乙型肝炎病毒变异的研究进展
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乙型肝炎病毒变异进展概况
新 生 儿感染 的途径 之一 。
ＨＢ 变 异 广 泛 存 在 于 基 因 组 的 不 同 部 位 ， 因组 不 同 区 段 的 变 异 性 有 显 著 不 同 ，Ｓ基 因 区 、 Ｖ 基 Ｃ 基因 区 、 Ｐ基 因 区 、 基 因 区 、 Ｃ基 因 区 、 Ｓ Ｘ 前 前 ２基 因 区 、 Ｓ 前 １基 因 区 变 异 性 依 次 增 加
前 ｃ变 异 株 致 病 性 的 可 能 原 因 ：
（ ） 循 环 中 ＨＢ Ａｇ能 控 制 可 被 免 疫 系 统 识 别 的 重 要 因 子 ． ｃ变 异 减 弱 了 对 感 染 细 胞 的 免 １血 ｅ 前
疫 清 除作 用 ． ｅ Ｈｈ Ａｇ缺 失 会 导 致 肝 细 胞 坏 死 加 剧 ； （ ） Ｖ 感 染 的 肝 细 胞 膜 上 表 述 有 ＨＢｅ ， 为 Ｔ 细 胞 攻 击 的 靶 细 胞 ． 循 环 中 ＨＢ Ａｇ可 以 ２ ＨＢ Ａｇ 此 血 ｅ
干扰 或 抑 制 Ｔ 细 胞 对 肝 细 胞 膜 ＨＢ Ａｇ的 攻 击 。 当 ＨＢ Ａｇ觖 失 时 ， 细 胞 不 受 其 干 扰 或 抑 制 ， ｅ ｅ Ｔ 故攻
击 肝 细 胞 Ｈｔｃ 的 话 性 得 以 加 强 ， 致 病 情 恶 化 ： ￣Ａｇ 导
（ ） 止 密 码 形 成 后 ， 中 存 在 很 多截 短 的 肽 链 ， 肝 细 胞 有 杀 伤 作 用 ； ３终 血 对
一Байду номын сангаас
前 Ｃ／ 基 因 变 异 Ｃ
前 Ｃ Ａ８ ／ ３是 ＨＢ 最 常 见 的 变 异 ， 国 ＨＢ 感 染 多 发 生 在 婴 幼 儿 期 ， Ｃ／ ３变 异 即 可 出 Ｖ 我 Ｖ 前 Ａ８
现 ， 着 年 龄 、 期 和 抗 ＨＢ 随 病 ｅ血 清 转 换 ． 感 染 毒 株 群 体 中 变 异 株 逐 渐 增 加 。 在 抗 ＨＢ 在 ｅ血 清 转 换 中 ． 染 ＨＢ 的 细 胞 被 清 除 ， 毒 血 症 降 至 极 低 水 平 ， 少 数 感 染 肝 细 胞 中 仍 有 整 台 病 毒 ． 原 血 感 Ｖ 病 因 抗 症 仍 较 长 时 间 存 在 。 大 多 数 抗 ＨＢ ｅ血 清 转 换 并 不 发 生 前 Ｃ基 因 变 异 。 然 而 ． 多 慢 性 ＨＢ 感 染 许 Ｖ 同 时 存 在 野 毒 株 和 变 异 株 ， ＨＢ 抗 ｅ血 清 转 换 时 的 状 态 不 ～ 。在 ＨＢ Ａ ｅ ｇ阳 性 期 只 有 少 数 Ａ８ ３变 异 株 ， 病 期 、 ＨＢ 随 抗 ｅ血 清 转 换 而 Ａ８ ３变 异 株 增 多 ； 清 转 换 后 几 年 ， ＨＢ 血 抗 ｅ携 带 者 中 变 异 株 可 超 过 野 生 毒 株 ＨＢ Ａｇ阴 性 慢 乙 肝 经 过 核 酸 序 列 分 析 征 实 ， 前 Ｃ 区 或 ｃ区 启 动 子 变 异 的 约 ３ ％ 一 ｅ 有 Ｏ ６ ％ 我 国 部 分 省 市 检 测 从 １ ． ％ 一７ ９ 不 等 ， ＨＢ Ａｇ阳 性 慢 乙 肝 变 异 者 野 生 株 并 存 者 约 ０ ７６ ８ ％ 在 ｅ ２ ９ 一５ ％ ＨＢ 基 因 前 ｃ区 变 异 和 低 复 制状 态 都 是 机 体 免 疫 压 力 或 治 疗 压 力 的 结 果 ． 病 情 ．％ ０ Ｖ 对 的影响主 要取决 机体 免 疫状 态 ， 毒变 异株 的作 用有 限。 病
ＨＢ 变 异 广 泛 存 在 于 基 因 组 的 不 同 部 位 ， 因组 不 同 区 段 的 变 异 性 有 显 著 不 同 ，Ｓ基 因 区 、 Ｖ 基 Ｃ 基因 区 、 Ｐ基 因 区 、 基 因 区 、 Ｃ基 因 区 、 Ｓ Ｘ 前 前 ２基 因 区 、 Ｓ 前 １基 因 区 变 异 性 依 次 增 加
前 ｃ变 异 株 致 病 性 的 可 能 原 因 ：
（ ） 循 环 中 ＨＢ Ａｇ能 控 制 可 被 免 疫 系 统 识 别 的 重 要 因 子 ． ｃ变 异 减 弱 了 对 感 染 细 胞 的 免 １血 ｅ 前
疫 清 除作 用 ． ｅ Ｈｈ Ａｇ缺 失 会 导 致 肝 细 胞 坏 死 加 剧 ； （ ） Ｖ 感 染 的 肝 细 胞 膜 上 表 述 有 ＨＢｅ ， 为 Ｔ 细 胞 攻 击 的 靶 细 胞 ． 循 环 中 ＨＢ Ａｇ可 以 ２ ＨＢ Ａｇ 此 血 ｅ
干扰 或 抑 制 Ｔ 细 胞 对 肝 细 胞 膜 ＨＢ Ａｇ的 攻 击 。 当 ＨＢ Ａｇ觖 失 时 ， 细 胞 不 受 其 干 扰 或 抑 制 ， ｅ ｅ Ｔ 故攻
击 肝 细 胞 Ｈｔｃ 的 话 性 得 以 加 强 ， 致 病 情 恶 化 ： ￣Ａｇ 导
（ ） 止 密 码 形 成 后 ， 中 存 在 很 多截 短 的 肽 链 ， 肝 细 胞 有 杀 伤 作 用 ； ３终 血 对
一Байду номын сангаас
前 Ｃ／ 基 因 变 异 Ｃ
前 Ｃ Ａ８ ／ ３是 ＨＢ 最 常 见 的 变 异 ， 国 ＨＢ 感 染 多 发 生 在 婴 幼 儿 期 ， Ｃ／ ３变 异 即 可 出 Ｖ 我 Ｖ 前 Ａ８
现 ， 着 年 龄 、 期 和 抗 ＨＢ 随 病 ｅ血 清 转 换 ． 感 染 毒 株 群 体 中 变 异 株 逐 渐 增 加 。 在 抗 ＨＢ 在 ｅ血 清 转 换 中 ． 染 ＨＢ 的 细 胞 被 清 除 ， 毒 血 症 降 至 极 低 水 平 ， 少 数 感 染 肝 细 胞 中 仍 有 整 台 病 毒 ． 原 血 感 Ｖ 病 因 抗 症 仍 较 长 时 间 存 在 。 大 多 数 抗 ＨＢ ｅ血 清 转 换 并 不 发 生 前 Ｃ基 因 变 异 。 然 而 ． 多 慢 性 ＨＢ 感 染 许 Ｖ 同 时 存 在 野 毒 株 和 变 异 株 ， ＨＢ 抗 ｅ血 清 转 换 时 的 状 态 不 ～ 。在 ＨＢ Ａ ｅ ｇ阳 性 期 只 有 少 数 Ａ８ ３变 异 株 ， 病 期 、 ＨＢ 随 抗 ｅ血 清 转 换 而 Ａ８ ３变 异 株 增 多 ； 清 转 换 后 几 年 ， ＨＢ 血 抗 ｅ携 带 者 中 变 异 株 可 超 过 野 生 毒 株 ＨＢ Ａｇ阴 性 慢 乙 肝 经 过 核 酸 序 列 分 析 征 实 ， 前 Ｃ 区 或 ｃ区 启 动 子 变 异 的 约 ３ ％ 一 ｅ 有 Ｏ ６ ％ 我 国 部 分 省 市 检 测 从 １ ． ％ 一７ ９ 不 等 ， ＨＢ Ａｇ阳 性 慢 乙 肝 变 异 者 野 生 株 并 存 者 约 ０ ７６ ８ ％ 在 ｅ ２ ９ 一５ ％ ＨＢ 基 因 前 ｃ区 变 异 和 低 复 制状 态 都 是 机 体 免 疫 压 力 或 治 疗 压 力 的 结 果 ． 病 情 ．％ ０ Ｖ 对 的影响主 要取决 机体 免 疫状 态 ， 毒变 异株 的作 用有 限。 病
