抗代谢药物课件

✓ 加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解
✓ 分子水平代替正常代谢物
✓ 是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
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作用机制：
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
o 5－FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧 核苷酸（FUDRP)，与TS结合，再与辅酶5,10－次 甲基四氢叶酸作用
➢ 抗代谢药的化学结构与代谢物很相似
➢ 可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能 ➢ 或作为伪代谢物掺入DNA或RNA 中，形成假的无功能
的生物大分子，阻断核酸的生物合成，导致肿瘤细胞 丧失功能———死亡 ➢ 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得
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抗代谢物的设计指导原理：
DNA的合成，抑制细胞的生长。
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NH2
N
发展：
ON HO
O OH
氨基用链烃基酸酰化
OH
o 预防在肝内被胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧
啶阿糖胞苷
o 如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。
HN R N ON HO O OH
OH
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其他药物：
NH N ON HO O OH 环 胞 苷
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结构特征：
嘌呤类抗肿瘤药物
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次 黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间 体
嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍
生物
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作用机制：
巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的 6-硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸
NH2 NN ON HO O OH
OH 氮杂胞苷
NH2 N ON HO O OH
OH
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二、嘌呤拮抗物purine antimetabolites
巯嘌呤 Mercaptopurine
结构
SH
化学名
N
N . H2O
N
N H
✓ 6－嘌呤硫醇一水合物
✓ Purine-6-thiol monohydrate
二氢叶酸还原酶 （DMFR)
四氢叶酸
O OH
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抗代谢抗肿瘤药物
一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作用 于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤
通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功能丧失， 来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成
由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢物可抑 制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性
o 由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧 核苷酸（TDRP），使TS失活。
o 从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。
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作用机制：
O HN F
+NuEnZ ON
dR P FUDRP TS
H H2N N N
NN OOH HN HN F O N NuEnz dR P
OH
结构特征：
➢ 嘧啶衍生物
➢ 将尿嘧啶4位的氧被氨基取代得到胞嘧啶衍生物，
➢同时以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖
O HN ON
H
NH2 N
ON HO
O OH
OH
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作用机制： 活化为三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），主要作用
于细胞S增殖期发挥抗肿瘤作业 进而抑制DNA多聚酶及少量掺入 DNA，阻止
S SO3Na
N
N
N
N H
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溶癌呤的作用特点： 选择性
可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解，
释放出巯嘌呤。
肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量比较高
S SO3Na
N
N
N
N H
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其他药物：
鸟嘌呤抗代谢物：
SH
N
N
H2N
N
N H
巯鸟嘌呤
OH
HN
N
HO N N O
OH 喷 司 他 汀
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三、叶酸拮抗物：
甲氨蝶呤Methotrexate
结构
NH2 NN
H2N N N
N CH3
OH COOH
N
COOH
H
作用机制：
二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂 对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用
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结构特点
酶 正常代谢底物
伪产物 正常产物
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O HN H2N N
磺胺 类药 物作 用部位
O
HN
N
H2N N
N H
OO
N
OPO OH
OH OH
N
H
二氢叶酸合成酶
H2N
COOH O
HN
N
NH
OO S NHR
H2N OO S NHR
NH
H2N N
N H
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸
TMP作用部位
N
COOH
H
NH2 NNN
+ H2N N N CH3
HCOOH
H2N
COOH
OH
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现在学习的是第41页，共41页
药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈
现一定的毒性
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临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有
效
作用点各异，交叉耐药性相对较少
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抗代谢物的特点
