋巴结转移有关（P < 0.05）。

提示caspase-3表达的缺失可能促进了结肠癌的病情进展，且与癌组织的淋巴结转移有关，可成为预测结肠癌淋巴结转移的参考指标。

caspase-3表达下降或缺失，致使癌细胞逃避凋亡，增生能力增强，癌细胞进一步发展、转移、侵袭。

因此深入探讨Caspase-3的凋亡调控机制，将可能为人们提供新的基因治疗靶点[19-20]。

本研究对结肠癌组织中APRIL和caspase-3表达的相关性进行了分析，结果显示40例结肠癌中APRIL 和caspase-3表达呈明显的负相关性（r=-0.512，P < 0.05）。

说明两者不仅均参与了结肠癌的发生进展过程，且两者发挥的作用具有一定相关性。

推测APRIL能上调X相联系的凋亡蛋白抑制因子（XIAP）的表达，而XIAP是caspase家族的抑制物，能降低caspase-3活性，進而通过抑制caspase-3表达和活性而发挥抗凋亡作用，但两者之间相互作用的具体机制仍不明确。

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