乙型肝炎病毒基因变异及临床相关性研究
无 症 状 乙肝 表 面抗 原 携 带 者 （ Ｓ ）５例 ． Ａ Ｃ８ 急性 肝 炎
（ ）１例 ， 性 乙 型 肝 炎 ｆＨ ）０ ＡＨ ９ 慢 Ｃ Ｂ ３ ９例 ， 硬 化 （Ｃ 肝 Ｌ１
５ ８例 ， 型 肝 炎ｆＨ ８ 重 Ｓ ）３例 ， 发 性 肝 癌 （ＨＣ １ 原 Ｐ ）４例 临床 诊 断均 符合 ２ ０ ０ ０年第 十次 全 国病 毒 性 肝 炎 与 肝 病 学 术 会 议 修 订 的 《 毒 性 肝 炎 防治 方 案 》 病 的标
时， 即判定 为 Ｈ Ｖ １ ９ ｃ阳性 。在 ９ ￣ ０Ｂ Ｂ ８ ６ ５ １ Ｄ处出现
ｌ 资 料与方 法 １１ 标本 和来 源 ６ ０例 ＨＢ ． ４ Ｖ感染 者 血 清均来 自 我 院 ２０ ０ ６年 ０ ８年 期 间 门诊 和 住 院患 者 ． ５ １ ２０ 男 ４ 例， 年龄 ３ ７ ～ ４岁 ． ９ 女 ９例 ， 年龄 ４ ６ ～ ７岁 。其 中慢 性
３ ｓ ５ ｑ ０ ２ ３ ｓ ２个 循环 ．２【 ０ ｎ ０ ０Ｃ ３ ｓ ７ ℃ ０ ） ３ ７。 ＝１ｍｉ。经 Ｐ Ｒ 扩 增 后 ．将 样 品 加 入 到 微 流 芯 片 中 ．放 人 Ｃ
异情 况 ． 探讨 Ｈ Ｖ基 因变 异 临床 意 义 ． Ｂ 了解 南 昌地
区 ＨＢ Ｖ基 因变异 频率 和类 型
孙 华 宝 曹 立 罗娅 薇 ｚ吕定英 ｓ 龙 ｓ ， ， ， ， 徐 ， 敖琴 芳 庄 小红 刘淑 萍 ， ，
（ 、 昌市 第 九 医 院 中 心实 验 室 ； 、 剂科 ； 、 染 科 ， １南 ２药 ３感 江西 南 昌 ３０ ０） ３ ０ ２
摘 要： 目的 了解 南 昌地 区 乙 型 肝 炎 患 者 Ｈ Ｖ基 因变 异 特 征 ， 讨 ＨＢ 基 因 变 异 与 临 床 的 关 系 。 方 法 应 用 微 流 芯 片 技 术 Ｂ 探 Ｖ
（ ）１例 ， 性 乙 型 肝 炎 ｆＨ ）０ ＡＨ ９ 慢 Ｃ Ｂ ３ ９例 ， 硬 化 （Ｃ 肝 Ｌ１
５ ８例 ， 型 肝 炎ｆＨ ８ 重 Ｓ ）３例 ， 发 性 肝 癌 （ＨＣ １ 原 Ｐ ）４例 临床 诊 断均 符合 ２ ０ ０ ０年第 十次 全 国病 毒 性 肝 炎 与 肝 病 学 术 会 议 修 订 的 《 毒 性 肝 炎 防治 方 案 》 病 的标
时， 即判定 为 Ｈ Ｖ １ ９ ｃ阳性 。在 ９ ￣ ０Ｂ Ｂ ８ ６ ５ １ Ｄ处出现
ｌ 资 料与方 法 １１ 标本 和来 源 ６ ０例 ＨＢ ． ４ Ｖ感染 者 血 清均来 自 我 院 ２０ ０ ６年 ０ ８年 期 间 门诊 和 住 院患 者 ． ５ １ ２０ 男 ４ 例， 年龄 ３ ７ ～ ４岁 ． ９ 女 ９例 ， 年龄 ４ ６ ～ ７岁 。其 中慢 性
３ ｓ ５ ｑ ０ ２ ３ ｓ ２个 循环 ．２【 ０ ｎ ０ ０Ｃ ３ ｓ ７ ℃ ０ ） ３ ７。 ＝１ｍｉ。经 Ｐ Ｒ 扩 增 后 ．将 样 品 加 入 到 微 流 芯 片 中 ．放 人 Ｃ
异情 况 ． 探讨 Ｈ Ｖ基 因变 异 临床 意 义 ． Ｂ 了解 南 昌地
区 ＨＢ Ｖ基 因变异 频率 和类 型
孙 华 宝 曹 立 罗娅 薇 ｚ吕定英 ｓ 龙 ｓ ， ， ， ， 徐 ， 敖琴 芳 庄 小红 刘淑 萍 ， ，
（ 、 昌市 第 九 医 院 中 心实 验 室 ； 、 剂科 ； 、 染 科 ， １南 ２药 ３感 江西 南 昌 ３０ ０） ３ ０ ２
摘 要： 目的 了解 南 昌地 区 乙 型 肝 炎 患 者 Ｈ Ｖ基 因变 异 特 征 ， 讨 ＨＢ 基 因 变 异 与 临 床 的 关 系 。 方 法 应 用 微 流 芯 片 技 术 Ｂ 探 Ｖ
乙型肝炎病毒研究进展
文献标 识码 ：Ａ
文章编号 ：１ ０ － ２ ０ ７ １４ ０ ２ ５（ ７）０ － １ ０ ０ ７ ０１一 ５ Ｏ
乙型肝 炎病毒 （ Ｂ Ｈ Ｙ）属嗜肝 Ｄ Ａ病 毒，感染 乙 基 因区所编码地 ｓ Ｎ 种产物都参与ＨＶ Ｂ 病毒颗粒地装配 ， 其 型肝炎病毒不仅可引起急性肝炎，而且还可导致慢性肝 中ｓ 蛋白是病毒外壳的主要蛋 白。
１ Ｈ￣ Ｂ 的结构与变异的关系
和前基 因组 Ｒ Ａ （ ｒ ｇ ｎ ｍ Ｃ Ｎ ）的转录 。前核心 Ｎ ｐ ｅ ｅ ｏ ｉ Ｒ Ａ ＲＡ Ｎ 和前基 因组 Ｒ Ａ ２ Ｎ 是 种长度稍有不 同的３ ５ｂ Ｎ ， ．Ｋ Ｒ Ａ 起
Ｉ Ｖ 目前人类感染 的最小的双链Ｄ Ａ Ｉ是 Ｂ Ｎ 病毒， 有不 同 位点仅相差 ３ 个核 苷酸 。 ０ 较长 的前核 ，Ｎ 编码产生前 ￣ＲＡ
炎、 肝硬化 、 肝癌。 在世界各 国均有流行 ， 国属高流行 我 １１ １ ｐ ｅ 多肽与 Ｈ ｓ ｇ ． ． ｒ Ｓ Ｂ Ａ 的免疫原料 Ｓ 因区 基 区［ 。椐统计，全球 现有 ２ ０多亿人感染过 Ｈ Ｖ Ｂ ，其 中 所编码的产物 （ 蛋 白） ｓ 可刺激机体产生中和性抗体或称
的变异株， 但每个病毒株的Ｌ 一 链均含有 ４ （） 个开放读码 核心蛋 白， 经信号肽酶和高尔基体中的蛋 白酶加工形成成
框 ，分别是 Ｓ 、Ｐ 、Ｃ 、Ｘ区。不 同的 Ｈ Ｖ Ｂ 基因型可能代表 熟的 ｅ 抗原 （Ｂ Ａ ） Ｈ ｅｇ 分泌到细胞外；较短 的前基 因组Ｒ Ａ Ｎ
着 ＨＶ Ｂ 变异及复制能力的不 同。ＨＶ的复制要 以ｍ Ｎ 为 翻译产生核心抗原 （Ｂ Ａ ） 蛋 白， Ｂ ＲＡ Ｈ ｃ ｇ 和Ｐ 同时也是 ＨＶ Ｄ Ａ Ｂ Ｎ 从免疫学角度看 ， 在所有 的Ｈ Ｖ 白成分 Ｂ蛋 模板合成负链 ＤＡ 参与此反应 的Ｄ Ａ Ｎ， Ｎ 聚合酶缺 乏校对活 复制时的模板 。
乙型肝炎病毒基因耐药变异的研究现状
ｔ ｌｏ ａｄａ ｅｌ ｇａｔ ｕｅｍｙｃｒｉ ｆｒｔｎ Ｊ ．ＪＥ ｐ ｉ ｒ ｒ ｉ ｈ ａｎ ｆ ｒ ｃ ｔ ｏａｄａ ｉ ａｃｉ ［ ］ ｘ ａｆ ｃ ｃ ｉ ｅａ ｌｎ ｏ
Ｍ ｄ ２ ０ ， ０ （ ） ２ ５—３ ３ ｅ ， ０８ ２５ ２ ： ９ ０．