（2）与溴试液反应：（溴水褪色）
O
HN
F
ON H
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与NaHSO3反应：
O
O
HN ON
H
F + HSO3
HN ON
H
F H HSO3
O
HN
O
N H
HSO3
O SO3 O
O
N FH
NH2
O
O
O
N FH
NH2
O
O
OH
F
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性质：
3、F化物的鉴别：
O
➢ 代谢拮抗理论 ➢ 生物电子等排体理论
利用生物电子等排原理
✓以F或CH3代替H ✓S或CH2代替O ✓NH2或SH代替OH等
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氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计
O
HN
H
ON H
OH
N
N
NNLeabharlann HSHNN
N
N H
O HN F
ON H
OH N H2N N
OH
N
N
N
H
H
N
叶酸 Folic Acid
H
O
H2N N N
HN F
N N
O N NuEnz
OH N
dR P
O Glu
O
O Glu
X
HN NuEnZ
ON
TS
dR P
FUDRP H
H2N N N
NN OH H HN
O Glu
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用途：
实体肿瘤的首选药 缺点：毒性较大 o 可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副
作用
COOH COOH
NH2
N
N
N
H2N N N
CH3
O H COOH
N
COOH
H
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药物分类：
✓ 嘧啶拮抗物
✓ 嘌呤拮抗物
✓ 叶酸拮抗物
现在学习的是第13页，共41页
一、嘧啶拮抗物（primidine antimetabolites）
尿嘧啶衍生物：
O
HN
F
ON H
氟 尿 嘧 啶 5－ FU
O
HN
F
ON
O
N H
卡莫氟
O
HN
F
ON
O
O N
F
ON
O 替加氟
O 双呋氟尿嘧啶
O
HN
F
ON O
OH OH 去 氧 氟 尿 苷
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胞嘧啶衍生物:
O HN C21H43 N
NH2 N
NH2 NN
ON HO OH
O
ON HO OH
O
NO HO
O
OH 依 诺 他 滨
OH 阿 糖 胞 苷
✓ 它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结构类 似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗，导致代 谢过程的阻断或酶活性的抑制
✓ 代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗病毒 药物的研究等领域
✓ 在某些情况下抗代谢物专指抑制DNA生物合成的抗肿
瘤化疗药物
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抗代谢物
6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次 黄嘌呤核苷（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）
还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷 酸，从而抑制DNA和RNA的合成。
现在学习的是第34页，共41页
发展： 缺点：水溶性差 制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）
R S S RN a 2 S O 3 R S S O 3 N a
关于抗代谢药物
现在学习的是第1页，共41页
本节要求
掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体内代谢及 及用途。
熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理 熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构及应用
。
了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。
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抗代谢物的定义：
✓ 又称代谢拮抗剂（Metabolism antagonists）
同时也不可避免地带来一定的毒副作用
现在学习的是第6页，共41页
了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是利用 代谢拮抗原理进行药物设计的基础
现在学习的是第7页，共41页
抗代谢药物
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢
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结构特征：
用F取代尿嘧啶中的氢原子(电子等排体）。
O
HN
H
ON H
O
HN
F
ON H
现在学习的是第17页，共41页
性质：
1、空气和水溶液中都非常稳定 2、加成反应
结构基础：烯键
（1）与NaHSO3反应
在亚硫酸钠水溶液中较不稳定 生成加成产物 若在强碱中，则开环
O H COOH
OH
N
N
N
H
N
COOH
H
H2N N N
叶酸 Folic Acid
O H COOH
NH2
N
N
N
N
COOH
H
H2N N N
CH3
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性质
水解
结构基础:酰胺键
在强酸性溶液中不稳定，会水解
生成谷氨酸及蝶呤酸
失去活性
O
NH2 NN
H2N N N
N CH3
OHCOOH
强氧化剂重铬酸钾的硫酸 溶液，微热，生成HF
HN
F
使玻璃表面受到腐蚀。
ON H
现在学习的是第20页，共41页
药物设计思路
O
HN
H
O
HN
F
ON H
ON H
尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快
用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物
发现5－FU抗肿瘤作用最好
✓ F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物的体 积与原化合物几乎相等
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发展
结构改造的目的
降低毒性，提高疗效
在分子中的N1部位修饰。
O
HN
F
ON
O 替加氟
O
HN
F
ON
O
N H
卡莫氟
O
O N
F
ON
O 双呋氟尿嘧啶
O
HN
F
C HO3 O N
去氧氟尿苷 OH OH
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胞嘧啶衍生物：
阿糖胞苷（Cytarbine） 结构
NH2 N ON HO O OH
OH
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化学名：
1-β-D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧啶酮盐
酸盐
4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-
pyrimidinone hydrochloride
NH2 N
ON HO
O OH
现在学习的是第27页，共41页
NH
N
ON HO
O
OH OH 氮 杂 胞 苷
O HN C15H31
N
ON HO OH
O
OH 环 胞 苷
OH 棕 榈 酰 阿 糖 胞 苷
现在学习的是第15页，共41页
氟尿嘧啶
Fluorouracil
结构
O
HN
F
化学名
ON H
✓ 5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮
✓ 5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione