雷磊教授治疗白血病患者化疗后卵巢早衰经验

近年来，随着生活节奏的加快，饮食调摄的失常，卵巢早衰（POF）的患者日趋增多，其造成的闭经、不孕等症状给患者生活带来了极大的困扰，尤其是化疗后卵巢早衰的育龄期妇女，不仅严重影响患者的生育功能，其化疗导致的卵巢早衰绝经、骨质疏松、性功能减退等症状，也对其身心健康造成极大威胁，成为了妇科领域亟待解决的医疗问题，但目前针对此疾病的防治方法仍然比较局限。

雷磊教授，系湖南中医药大学医学博士，主任医师，博士生导师，湖南中医药大学妇产科教研室主任，国家中医药管理局中医妇科学科带头人，从事妇产科临床、教学、科研30余年，临床经验丰富，擅长多种妇科病症的诊治，在诸多妇科疾病方面有着独特的临床诊疗经验，且临床疗效显著。

笔者有幸跟师临诊，对雷磊教授治疗白血病患者化疗后卵巢早衰临床见解体会颇深，现将其临证经验总结如下，以供同道参考。

雷师认为此病发病年龄主要集中在20~40岁的育龄期女性，有明确的白血病化疗后闭经病史，甚至出现潮热、盗汗、颧红、性欲低下、阴道干涩、焦虑、腰膝酸软等类似围绝经期综合征的症状，虽国际上卵巢早衰的诊断标准为：年龄<40岁，除外妊娠，闭经超过6个月，
2次（间隔1个月以上）FSH>40U/L［1］。

然而在实际临床工作中，卵巢储备功能降低仍需借助抗苗勒管激素（AMH）或B超监测下卵泡数目来综合评估。

对于白血病化疗后患者，往往临床妇科B超提示子宫内膜薄，子宫、卵巢体积缩小，卵巢内未见明显卵泡；AMH<1.0ng/mL。

1病因病机
白血病化疗后的患者，目前临床上尚无消除化疗药物对卵巢组织损伤的有效措施，故往往都会出现卵巢早衰。

其西医病因病机主要是受化疗药物的毒副作用影响。

大量研究表明，卵巢对化疗药物的毒副作用敏感，化疗药物可通过损伤卵母细胞和颗粒细胞，及异常激活休眠卵泡池，影响卵泡生长和发育，进而引起卵泡破坏和卵巢纤维化，破坏卵巢内部结构和功能，导致卵巢储备减少，生育能力下降［2］。

其病理变化表现为：化疗早期，卵巢的损耗以原始卵泡急剧消耗为主，随着化疗的周期性推进，卵巢局部血供障碍，颗粒细胞破坏明显，雌孕激素、促卵泡素和黄体生成素等性激素发生紊乱，最终导致卵巢早衰［3］。

中医学并无卵巢早衰病名，早衰一词，最早见于
雷磊教授治疗白血病患者化疗后卵巢早衰经验
张爽雷磊*
（湖南中医药大学中西医结合学院，湖南长沙410208）
摘要:全文从病因病机、诊疗特色、典型病例3个方面对雷磊教授治疗白血病患者化疗后卵巢早衰（POF）的经验进行了整理。

雷磊教授认为本病应从肾出发，肾虚血亏、虚瘀互结是本病的根本病机，治疗应以补肾养血、活血化瘀为基本原则，临证常以名老中医刘奉五的经验方四二五合方为基础化裁，提倡补肾为本，阴阳平和，肝脾同调，结合激素替代疗法，从而改善患者卵巢功能。

关键词:卵巢早衰；白血病；化疗；雷磊；名医经验；医案
doi:10.3969/j.issn.1672⁃2779.2019.09.013文章编号：1672⁃2779（2019）⁃09⁃0031⁃
04
ZHANG Shuang,LEI Lei
(College of Integrated Chinese and Western Medicine,Hunan University of Chinese Medical,Hunan Province,Changsha410208,China) Abstract:The full text discussed Professor Lei Lei's experience in treating premature ovarian failure(POF)after chemotherapy in patients with leukemia from the perspectives of etiology,pathogenesis,diagnosis and treatment characteristics and typical cases.Mr.
Lei thought that we should departure from the kidney.He believed that kidney deficiency anaemia,deficiency and blood stasis were the fundamental pathogenesis of the disease,and regarded nourishing the kidney and blood,promoting blood circulation to remove blood stasis as the basic principles.Based on the experience prescription named"4⁃2⁃5"of famous old Chinese medicine doctor Liu Fengwu,Professor Lei Lei advocated kidney essence sufficient,yin and yang complement,liver and spleen homology,combining with hormone replacement therapy to improve the ovarian function of patients.
Keywords:premature ovarian failure;leukemia;chemotherapy;Lei Lei;experience of famous doctor;medical case
*通讯作者：
leilei1398@
《素问·阴阳应象大论》：“帝曰：调此二者奈何？岐伯曰：能知七损八益，则二者可调，不知用此，则早衰之节也。

年四十而阴气自半，起居衰矣……”。

中医将其归属于“闭经”“不孕”“月经后期”“月经过少”等范畴，本文论述的“早衰”主要指“闭经”。

雷磊教授基于“辩证求因”和“脏腑辩证”的原则，认为“闭经”本质不外乎虚实，虚者精血不足，血海空虚，无血可下；实者邪气阻隔，脉道不通，经血不得下行。

而在五脏六腑之中，月经的产生，肾起主导作用，肾为天癸之源，肾气盛，天癸至，则月事以时下；肾气衰，天癸竭，则月经断绝。

患者系药毒之邪损伤胞宫脉络，脏腑功能失常，气血凝聚成瘀；又因先天禀赋不足，肾虚血弱，运血无力，血停致瘀；精化血，肾精不足，无以充血则血脉不利，因虚致瘀；疾病缠身，情志郁结，肝失疏泄，气行则血行，气结则血滞，瘀血阻于脉道，气滞停瘀，正如《万氏妇人科》云“忧愁思虑，脑怒怨恨，气郁血滞而经不行。

”瘀滞胞宫，血流不畅，冲任阻滞，经血不得下，故而出现闭经；瘀血内阻日久，郁而化热，或精血不足，阴液亏虚，水不制火，进而出现潮热汗出、心烦不寐、颧红唇干等阴虚内热之症。

故将此病的中医病机总结为肾虚血亏，虚瘀交错，冲任失调。

2诊疗特色
2.1病证结合补肾为本雷磊教授认为“闭经”证候主要表现为：月经稀发，渐至闭经；或头晕耳鸣，腰膝酸软，倦怠乏力，小便频数；或手足心热，甚则潮热盗汗，心烦少寐，颧红唇赤；或精神抑郁，少腹、乳房胀痛拒按，烦躁易怒；或畏寒肢冷，小便清长，大便溏薄；舌淡红或红，苔薄白，脉细弱或弦细而涩。

雷磊教授主张从疾病本质出发，以病统证，病证结合，但基本证型为肾虚血瘀，兼有脾虚、肝郁、气滞、痰阻、寒凝等。

故治疗原则以补肾为大法，佐以健脾疏肝、行气活血、化痰祛湿、温经散寒等。

肾为先天之本，主生长发育和生殖，肾藏精，精化气，肾精足则肾气充，冲任调和，月事以时下，任虚冲衰，经断而无子。

正如《素问·上古天真论》所言：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。

二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……”。

又《女科撮要》中提到：“夫经水，阴水也，属冲任二脉主，上为乳汁，下为月水。

”指出经水离不开冲任二脉，而冲任之本在于肾，肾经与冲脉下行支相并，与任脉交会于关元，冲任的通盛又以肾气盛为前提。

肾乃气血之根，《病机沙篆》中言“血之源头在于肾”，而血又为月经的物质基础。

由此可见，月经的产生离不开肾的主导作用，故雷磊教授强调治疗原则以肾虚为本，血瘀为标，标本兼顾，气血双补，调和阴阳；治以补肾养血，活血通经。

2.2阴阳平和肝脾同调雷磊教授遵循《内经》“谨察阴阳所在而调之，以平为期”为治疗原则，在滋肾补肾的过程中，讲究阴阳平和，如《景岳全书·传忠录上·阴阳》所言：“凡诊病施治，必须先审阴阳，乃为医道之纲领。

阴阳无缪，治焉有差？医道虽繁，而可以一言蔽之者，曰阴阳而已。

”临证之要首当辨明属肾之气虚、阴虚、阳虚，甚或阴阳两虚，着重于阴阳两方面进行调补，阳生阴长，肾气自充。

对于肾阴不足者，常用熟地黄、枸杞子、菟丝子、女贞子、墨旱莲等滋肾益阴；肾阳不足者，常用巴戟天、鹿角霜、仙茅、淫羊藿等；同时注重滋阴不忘阳，补阳不忘阴。

正如《景岳全书》所言：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷；善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭。

”
月经正常来潮，前提在于肾精充足，而肾精的充足必须得到后天之精的不断充养，脾为后天之本，气血生化之源，又主运化，其气主升，具有统摄血液、固摄胞宫之权；肝藏血，为经血之源，主疏泄，可促进男子排精与女子行经。

雷磊教授认为，白血病化疗后卵巢早衰患者，易情志郁结，肝失疏泄，气机失调，脾胃不和，故强调补肾的同时需顾护肝脾，健脾疏肝。

在药物选择上擅用药对：（1）香附配郁金，香附乃妇科调经之要药，《本草纲目》言其“气病之总司，女科之主帅也。

”能疏肝理气，调经止痛；而郁金既能活血化瘀以止痛，又能疏肝行气以解郁，两药相配，疏肝解郁，行气活血之效倍增，寓全方补中有疏，又能缓解激素替代所致乳房胀痛不适之症。

（2）绞股蓝配红景天，绞股蓝味甘入脾经，能益气健脾，又能清热解毒；红景天健脾益气，活血通脉。

两药相配，既能健脾益气，又能活血通经，尤适于闭经兼脾虚之证者。

2.3中西结合融汇贯通雷磊教授针对化疗后卵巢早衰的病因病机，运用中医四诊合参，病证结合，将此病西医学病理基础与中医学理论融汇贯通，主张中药以名老中医刘奉五的经验方四二五合方为基础，加用鹿角霜、巴戟天、党参、黄芪温肾助阳，健脾益气，牛膝、益母草活血化瘀通经，香附、郁金疏肝解郁，行气调经，组成加味四二五合方（熟地黄、当归、白芍、川芎、盐菟丝子、枸杞子、覆盆子、醋五味子、盐车前子、仙茅、淫羊藿、鹿角霜、盐巴戟天、牛膝、益母草、黄芪、党参、香附、郁金）。

方中熟地黄补血滋阴，益精填髓，入肝肾善于滋补阴血，古人谓其“大补五脏真阴”“大补真水”，为治疗肝肾阴虚，虚火上炎之潮热、盗汗要药；当归既善补血，又长于活血行滞止痛；白芍既能补益肝之阴血，养血调经，又能调和营卫，敛阴止汗；川芎善通达气血，温通血脉，既能活血祛瘀，又能行气通滞，为“血中气药”，正如《本草汇言》称其能“下调经水，中开郁结”；菟丝子为平补阴阳之品，具有补肾阳，益肾精之效；枸杞子长于滋肾精，补肝血，为平补肾精肝血之品，正如《本
草经疏》言其“为肝肾真阴不足，劳乏内热补益之要
药”，具有滋补肝肾，益精明目之功效；覆盆子既能补益
肝肾，又能固精缩尿，具有养真阴，固精关之效；五味
子味酸收敛，甘温而润，能上敛肺气，下滋肾阴，具有
补肾涩精，敛肺止汗之效；车前子为通利之药，清利小
便，与上述四子相配，补中寓泻；仙茅、淫羊藿善补命
门而兴阳，能温补肾阳，祛寒散湿；鹿角霜温肾助阳，
调补冲任；巴戟天能补肾助阳，强筋健骨，与淫羊藿、
仙茅、鹿角霜配伍合用，发挥大补肾阳之功效；牛膝性
善下行，逐瘀通经，补益肝肾；益母草活血调经，祛瘀
通经；黄芪补气升阳，固表止汗，生津养血，为补益脾
气之要药；党参健脾益肺，养血生津，具有气血双补之
功；香附、郁金疏肝理气，活血止痛。

全方在四物汤合
二仙汤合五子衍宗丸的基础上进行加减，气血阴阳并补，
调理冲任，补中寓泻，补而不腻，补调结合，补血而不
滞血，行血而不伤血。

诸药相配成方，共奏补肾养血，
化瘀通经，兼健脾疏肝，调理冲任之功。

化疗后卵巢早衰的患者出现闭经的表现根本原因在
于卵巢组织的破坏，雌激素明显减少，导致内分泌紊乱，
进而导致生殖器官的萎缩，引起不孕。

雷磊教授认为在
中药调理月经周期的基础上，需同时结合西药补充体内
缺乏的雌激素，改善卵巢功能，逐渐恢复“丘脑⁃垂体⁃
卵巢⁃子宫”月经产生的生理机制，中西结合，并驾齐
驱，从而提高临床疗效。

研究表明芬吗通能够改善女性患者的子宫内膜并提
高妊娠率，能有效缓解患者的临床症状，且与传统西药
补佳乐联合黄体酮周期性激素替代相比，其疗效有等效
性，但有效率优于传统人工周期性激素替代疗法［4-5］。

且
芬吗通片中具备的较高雌激素与人体分泌中的雌激素具
有同源性，是改善其内分泌轴反馈作用的有效药物［6］。

故而雷磊教授主张选用2/10芬吗通进行激素替代治疗，2/10芬吗通由雌二醇片及雌二醇地屈孕酮片组成，分砖红色片和黄色片，其中砖红片为雌二醇片，黄色片为雌
二醇地屈孕酮片，该药物能补充体内的雌激素，既能调
理月经周期，又能达到生长内膜，通过负反馈机制抑制
促卵泡生成素的释放，恢复卵泡对内源性促卵泡生成素
的敏感性，从而促进卵泡发育和排卵。

且黄片中含有的
地屈孕酮片可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变
的风险。

于月经第3天开始服用，先服用砖红片，1粒/
晚，14d后改服黄片，1粒/晚，来月经停药，如此连续
服用3个月经周期。

雷磊教授认为大部分患者连续服用2/10芬吗通3个周期后子宫内膜能增长至8mm以上，而对于少数未能达标或复查性激素水平FSH仍处于高值者，可继续服用芬吗通至6个月经周期，期间需检查乳腺X线、凝血血栓常规、肝肾功能，规避该药可能的不良反应。

2.4二通合用成药为辅“二通”是指2/10芬吗通和达芙通（地屈孕酮片），两者合用，既能充分发挥雌激素替代治疗功效，又能防止长期雌激素作用对子宫内膜、乳腺、心脑血管的不良影响。

治疗早期主要以2/10芬吗通行激素替代，治疗后期则主张采用孕激素后半周期疗法，改用口服达芙通，其能充分转化子宫内膜，使受雌激素刺激的子宫形成完全的分泌期内膜，保护子宫避免芬吗通中雌激素持续作用，减少乳腺癌和血栓的风险，并能增加子宫内膜容受性，改善宫腔环境，为后期妊娠可能创造条件，且对代谢无不良影响。

主张服用时间为月经第15天开始，2粒/晚，连续服用10d。

另外，雷磊教授主张选用坤泰胶囊、定坤丹辅助用药，坤泰胶囊主要成分为熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓。

熟地黄、阿胶补肾滋阴、益精填髓，黄连、黄芩清热泻火解毒，茯苓健脾宁心、利水渗湿，白芍敛阴止汗、养血调经，诸药合用共奏补肝益肾、滋阴清热、养心安神之效。

研究表明对卵巢早衰疾病患者采用坤泰胶囊与芬吗通联合治疗，可加快临床症状的缓解，并改善其卵巢功能与血清性激素水平，对患者病情恢复具有积极促进作用，且临床疗效显著优于单一使用芬吗通治疗［7］。

定坤丹主要成分为红参、鹿茸、西红花、鸡血藤、三七、白芍、熟地黄、当归、白术等，具有滋补气血，调经疏郁之功。

且定坤丹能有效改善肾虚型月经后期卵巢储备功能不足患者性激素水平，增大平均卵巢体积，增加窦卵泡计数，促进月经来潮，进而恢复和改善卵巢储备功能［8］。

故雷师提倡临床上肾虚兼阴虚内热者加用坤泰胶囊，而气血亏虚甚者加用定坤丹，如此临床疗效更优。

3医案举隅
彭某，女，27岁，未婚，否认性生活史。

2018年5月11日初诊。

主诉：白血病化疗及骨髓移植后2年，闭经2年。

现病史：患者2016年于中南大学湘雅三医院明确诊断为“急性髓系白血病”，后继续于该医院住院治疗，并行化疗及造血干细胞移植，化疗后患者月经一直未潮，并逐渐出现潮热汗出等不适，遂来就诊。

目前已停服相关免疫抑制等药物。

就诊时症见：闭经，伴有潮热、汗出，耳鸣，腰膝冷痛，食欲可，寐差，难以入睡，多梦易醒，大小便正常。

舌淡红、苔薄白，脉弱。

既往月经规律，7/30d，量、色可，少许血块，无痛经等不适；LMP：2016年4月。

既往体健。

查直肠B超示：子宫大小28×27×15mm，子宫内膜厚1.2mm，左卵巢大小19×14mm，右卵巢17×11mm。

性激素六项：
FSH131.1mIU/mL，LH44.97mIU/mL，E218.35pmol/L，P0.411ng/mL，PRL24.69ng/mL，T18.44ng/dl。

西医诊断：（1）卵巢早衰；（2）白血病骨髓移植术后。

中医
(上接第23页)首先，从文中看，贤贤，第一个贤为动词，此处“易”处理为动词比较合理；而春秋战国时期《韩非子》《左传》中都有把“易”作为轻视的例子。

如《韩非子·五蠹》中说“是以古之易财，非仁也，财多也。

”《左传·襄公四年》：“戎狄荐居，贵货易土”，即这种用法。

《史记》中也有相似例子。

那“贤贤易色”，就是好德轻色。

学生对于古代哲学、历史及语言文化等知识的了解，不仅可以拓宽知识面，探析其他知识体系的内容，并且可以融入整个古代文化氛围中，获得对于古代的全面认识，深入其中，对古代文化思想形成一种认同，达到同情之理解。

这对于做好中医专业学生“入乎其内，出乎其外”中“入”这一环节起到了关键作用。

3从思维方式方面达到融通深入理解本专业思想《论语》中体现出“过犹不及”“中庸”“中和”的儒家哲学思想，论述事物时所运用的象思维，注重事物间联系的整体及宏观思维等，都与中医思维方式密切相关。

但，《论语》学习对中医思维方式的影响，绝不限于这种简单的比附，其中所体现出的传统文化深深地影响我们认识与理解事物的方式。

只有从渊源上达到与其共通，才能在不知不觉间形成中医思维。

如，我们擅长形象思维的特点，应该与造字方法上以“表形”“表意”为基础的汉字起源有着紧密的关系。

正是长期以“形”来思考，才让我们即使现在对于形象性的事物也能产生深刻印象。

由此说来，只有深刻融入传统文化环境中，才能形成与古人相同的思维方式，也才能更深刻地理解中医，形成中医思维。

而我们《论语》课程的设立，也正是想从各个方面给学生创立一个立体完整的传统文化氛围。

参考文献
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［2］周洪林.功夫在诗外——
—关于通识的思考札记之二［J］.复旦教育论坛，2006，27（2）：36⁃38，143.
［3］清·刘宝楠.论语正义［M］.北京：中华书局，1990.
（本文编辑：张文娟本文校对：田艳霞收稿日期：2018⁃11⁃23）
诊断：闭经，辨证为肾虚血亏证，治以补肾养血，调理冲任，兼活血通经。

（1）予口服中药方：熟地黄15g，当归10g，白芍10g，川芎15g，盐菟丝子10g，枸杞子10g，盐车前子10g，覆盆子10g，醋五味子10g，仙茅10g，淫羊藿10g，盐巴戟天10g，鹿角霜15g，黄芪15g，党参10g，益母草20g，泽兰10g，牛膝10g，香附10g，郁金10g。

24剂，水煎服，日1剂，分早晚2次温服。

（2）2/10芬吗通×1盒，先服用砖红片，1粒/d，14d后改服黄片，1粒/d，来月经停药；若服药后月经未潮，黄片连服14d后停药。

（3）坤泰胶囊，4粒/次，2次/d。

（4）嘱月经3d内复诊。

2018年6月12日二诊：患者诉LMP：2018年6月12日，潮热、汗出、耳鸣症状较前减轻，睡眠质量较前改善，仍有腰膝酸痛，神疲乏力，食欲不佳，脘腹胀满，二便正常。

舌脉同前。

效不更方，拟原法出入。

（1）因患者腰膝酸痛，中药加用葛根10g，威灵仙15g祛风除湿，通络止痛；不欲饮食，脘腹胀满，加用焦三仙各10g 消积化滞，健脾和胃；红景天10g，绞股蓝10g健脾益气，活血化瘀；灵芝10g益气安神。

24剂，水煎服，日1剂，分早晚2次温服。

（2）继续2/10芬吗通口服，自月经第3天开始服用，具体用法同前。

（3）坤泰胶囊，用法同前。

2018年7月14日三诊：LMP：2018年7月12日，量、色可，少许血块，无痛经及腰酸不适。

潮热盗汗、耳鸣症状消失，纳寐可，无腰膝冷痛，乏力等不适，二便正常。

月经前期复查直肠B超：子宫大小38×35×34mm，子宫内膜8mm，左卵巢大小26×24mm，右卵
巢大小24×21mm。

性激素六项：FSH30.24mIU/mL，LH28.98mIU/mL，E2146.8pmol/L，P0.472ng/mL，PRL19.32ng/mL，T14.23ng/dl。

患者激素水平较前改善，内膜生长，子宫及卵巢萎缩趋势纠正。

中药继续原方加减，配合2/10芬吗通、定坤丹治疗。

嘱患者后期继续坚持芬吗通及中药巩固治疗，服药期间定期检查乳腺X线、凝血血栓常规、肝肾功能，随诊。

6个月经周期后改服地屈孕酮片，于月经第15天始，2粒/晚，服用10d，连续服用3个月经周期。

参考文献
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（本文编辑：张文娟本文校对：李慧芳收稿日期：2018⁃11⁃12）。