ｄｖｌ ｍｅｔ ｅ ｏｅｉｇ ａｄ ａ ｏｈ ｓ ｌｇ Ｊ］ Ｊ ｅｌ ｅｅｏ ｎ ，ｒｍ ｄｌ ， ｎ ｐｔ ｐｙｉｏｙ［ ． Ｃ ｌ ｐ ｎ ｈ ｏ
ＳＪ．ＭＯＬ ＫＥＮＴＩ ＪＤ．Ｐ ｒｏｔ ｓａ ｈ ｔｒｆｎ ｔ ｎ ｌ Ｎ ｅｉｓｉ ａ ｅｅｏｕ ｃｉ ａ ｎ ｏ ［９』ＣＯＮＷ ＡＹ １
１７ Ｌ Ｊ ２ ｊ ＩＧ Ｉ Ｒ，Ｎ Ｒ Ｉ Ｎ Ｏ Ｒ Ｓ Ｒ Ａ，ｅ ａ．Ｐ ｒ ｓｎ ｍ ｄａ ｓｖｓｕａ ｔ １ ｅｏｔ ｅｉｔ ａｃｌｒ ｉ ｉ ｅ
ห้องสมุดไป่ตู้
（ 稿 日期 ：０ １— ３—１ 编 辑 ： 晓文 ） 收 ２１ ０ １ 庄
乙型 肝 炎 病 毒 基 因耐药 变 异 的研 究 现 状
廖艳霞▲ 杨光 ，
广东 省佛 山市第一人 民医院临床 医学研 究所（ ２０ ０ ５８０ ） 乙型病毒 性肝 炎是 全球最 常见 的感染性疾病之 一， 全球
ａｌ ｒｔｉａｅ ：ｉｆ ｅｃ ｏ ｃｒｉ ｏｍ ｎ ｆｎｔ ｎ『Ｊ ． ｌ ｐｏ ｎｓｓ ｎ ｕｎｅ ｎ ａｄａ ｆｒ ａ ｄ ｕ ｃ ｏ ｏ ｅ ｌ ｃ ｉ ］
Ｐ ｙ ｉ ｅ ， ０ ７． ７（ ）： ２ ５—１ ４ ． ｈｓｌ ｖ ２０ ８ ４ ｌ８ ｏＲ ３ ２
Ｗ Ｂ Ｓ．Ｗ ＥＢＥＲ Ｋ Ｔ． Ｃ ｒｉｃｆ ｒｓｓａ ａｌｅｏ ｉｓ ａｄａ ｂ ｏｉ ｓａｃ ｌ ｆｄａ— ｉ ｓ ［７ ＢＵＲＬＥ １Ｉ
乙型肝炎病毒基因型与YMDD变异关系的研究进展(文献综述)
ＹＤ Ｍ Ｄ变异 尤为突 出 ， 得 Ｈ Ｖ感 染后 的临床表 现与临 并使 Ｂ
床过程呈现多样 化 、 复杂化 。由于 Ｈ Ｖ不 同分离 株 间核苷 Ｂ 酸序列有差异 。｛ Ｅ前根据 ｔ Ｖ核苷 酸全序列 异质 性分 为 ８ ｔ Ｂ 个基 因型 ， 问的基因型与病毒复制、 不 变异 、 疾病 的预后及治 疗药物的选操均有一定 的关系。
上升趋势 Ｊ 。
突变。１８ 年 日 学者 Ｏ ａ ｏ － 首先提 出了 乙型肝炎 病 ９８ 本 ｋｍ ｔ １ ｏ
毒基因分型法 ， １ 株不 同亚型的 Ｈ Ｖ基因序列两两 比较 对 ８ Ｂ 后， 根据核苷 酸序列异 源性 ≥８ ％将 ｌ ８株不 同亚型 的 ｔ Ｖ ｔ Ｂ 基因序列分为 Ａ Ｃ 个基 因型 ， Ｂ Ｄ４ 随后 Ｎ ｒｅ 证实 了这 一 ｏｄｒ 结果 ， 同时还发现 了两个新 的基 因型 Ｅ和 Ｆ 目前 ， 。 人类 已 发现的 Ｈ Ｖ基因型共 ８种 ， 分型标准是全 基 因序 列 同源 Ｂ 其 性 Ｉ９ ％ ， Ｓ基 因序 列 同源性 ９９ ％， ＞２ 或 ６ 以此 为标准 将 乙肝 病 毒分为 Ａ～ｉ ８个基 因型 ， ｛ 不同基因型对各种抗病 毒药物
同样 ， 欧美 国家对 Ｈ Ｖ基 因型及其 与 Ｙ Ｄ相关性 的 Ｂ ＭＤ 研究结果显 示存 在地 区差异 。Ｍｏｋｖｔ ａｏｉ ｚ等 于 １９ ９ ８年 ～
异 与基 因型无关 。
主 ， 以 Ｂ型为 主， 南方 Ｄ型仅见于少数民族地 区， 西藏和新 如
疆 ， 型偶 有 发 班 ， Ｅ型 和 Ｆ型 。 Ａ 无
２ ＩＢ ＭＤ 变 异及 产生 机制 － ＶＹ Ｄ Ｉ
Ｈ Ｖ基 因组 由 ｓ Ｃ Ｐ Ｘ４个开放 阅读框组 成 ， Ｂ Ｂ 、、 、 Ｈ Ｖ变
乙型肝炎病毒X和preC基因遗传变异的分子特征及其研究进展
ｉ ｅ ａ ｉｒｂ ｅｏ ａ ｉｒ ｂａ ｔ ｉ Ｃｂ ｈ ｖｏ ｙｓ ｒ ｓ １ ｂ ｌｓｓｖａＰＫＣ ｎ ｆｏ ａ ｄＥＲＫ１ ／
２ ｔ ｅ ｃｖｔ ｒｔｎｋ ａｅｃｌ ｉ ａｎ ｌ］ ｏ ｎａｔ ａ ｄｐｏｅ ｉ ｓ ｅ ｇ ｌ ｇ Ｊ． ｍｉｇ ｉ ｅ ｉ ｎ ｌｓ ｎ ｉ ，
中蛋 白， Ｓ （ ｔ８ ８３ ０ ） 前 １ ｎ２ ４－２ ４ 编码 １８１ ９ 氨基 酸 ， 中 ０－０ 个 和
蛋 白共 同构成 大蛋 白。３种蛋 白在不 同颗粒表面存在 的情 况不 同， 且均 具有 抗 原性 ， 能刺 激 机体 产 生相 应 的抗 体 。 机体感染 ＨＢ Ｖ后 ，～ ７ 月血清 中开始 出现 ＨＢ Ａ 是 ４ 个 ｓ ｇ，
乙型肝炎病毒 （ ｖ） 嗜肝 ＤＮ 病毒科 ， ＨＢ 属 Ａ 是引起病 毒性肝炎 的 主要病 原体 之 一 。据 调 查 统计 ， 国人 群 中 我 ＨＢ Ａｇ的检出率达 ９ ８ ， 患 慢性 乙型 肝 炎病 人 约为 ｓ ． 现
ｓ （ ｔ２ ５０１４ 能编码 ５ 个氨 基酸 ， ２ ｎ３ ０ －－５ ） ５ 和主蛋 白共 同构成
Ａｎ ｕ ｇ ２ ０ ｎ Ｓ ｒ ， ０ ５，２ ２：８ ０ ４ ８
ｆｃｏ （ ａ ｔｒＴＧＦ）ｂ ｔｌ ｐａ ｍｉ ： ＴＧＦ ｅ ｌｍｅ ｉｔｄ － ｅ ｌｓ ｄ ａ ｂ ｔ － ｄａｅ ａ
ｓ ｐ ｒ ｓ ｉ ｎ ｏ ｈ ｌ ｅ ｅｌｔ ｐ ｅ ｐ ｎ ｅ ｏ ｃ ｒ ｙ ｕ ｐ ｅ ｓｏ ｆ Ｔ ｅ ｐ ｒｃ ｌ ｙ ｅ １ ｒ ｓ ｏ ｓ ｃ ｕ ｓｂ
［ ７ ａｌｎｅＢ Ｇｕ ａ ｎＭＩ － ］Ｖ ｌ ｃ Ａ， ｎ ｗａ ，Ｈｅ ｅｔ １ ａ ｗｌ ｔ １Ｔ － ｔ Ｂ，ｅ ． ＧＦ ａ
ｂ ｔ ｌ ｇ ｎ ｒ ｎ ｆ ｒ ｔ ｈ ｕ ｅ ｃ ｌ ｎ １ ｄ ｏ ｉ ｔ ｓ ｅ ａ ｅ ｅ ｔａ ｓ ｅ ｏ ｔ ｅ ｍｏ ｓ ｏ ｏ ａ ｃ ｓｔ ｅ — ｎ
乙型肝炎病毒S区基因突变与肝细胞癌相关性的研究进展
用 “ 。长期 以来人们 普遍接受 Ｘ基 因突变是 导致 ＨＢ Ｖ相
素 圳 ，ｒ— ｐｅＳ基因缺失 突变与肝炎的进展 程度有关 ， Ｂ Ｐ 与 Ｃ 基因突变共同存在 时更易使肝病恶化 Ｊ在进展性肝病和肝 ， 细胞癌 中更容Байду номын сангаас 出现 ｐｅＳ基 因 的缺失突 变。有报道 ＨＢ ｒ— Ｖ ｐｅＳ缺失突变在在肝 细胞癌 患者 中的 发生率 高达 ５ ％ ～ ｒ — ２ ６ ． ％。ｐｅＳ起始密码子突变尤其是 ｐｅｓ 起 始密码子 突 ２５ ｒ— ｒ—２ 变被认为可以引起暴发性肝 炎并与肝细胞 癌的发生具 有一
定 相 关性 。最 近 一 些 研 究 表 明 ， Ｂ ｒ— 失 突 变 、 Ｊ Ｈ Ｖ ｐｅＳ缺 ｐｅｓ 始 密码 子 突 变 与基 因 型 Ｃ有 统 计 学 相 关 性 ， 与 基 ｒ．２起 而 因 型 Ｂ不 具 有 这种 相 关 性 。 ｐ Ｓ缺失 突变 和 ｐｅＳ 起 始 密 ｍ— ｒ—２
突变常常发生于慢性 Ｈ Ｖ携带者 和慢性 乙型肝炎患者 中 ， Ｂ 这可能与长期携带者 的免疫压力 和患者药物治疗 的选 择压
力有关 。多项研究发现在肝细胞癌 患者 中 ｐｅＳ缺失 突变、 ｒ — ｐ Ｓ ｍ－ 起始 密码子突变 、 因点突变发生频 率较高 ， Ｓ基 并认 为 这些突变是肝细胞癌 的高危因素怛 。ｐｅＳ基因常见突变 Ｊ ｒ— 主要有缺失突变和起 始密码子突变 ； 突变往往发生在 ｐｅ １ ｒ ｓ — 的 ３端 和 ｐｅＳ ｒ・２的５端 ， Ｓ基因的缺失突变对 Ｓ 因启动 前 基
和 Ｇ ４ Ｒ等 。 １５
２ Ｓ区 突 变 与肝 细 胞 癌 的 相关 性 许 多研 究 证 实 ，ｒ— 失 突 变 是 肝 细 胞 癌 的 高 危 因 ｐｅＳ缺
征导致它 比其他 Ｄ Ａ病毒更 易出现变异 ， Ｎ 病毒基 因组 的致 密结构 、 叠 读码 框 架 允 许 每个 突 变 具 有 潜在 的 多 效作 重
素 圳 ，ｒ— ｐｅＳ基因缺失 突变与肝炎的进展 程度有关 ， Ｂ Ｐ 与 Ｃ 基因突变共同存在 时更易使肝病恶化 Ｊ在进展性肝病和肝 ， 细胞癌 中更容Байду номын сангаас 出现 ｐｅＳ基 因 的缺失突 变。有报道 ＨＢ ｒ— Ｖ ｐｅＳ缺失突变在在肝 细胞癌 患者 中的 发生率 高达 ５ ％ ～ ｒ — ２ ６ ． ％。ｐｅＳ起始密码子突变尤其是 ｐｅｓ 起 始密码子 突 ２５ ｒ— ｒ—２ 变被认为可以引起暴发性肝 炎并与肝细胞 癌的发生具 有一
定 相 关性 。最 近 一 些 研 究 表 明 ， Ｂ ｒ— 失 突 变 、 Ｊ Ｈ Ｖ ｐｅＳ缺 ｐｅｓ 始 密码 子 突 变 与基 因 型 Ｃ有 统 计 学 相 关 性 ， 与 基 ｒ．２起 而 因 型 Ｂ不 具 有 这种 相 关 性 。 ｐ Ｓ缺失 突变 和 ｐｅＳ 起 始 密 ｍ— ｒ—２
突变常常发生于慢性 Ｈ Ｖ携带者 和慢性 乙型肝炎患者 中 ， Ｂ 这可能与长期携带者 的免疫压力 和患者药物治疗 的选 择压
力有关 。多项研究发现在肝细胞癌 患者 中 ｐｅＳ缺失 突变、 ｒ — ｐ Ｓ ｍ－ 起始 密码子突变 、 因点突变发生频 率较高 ， Ｓ基 并认 为 这些突变是肝细胞癌 的高危因素怛 。ｐｅＳ基因常见突变 Ｊ ｒ— 主要有缺失突变和起 始密码子突变 ； 突变往往发生在 ｐｅ １ ｒ ｓ — 的 ３端 和 ｐｅＳ ｒ・２的５端 ， Ｓ基因的缺失突变对 Ｓ 因启动 前 基
和 Ｇ ４ Ｒ等 。 １５
２ Ｓ区 突 变 与肝 细 胞 癌 的 相关 性 许 多研 究 证 实 ，ｒ— 失 突 变 是 肝 细 胞 癌 的 高 危 因 ｐｅＳ缺
征导致它 比其他 Ｄ Ａ病毒更 易出现变异 ， Ｎ 病毒基 因组 的致 密结构 、 叠 读码 框 架 允 许 每个 突 变 具 有 潜在 的 多 效作 重
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎YMDD变异研究进展
产生免 疫耐 受 ； （ ２ ） Ｈ Ｂ Ｖ 可发 生 耐 药 突 变 ： （ ３ ） ＨＢ Ｖ Ｄ Ｎ Ａ 可
长、难 治愈 、易反 复 的常见传 染病 之一 。据世界 卫生组 织
与宿主 细胞的 Ｄ Ｎ Ａ整合 ， 很 难被 清除。 而核 苷类似 物也仅
仅 是作 用 于 Ｈ Ｂ Ｖ Ｄ Ｎ Ａ 多聚酶 ． 无 法 影 响 ＨＢ Ｖ 复 制 的 原 始 模版（ ｃ ｃ ｃ Ｄ Ｎ Ａ） ， 因 此 其 作 用是 局 限 的 。
不 良反应 小 ， 且价 格便 宜 ， 因而在 临床 上 的应 用十分普 遍 ，
是 治 疗 慢 性 乙肝 的 首 选 药物 之 一 。但 因耐 药 变 异 问题 受 到
一
定限制 ．因此解 决其耐 药变异 问题 迫在眉 睫。现对拉 米
中 Ｃ型基 因患者 占多数 （ ９ ７例 ） 。 且 Ｃ型基 因者 Ｈ Ｂ Ｖ 突 变 率 明显高 于其他基 因型 ． 由此表 明 Ｈ Ｂ Ｖ基 因型 可能与 突 变 存在 一定的相 关性 。 使 用拉 米夫 定疗程相 同时 Ｂ 、 Ｃ基 因型
１ ． ４ ＨＢ Ｖ Ｙ ＭＤ Ｄ 变 异 的 相 关影 响 因素 １ ． ４ ． １ ＨＢ Ｖ Ｙ ＭＤ Ｄ 变异 与基 因型的 关 系 张 团结［ ９ 在 给
予拉 米 夫 定 治 疗 １ ７ ６例 慢 性 乙型 肝 炎 患 者 的研 究 发 现 ． 其
大挑 战。 拉 米夫定 （ Ｌ ＭＤ） 是最 早批 准 用于 Ｃ Ｈ Ｂ抗病毒 治 疗 的核 苷类 似物 ， 由于其抑 制病毒 复制 效果 显著 。 耐 受性好 ，
夫 定 导 致 的 ＹＭＤ Ｄ 变异 研 究作 一 综 述 １ 现 代 医 学 研 究
１ ． １ 拉 米 夫定的概 况
乙型肝炎病毒YMDD变异后病情进展的临床研究
戊 型肝炎病 毒 ＩＭ 抗 体 ， 般 ＩＭ 阳性 持 续 ４月 ～ ６ ｇ 一 ｇ
月 ， Ｇ 阳性 持 续 ２年 以上 。 因此 ， 测抗 一 ＶＩＭ Ｉ ｇ 检 ＨＥ ｇ
［］ 中 华 医 学 会 传 染 病 与 寄 生 虫 病 学 分 会 、 病 学 分 会 ． 毒 ２ 肝 病 性 肝 炎 防 治 方 案 ［］ 传 染 病 信 息 ，００ １ （ ）１ １１０ Ｊ． ２ ０ ，３ ４ ：４ —５ ． ［］ 李 凡 ． 发 性 急 性 病 毒 性 肝 炎 的 病 原 学 和 流 行 病 学 研 究 ３ 散 ［］ 中 国 公 共 卫 生 ，９ ２８ ８ ：３ ． Ｊ． １ ９ ，（ ） ３ ７
本 组病 例并不 代表 本地 区戊 型 肝炎 发 病 总 数 ， 只 是 而 病情较 重 的住 院病 例 ； 重叠 感 染 也 可 能 增加 了淤 胆 型 的发生 率 ； 型肝 炎发 生 率 （ １ ７ ） 高 于 甲型 肝 炎 重 １ ． 远
［ ］ Ｒ Ｙ ＳＧ ＹＡＲ ＯＵＧＨ Ｐ ＴＯ Ａ ， ｔ １ ７ Ｅ Ｅ Ｒ， Ｂ Ｏ， Ｍ Ｗ ｅ ａ ．Ｈｅ ａ ｐ—
维普资讯
实用肝脏病杂志 ２０ 年 ６ ０７ 月第 ｏ 卷第 ３ Ｃ 塑
！ 丝 ！ ！ ！ ！ ！ ： 』 ： ：
杂 志 ， ９ ０ ４ （ ） １ ２ １９ ，９ １ ：Ｏ．
・
１ ・ ８３
肝炎 。ＨＥ ］ Ｖ感 染后 血 清 中 最早 出现 的 是 特异 性 抗
国 医 刊 ，０ ０ ２ ： １ ． ２ ０ ，４ １ ２
时有 两个 或 以上病例 ； ３例 单 纯感 染 患 者 出院后 仍 有 有 ＡＬ Ｔ反 复轻 度 异 常 （ 除肝 炎 后 脂 肪 肝 ） 是 否 存 排 ， 在慢性 化 现象值 得探讨 。
乙型肝炎病毒基因变异的探究
若 此 区基 因的变异株 （ ａ 抗原 ） ， 血 清 中虽有抗 一 Ｈ Ｂ ｓ
参考文献 ：
而无免疫保护作用 ， 结果 Ｈ Ｂ ｓ Ａ ｇ 与抗 一 Ｈ Ｂ ｓ 可同时 出现
于血清中 ； 有试验证 明， ｓ 基 因的突变体可干扰病毒颗粒 的组装 ，导致 Ｈ Ｂ Ｖ颗粒分 泌下降 ；实验 研究 还发 现 ，
［ １ ］ 骆 抗先． 乙型肝 炎一基础与 临床 ． 人 民卫生 出版社 ，
１ ９ ９ ７ ． 【 ２ 】 叶维法． 肝病免疫 学． 科 学技术 出版社 ， １ ９ ９ ３ ．
Ｈ Ｂ Ｖ基 因组 剪接 ｓ 基 因区产生 的大分 子蛋 白变异体可
导致肝细胞 空泡化及肝细胞 凋亡作 用 ，与 Ｈ Ｂ Ｖ感染导 致肝细胞直接病变有关 。 由此可见 ， ｓ 基 因的多处变异均
（ Ｙ Ｍ Ｄ Ｄ ） 区域 ， 不 同的核 苷类似 物耐药 株 的变 异位点 不 一致 ，拉 米夫定 耐药 株 的 Ｐ基 因变异 多位 于 Ｂ区和 ｃ 区， 其 中 ｃ区 Ｙ Ｍ Ｄ Ｄ变异最 为常见 ， 而泛昔 洛韦耐 药株 的Ｐ 基 因变异多 位于 Ｂ区 ， 两者 较少 重叠 ， 这 对 于设 计 使用 不同的核苷类似物有重要 的指导意 义。核苷类似物 可避免 的， 目前体 内外实验 均证明耐药性 的产生 与 Ｐ 基 因变异有关 。随着 抗 Ｈ Ｂ Ｖ核苷类 似物的临床应用 ， 正确
的， 但相对集 中于 Ｐ基 因酪 氨酸 一蛋氨酸 一天 门冬 氨酸
系列简单 、 准确 的分 型方法 ， 推动 了 Ｈ Ｂ Ｖ基 因型 的流 Ｈ Ｂ Ｖ基因组又称 Ｈ Ｂ Ｖ Ｄ Ｎ Ａ，由 ３ ２ ０ ０碱基对组成 ，
行病学及临床相关研 究。 为环状部分双股 Ｄ Ｎ Ａ ， 分 为长 的负链 （ Ｌ ） 和短 的正链 （ ｓ ）
乙型肝炎病毒基因耐药变异研究进展
因其抑制病毒 复制 能力强 、 使 用方便 、 耐受 性好且疗效确切 ， 适用 于不 同阶段 的肝病患者 ， 是长期治疗 的合理选择 。但 随
着治 疗时 间的延 长 ， 往往会 出现病毒 耐药株 ， 从 而导致治 疗 的失败 。 近年来关于 Ｈ Ｂ Ｖ基 因耐药变异 的机制研究很多 ， 本 文对其研究进展综述如下 。
的基础上 ， 病毒 株也可在 其他位 点发生变 异 ， 这些变 异可部
分恢复变 异病毒 的复制能力 或可导 致变异病 毒对药 物敏感 度的进一 步下降 ； 基 因型 耐药 ： 指检 测到 已在 体外 的表型分 析研 究中被证实与抗病毒药 物耐药相关 的 ＨＢ Ｖ变异 ；表型
疗程往往需要 数年 。但在长期应用某 一抗病毒药物 的情况
常静 霞 汪茂荣
【 摘要 】 随着核苷 （ 酸） 类似物广泛 、 长期应用 ， Ｈ Ｂ Ｖ在抗病毒药 物选 择压力下导致耐药基 因突变 的问题亦 日益凸显。本文 重点介绍 了核苷 （ 酸） 类似物在抗 Ｈ Ｂ Ｖ治疗过程 中病毒耐药 的产生机制 、 耐药率及耐药检测的方法。
【 关键词 】 乙型肝炎病毒 ； 核苷 （ 酸） 类似物 ； 耐药基 因
组成 的动态 变化 的病毒群 ， 即 Ｈ Ｂ Ｖ以准 种 （ ｑ ｕ ａ ｓ ｉ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ ） 的
、
耐药的定义和病毒学基础
形式存在。
Ｎ Ａ主要通过抑制 ＨＢ Ｖ聚合酶 的逆转 录酶区活性 ， 阻止 Ｈ Ｂ Ｖ复制 过程 中以 ＨＢ Ｖ的前基 因组 Ｒ Ｎ Ａ为模板逆 转录生 成新 的病毒 Ｄ Ｎ Ａ， 从而发挥抑制病毒复制 的作用 ， Ｈ Ｂ Ｖ前基 因组 Ｒ Ｎ Ａ是 以 ＨＢ Ｖ的 ｃ ｃ ｃ Ｄ Ｎ Ａ为模板合成 的 ，即 Ｎ Ａ的药 效靶点在 ｃ ｃ ｃ Ｄ Ｎ Ａ的下游 ，所 以 Ｎ Ａ不能直接清除 已经存在 的ｃ ｃ ｃ Ｄ Ｎ Ａ 。为了持续抑 制 Ｈ Ｂ Ｖ的复制 ， Ｎ Ａ抗 Ｈ Ｂ Ｖ治疗 的
乙型肝炎病毒基因型研究进展
滴 度 和 Ｈ ｅ ｇ阳性 率 均 显著 高 于 Ｂ基 因 型 ， 可 引 起 更 为 严 重 ＢＡ 并
的肝 脏疾 病 ， 与炎 症 坏 死 及 肝 纤 维 化 的关 系 更 为 密 切 ， 易 引 更 起肝 硬 化 和 Ｈ Ｃ ａ亚 型 患 者 的 Ｈ ｅ ｇ阳性 率 显 著 高 于 Ｂ 亚 Ｃ 。Ｂ ＢＡ ｊ
因 型 的 ５ 亚 型 中 Ｂ 主要 在 日本 流 行 ； ａ主 要 在 中 国 、 南 等 个 ｉ Ｂ 越
亚 洲 国 家 流 行 ； ３仅 见 于 印 度 尼 西 亚 ； ４仅 见 于 越 南 ； ５最 近 Ｂ Ｂ Ｂ 在 菲 律 宾 发 现 。ｃ 亚 型 主 要 见 于 中 国 、 南 、 甸 和 泰 国 ； Ｊ ｌ 越 缅 而
亚型多见” 。
袁 静 等 对 ｃ基 因 亚 型 Ｂ Ｐ区 和 ｐｅ／ Ｃ ｒ Ｃ区 基 因 变 异 情 况 Ｃ
的研 究 显 示 ，ｔ ５ — ｖ位 点 变 异 多 见 于 ｃ 亚 型 ， ２亚 型 以 ｎ１ ３Ｔ ７ ｌ ｃ ｎ１９ — Ａ终 止 密 码 突 变 多 见 ， Ｉ６ Ｔ Ｇ ７ ４ ｔ ６Ｇ ８ Ａ ７ ２ ／ Ｉ６ Ａ双 位 点 突 变 在 两种亚型中均常见 。 三、Ｂ Ｈ Ｖ基 因 型 的 临 床 意 义 大量研究证 明 ， Ｂ基 因 型 Ｈ Ｖ感 染 者 的 Ｈ ｅ ｇ 清 学 转 换 Ｂ ＢＡ 血
Ｈ Ｖ基 因型 的 分 布 具 有 明 显 的 种 族 和 地 域 差 异 。 Ａ基 因 Ｂ 部 、 美 洲 和 非 洲 的 撒 哈 拉 地 北
区； Ｂ和 ｃ基 因 型 主 要 分 布 于 亚 洲 ， 中 Ｂ 基 因 型 主 要 见 于 中 其 国、 日本 、 度 尼 西 亚 、 国 台 北 和 越 南 ； 印 中 Ｃ基 因 型 主 要 见 于 中 国、 国、 韩 日本 、 南 、 利 尼 西 亚 和 中 国 台北 ； 越 波 Ｄ基 因 型 在 全 世 界 范 围 内 分 布 最 为 广 泛 ， Ｄ基 因 型 是 地 中 海 地 区 和 中 东 至 印 但 度 地 区 的优 势 基 因 型 ； Ｅ基 因 型 主 要 分 布 于 西 非 ； Ｆ基 因 型 局 限 于美 国 土 著 居 民 和 波 利 尼 西 亚 ； Ｇ基 因 型 见 于 美 国 和 法 国 ； Ｈ基 因 型 在 尼 加 拉 瓜 、 西 哥 和美 国发 现 。 墨 Ｊ 同 一基 因 型 内不 同 亚 型 的 分 布 也 具 有 一 定 的 地 域 性 ， Ｂ基
乙型肝炎病毒S基因变异研究的新进展
株 。其 它新 发 现 的 突 变 还 有 １ ５ Ｍ— Ｔ） １ ７ Ｐ ２（ ， ２ （ —
Ｓ和（ ） Ｔ— Ｐ） １ ０ Ｇ— Ｄ） １ １ Ｔ— Ｎ） １ ７ Ｃ— Ｒ） ，３ （ ，３ （ ，３ （ ， １ ９ Ｃ— Ｓ） １ ４ ３（ ，４ （
…
免疫 预 防 的 婴 儿 感 染 了 Ｈ ＢＶ， 序 列 分 析 证 实 为 经
增加 了解 决 这 一难 题 的复 杂性 。随 着分 子 生物 学 技
障垂 直感 染 胎儿 或 新 生 儿 、 越 过 免 疫 屏 障感 染 移 或 植 后 的肝 脏 以及 抗 ｌＢ ｉ ｃ阳 性 的 长 期 病 毒 携 带 状 态
有关 。
术 的不 断 发 展 ， 们 对 Ｈ Ｖ 变 异 多 样 性 的 认 识 逐 人 Ｂ 步深入， 尤其 是 ｓ基 因变 异 的研 究倍 受 重 视 。 本 文 就 ｓ基 因变 异 及其 医学意 义 的研 究新 进 展作 一 简 要
一
ｌ Ｓ基 因变 异 的新 类型
ｓ基 因变 异 表 现 为 … ’ 定 簇 ＡＡ１ ４ １ ７ 中 ａ决 ２～ ４
某位 点 氨基 酸残 基 被 替 换 ， 而 造 成 其 空 间 结 构 和 从 免疫原 性 的 改变 。 这样 的 突 变 位 点 一 般 位 于 “ ” ａ 决
定簇 的第 二 个 环 形 结 构 上 。 最 常 见 、 主 要 的是 ｓ 最
ｓ ｇ阳性 的 儿 童 ， 生 时 进 行 了常 规 的 乙型 肝 炎 疫 Ａ 出
ａ 决 定 簇 第 二 个 环 形 结 构 附 近 ， 管 不 在 ’ 尽
ＡＡ１ ４ — １ ７范 围 内， 与 之 相 邻 近 的位 点 也 发 ２— ４ 但 现 了一 些 突变 ， 影 响 “ ” 定 簇 的结 构 ， 抗 ｌ ｓ 能 ａ决 使 ｉ Ｂ
乙型肝炎病毒(HBV)研究重大进展一览
乙型肝炎病毒（HBV）研究重大进展一览乙型肝炎病毒（HBV）是一种严重影响人类健康的病原体，也是引发慢性乙型肝炎（慢乙肝）的元凶。
根据国际卫生组织2015年最新估计，在全世界，慢性乙型肝炎影响将近2.4亿人，大多分布在低收入及中等收入国家，每年约有65万人死于慢乙肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。
乙型肝炎病毒的传染性比HIV高100倍。
HBV主要是通过血液或其他体液传播。
它感染肝细胞。
慢性HBV感染能够导致诸如肝硬化和肝癌之类的严重健康问题。
已有药物用来治疗HBV，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。
目前中国约有1.2亿名乙肝病毒慢性携带者，预防和治疗慢性乙肝涉及国计民生。
在肝硬化和肝细胞癌患者中，由乙肝病毒引发的比例分别高达60%和80%。
随着我国乙肝疫苗接种的推行，我国婴幼儿的乙肝阳性率有了大幅度的降低。
然而，对于其他已经感染病毒者，仍缺乏彻底治愈的疗法，从而给大量家庭带来了沉重的经济负担和健康威胁。
大量临床与基础研究表明，慢乙肝长期迁延不愈的根本原因在于乙肝病毒共价闭合环状DNA (cccDNA)在肝内的长期存在以及随之造成的病毒表面抗原血症。
由于cccDNA在慢乙肝患者肝脏中的水平极低，传统分子生物学方法（如Southern 印记、cccDNA特异性聚合酶链反应）不仅检测困难，而且无法显示其组织内分布特点。
考虑到我国是HBV携带者大国，更多地了解HBV的生物学和遗传学特征无疑是至关重要的。
为此，小编盘点了一下，过去一段时间HBV方面的重大研究，供广大读者阅读。
1. Nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白X反击宿主自我防御！doi:10.1038/nature17170在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、法国里昂大学和美国吉利德科技公司的研究人员发现我们的细胞如何自我抵御HBV感染，以及这种病毒如何反击。
这项研究代表着我们对HBV的理解取得重要进展，并且提示着新的开发创新性治疗试剂方法。
2023乙型病毒性肝炎研究进展与治疗策略
乙型病毒性肝炎研究进展与治疗策略摘要：乙型病毒性肝炎（HBV）是一种全球性健康问题，已成为导致肝硬化、肝癌和肝衰竭等疾病的主要原因之一。
随着乙肝病毒的基础研究和治疗技术的不断发展，本文综述了近年来乙型肝炎的研究进展以及治疗策略，并对未来的发展方向进行了展望。
一、病毒学特征HBV属于部分双链DNA病毒，主要通过血液和其他体液途径传播。
其特点是高度感染性、变异数、潜伏期长、易产生慢性感染和发展为肝癌等严重并发症。
二、病毒复制及毒力机制的研究进展1、病毒复制机制病毒复制是HBV病毒感染的关键步骤，对其复制机制的深入研究可以揭示其发病机制。
目前已确定HBV复制过程中的环节和关键酶，如HBV DNA聚合酶、转运酶等，这些都为治疗提供了重要的靶点。
2、毒力机制HBV毒力机制的研究不仅能够增进我们对乙肝病毒感染的认识，而且有助于制定更精准的治疗策略。
目前已经发现HBV病毒有多种生物活性成分，尤其是HBx蛋白，它是HBV中的一个非结构蛋白，参与了HBV 的复制和发病过程。
三、治疗策略1、抗病毒治疗抗病毒治疗一直是治疗慢性乙肝的主要手段，常见的抗病毒药物包括：拉米夫定、安泰、恩替卡韦等。
研究表明抗病毒治疗能够明显减少慢性乙肝患者的发病率和死亡率。
2、免疫调节治疗乙肝治疗中的免疫调节剂主要指利用干扰素、肝炎丙种球蛋白以及植物碱等药物来调节患者身体的免疫系统，从而达到治疗乙肝的目的。
3、基因治疗基因治疗是利用基因工程技术对人体细胞或组织进行干预，达到治疗或预防疾病的目的。
在治疗乙肝方面，基因治疗技术被认为是一种十分有前途的新型治疗方法。
四、未来展望在治疗HBV方面，未来有可能出现更多的新策略，例如CRISPR-Cas9基因编辑技术、干细胞治疗技术等。
病毒复制过程中的靶点不断被研究和发现，将会大大提高治疗的效果和精准度。
同时，人们也需要增强自我预防和控制的意识，积极参与进行乙肝防范工作，减少乙肝病毒的传播。
总之，随着对HBV病毒的深入研究，我们可以找到更有效的治疗策略，并提高提高乙肝患者的生活质量和治愈率。
慢性乙型肝炎病毒变异及其中医辨证论治研究进展
各 基因型在 前 Ｃ区 １９ ８ ６终 止 密 码
药 物 作 用 、 现 物 种 生 存 的 目的 。 见 与 响着 中 医证 候 的 转 换 。 实 常
治 疗 有 关 的 ＨＢ 变 异 有 前 ｓ ｓ 区 、 Ｖ ／ 前
杨 玲 等 报 道 ， ＨＢ虚 证 和 实 证 患 Ｃ
ｃ ｃ 区 、 区 和 Ｐ区 基 因 变 异 （ １ ， ／ ｘ 表 ） 其 者 的 机 体 免 疫 状 态 不 同 ， 证 患 者 ＨＢ 实 Ｖ
相 关 性 ， 型 引起 的 病 情 较 Ｂ型 重 。 Ｃ ２ 常见 的 ＨＢ 变 异 及 其 临 床 意 义 Ｖ
与 中 医 学 疾 病 的 发 生 发 展 过 程 中正 邪 斗
争 相 似 ， 慢 性 乙 型 肝 炎 （ Ｈ 病 程 进 在 Ｃ Ｂ）
邪 Ｖ ＨＢ 在 宿 主 体 内感 染 的 过 程 中 会 展 中 ， 气 以 ＨＢ 为 主 的 基 因 变 异 有 Ｖ
发 生 自然 变 异 ， 在 宿 主 体 内 免 疫 系 统 可 能 影 响 中 医证 候 的 转换 ， 致 病 因 素 并 因
的 压 力 下 以及 在 人 为 的干 预 过 程 中 进 行 的 改 变 （ 因 变 异 ） 机 体 的反 应 性 亦 随 基 ， 变 异 的 优 势 选 择 ， 达 到 逃 逸 免 疫 、 抗 之 发 生 变 化 ， 邪 之 间 相 互 作 用 状 态 影 以 对 正
因 此 ， 大 多 数 ＤＮ 病 毒 相 比 ， Ｂ 具 与 Ａ Ｈ Ｖ
与治 疗 可能 的关 系 可 能 对 干 扰 素 应 答 差 ， 移植 后病 情 恶化 肝 感 染 有 主 要 Ｔ 辅 助细 胞 决 定 簇 或 ＨＬ Ａ２细 胞 毒 Ｔ 细 Ａ— 胞 决 定 簇 变 异 株 的患 者 对 干 扰 素应 答 不 良 对 干 扰 素 应 答 率 好 ， 复 发 ， 深 入研 究 易 需 出 现 于 肝 移植 后 应 用 乙 型 肝 炎 免 疫球 蛋 白治 疗 的患 者 ， 常 导 致 抗 一 ｓ中和 作 用 消 失 ＨＢ 变 异 后 ＨＢ 复 制 活性 较 原 型株 低 ， 产 生 耐 药 Ｖ 但
药 物 作 用 、 现 物 种 生 存 的 目的 。 见 与 响着 中 医证 候 的 转 换 。 实 常
治 疗 有 关 的 ＨＢ 变 异 有 前 ｓ ｓ 区 、 Ｖ ／ 前
杨 玲 等 报 道 ， ＨＢ虚 证 和 实 证 患 Ｃ
ｃ ｃ 区 、 区 和 Ｐ区 基 因 变 异 （ １ ， ／ ｘ 表 ） 其 者 的 机 体 免 疫 状 态 不 同 ， 证 患 者 ＨＢ 实 Ｖ
相 关 性 ， 型 引起 的 病 情 较 Ｂ型 重 。 Ｃ ２ 常见 的 ＨＢ 变 异 及 其 临 床 意 义 Ｖ
与 中 医 学 疾 病 的 发 生 发 展 过 程 中正 邪 斗
争 相 似 ， 慢 性 乙 型 肝 炎 （ Ｈ 病 程 进 在 Ｃ Ｂ）
邪 Ｖ ＨＢ 在 宿 主 体 内感 染 的 过 程 中 会 展 中 ， 气 以 ＨＢ 为 主 的 基 因 变 异 有 Ｖ
发 生 自然 变 异 ， 在 宿 主 体 内 免 疫 系 统 可 能 影 响 中 医证 候 的 转换 ， 致 病 因 素 并 因
的 压 力 下 以及 在 人 为 的干 预 过 程 中 进 行 的 改 变 （ 因 变 异 ） 机 体 的反 应 性 亦 随 基 ， 变 异 的 优 势 选 择 ， 达 到 逃 逸 免 疫 、 抗 之 发 生 变 化 ， 邪 之 间 相 互 作 用 状 态 影 以 对 正
因 此 ， 大 多 数 ＤＮ 病 毒 相 比 ， Ｂ 具 与 Ａ Ｈ Ｖ
与治 疗 可能 的关 系 可 能 对 干 扰 素 应 答 差 ， 移植 后病 情 恶化 肝 感 染 有 主 要 Ｔ 辅 助细 胞 决 定 簇 或 ＨＬ Ａ２细 胞 毒 Ｔ 细 Ａ— 胞 决 定 簇 变 异 株 的患 者 对 干 扰 素应 答 不 良 对 干 扰 素 应 答 率 好 ， 复 发 ， 深 入研 究 易 需 出 现 于 肝 移植 后 应 用 乙 型 肝 炎 免 疫球 蛋 白治 疗 的患 者 ， 常 导 致 抗 一 ｓ中和 作 用 消 失 ＨＢ 变 异 后 ＨＢ 复 制 活性 较 原 型株 低 ， 产 生 耐 药 Ｖ 但
乙型肝炎病毒YMDD变异的研究进展
蛋氨酸 一天冬氨酸 一天冬氨酸基序（ ＭＤ ， Ｙ Ｄ） 这将使病人对拉 米 对 Ｐ Ｒ退火 温度要求较 高 ， 可能 因为 引物 中含 不匹 配碱基 而 Ｃ 且 夫定 产生 耐药 ， 甚至 病人 病情 恶化 … 。因 此 ， Ｖ Ｐ区 Ｙ Ｄ 使 Ｐ Ｒ不能进行 ； 如引物 的 ３端单 碱基 匹配法 要求 每例 同时 ＨＢ ＭＤ Ｃ 再 变异 日益受到关 注。本 文根据 近年来对 ＨＢ ＭＤ Ｖ Ｙ Ｄ变异的研究 做 ４个 Ｐ Ｒ反应 ， Ｃ 操作繁琐 ， 易污染 ， 对退 火温度要求较 高 ， 且都
一般检 测方法不 易检测 出来 ， 期的药 物作 长 米夫定治疗时 ， 野生 株复制被 抑制 ， 而变异株成 为优 势株 ， Ｙ 只是野生株 占优势 ， 当 Ｍ－
Ｄ Ｄ变异发生后 ， 拉米 夫定 与 聚合酶 的亲 和力减 弱 ， 临床 上 出现 用抑制 了野生株的复制 ， 时耐药 的变异株成 了优势株 ， 此 临床上 拉米夫定耐药 ， 常表 现为 Ａ Ｔ升高 、 Ｂ Ｎ 阳转 ， 耐 药 ， Ｌ Ｈ ＶＤ Ａ 且 随 表现 为耐药 。 日本学 者 Ｋ ｂｙｓｉ ｏａａｈ 等 报道 １ ８例无症 状 Ｈ Ｖ Ｂ
同突变 。 目前 比较 明确 与耐 药相关 的 主要是 Ｈ Ｖ多聚 酶活 性 者正在探索用基因芯片技术 检测病 毒基 因的多位点 突变 ， Ｂ 这一方
Ｙ Ｄ基因序列 的变异 ， Ｈ Ｖ野生株 中蛋氨 酸（ 被 缬氨 酸 法虽然具有高通量的优点 ， ＭＤ 即 Ｂ Ｍ） 但要成为实验室或临床可以普遍 采用
夫定无 法与之结 合 ， 丧失 了抗病 毒活 性 。Ｙ Ｄ 变异 发生 的机 ＭＤ
长期 以来人们一直认为拉米 夫定是导 致 ＨＢ Ｖ—Ｐ基 因 Ｙ － Ｍ
制， 多数专家认 为 是 由于在拉 米夫定治疗前 ， 者体 内即存在 Ｄ 患 Ｄ变异 的主要原因 ， 但拉米夫定 引起 Ｙ Ｄ Ｍ Ｄ变异 的机制 目前尚 变异株 和野生株 ， 变异株的复制能 力大大低 于野生株 ， 当使 用拉 不十分清楚 。事实上 ， 有些患者体 内 Ｈ Ｖ变异株与野生株共存 ， Ｂ
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识别
,
使感 染得 以 持续
,
,
发 生 上 述 变异 在慢 与 肝病 严 重 程 度有
能会 影 响
H
B V
的 复 制 的 病毒 抗原 的表达 z ] [
,
性 活动 型肝 炎 关
.
活 动 型 肝炎后 肝 硬 化 和 肝 细
,
故 临 床 上 会 出 现 血 清 中仅 抗 是最 长 的 开 放读架
,
H BC 阳 性 的 慢
位
而 C基 因的变异 能导致辅助性 T 细 胞
,
表位 的 变 异
.
进而影响 Cr L 对 HV B 的 清除
68
第 卷 第1 期 1卯 年 1 月
一
井 冈 山 医 专 学 报
〔 仄凡忆 口 刀四` 侧 助受 汽 五〕 左业 3) I C G 函以万GE
I
,
O N0 5
.
.
1 2
一
DE C 1卯 8
个 定位 于 负链 ) 最长
。
其中
HB
-
另外前 C 第
C 区第 1 7
位核 昔 酸 由
C~ A
导 致前
, ,
P A
阅读 框 架
(P 区
。
覆盖 了
位 密 码子 由撷 氨 酸 变 成 苯丙 氨 酸 前体 不 能 被 信 号 酶 裂 解
,
V DN A
全核 酸 序 列 的 三 分 之 二 核心
C/ C
本 区的主要 ) 区 包括 前
第 卷 第1 期
1卯
一
井 冈 山 医 专 学 报
口之 舰凡忆 口尸 了 了 酬` 以 刀乙场住 荆 伍刀 公扰 O 伪 叹E GE
O E C 1卯
一
年1 月
乙
型 肝 炎 病 毒 变 异 的 研 究 进 展
陈
丽
邓亮忠
吉安
泥 叉, ) 刃之
吉安 市第 一 人 民 医 院
乙 型肝 炎病 毒
( H BV ) 是 一 种 高 变 异 病
C 基因
C 区 基 因 可 在 AA4 8
一
由前 51
,
前 乓和
S 蛋白
X
、
分别编
。
码
3
种 蛋 白即
g)
白和
L
蛋白
第
Hc B T
0 和 6
AA 8 4
一
10 1
四个 阅 读 框 架 为
编码 区
编码 产物 为 X
区段 的 聚 集变 异
Ag
,
该 基 因 的 突 变 能影 响
蛋 白 ( H Bx A
于正 链
淋 巴 细 胞 集 中攻 击 肝 内过 度 表 达
A e
g
前
。
He B A g 能 在 转染 的 细 胞表 面 检 测 到
第 三个
体 的肝细胞
3 2
.
导 致肝 细 胞 大量 坏死
临床 上
阅读 框 架 为 表 面抗 原 区 )
,
( H Bs A g ) 编 码 区 (S
S 基 因组 成 M 蛋
, ,
表 现 为 急 性 重 肝 或慢 性 重 肝 急 性 加 重 期 闭
,
,
该 蛋 白具 有 反 式 转 录 激 活
。
的合 成
,
因 Hc B Ag 是 C 叮 细 胞 毒 性
作用 因 子 的 功 能
幻 很少 见〔
. 。
第 五 个 阅读 框 架
V
,
定位
淋 巴 细 胞 ( CL T ) 免 疫 应 答 清 除 的主 要 靶
,
此 框架 的 生 物学 意 义 及 功 能 研究仍
s
;
, ,
( A人 2 1
很少有 响病毒
不能
使
的 苏氨 酸 被脯 氨 酸所 替代
,
而 大 量 的缺 失 被 发 现 在 前
混 合其 它 的 嗜 肝 病 毒感
。
发 生 变 异 的 病毒 常 引 起其 生 物 学 特性 的
,
,
因 病毒 之 间 的 排 斥 作 用 而 发 生 变 异
改变
尤其
,
蛋 白等 发
病 毒变 异 的类 型 及 临 床 意义
1
生变 异 化
, 。
可以 导致
感染发病 机制的变
前
C 区 基 因 变异
在 诊 断 和 防治 中带 来 一 系列 新 的 问 ’ 〔 〕 题 本 文 就 近 期 国 内 外 有 关 H Bv 变 异 的
,
基 因 结构 及 功 能
,
使
He B Ag
不能产
。
V B 结构 非常精 致
, ,
可 以 最少 容量 发
3 2
.
因此
,
H
B e
A 梦抗 H
Be
血清转换并不一
,
挥高 效 功 能
DN
核酸 链仅有
4
b 长 k
,
,
共有
,
5
定意味
H BV
的 清 除 或 复 制 水 平 的 减 低川
18 6 2
个 开 放 阅 读框 架
。
胞 癌 中发 生 率 明显 增高
[ 3〕
。
性活 动 型 乙 型 肝炎 ( 以 H ) 患 者 也和
s
P 区基 因
,
H
3 3
前 S 基因 关于前
S
区 基 因 变异 严 重 时
,
B V
复 制有 关
。
P
病毒 不 能存 活 图
,
已有
基 因 的 变 异 研 究 目前 相 对 较
,
一 例 感 染 H BV 23 年 H B A g ( 一 ) 的 肝 细 胞
少
。
在
H
B 各基 因 区段 中 V
,
前
一
S
基 因特 别 )
,
癌病 人 的 肝 组 织 中 阻断 变
, ,
发现病 毒
n
D AN
合成的 点突
。
易 发 生 缺 失 突变
在前
51
基 因 的前 半 段 包
47
分离 出 基 因
A A 16 3
P
’ 5 端
t27
P 的 S
A~ G
含着 肝 细 胞 结合 位 点 缺失 及 点 突 变
,
结果
He B
H Be A g
He B
吨
,
作 用 为 调 控 病 毒 复制
C 基困和 C
(C
加工 和 分 泌 障碍
血 清
HB
A e
,
g
(一 )
基困
,
前
基 因产物经加 工
。
纯 前体 在 肝 细 胞 内 过 量 积 聚
,
细胞毒 T
HB
,
修饰 后 成 为
He B Ag 和 核 衣 壳 蛋 白 H B C Ag
,
2
影响
日
毒
,
由于它 在 复 制 过 程 中
,
必 须经 过
RN A
B V
,
基 因 变 异 的 因素
HB V
;
病毒 的 异 质 性 使 染 的 过 程 中 自然 变 异
HB
在 慢 性持 续 性 感
中 间 体 的 逆 转 录 复制
程中 功能
。 ,
在 这 一逆 转 录 复 制 过
,
受 人体免疫应 答或
,
因 RN A 聚合 酶 和 逆 转 录 酶 缺 乏 校 正
疫 苗接 种
使 病 毒受免 疫压 力引 起变 如用
I
使 病 毒基 因在 复制 过 程 中
可 以 发生
异
; ( 3〕
因各 种 抗 H B v 治疗
;
刚
一
a
治
一个 核 昔 酸 异
。
(点 突 变 ) 和 多 个核 昔 酸 的 变
H BV 编 码 蛋 白 如 抗 原
H BV
疗 等诱 发病 毒变 异 染
3
3
.
H B V 最 常 见 的 变 异 为 前 C 区 18 9 6
位核
,
昔酸
(前
Ci n 83
) 发 生点 突变
,
,
由 G 变成 A
研 究 进展 作 简要 概 述
1 HB V
H
。
使第 2 8 位 氨 基 酸 ( A A2 8 ) 由 色 氨 酸 ( T GG )
变异 为终 止 密 码 ( T A G) 生