川崎病研究进展_皮光环
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2 川崎病病因及发病机制研究进展
迄今为止 , KD的病因学仍然不清楚 , 免疫系统 过度活化和血管内皮系统广泛损害为其特征 。 基本 病理改变为全身性非特异性血管炎 , 主要累及中小 动脉 , 特别是冠状动脉 , 部分患儿形成冠状动脉瘤 , 少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或血栓 , 甚至导致 心肌梗死 。 目前 KD的病因及发病机制研究取得了 很多的进展 。主要有以下几种学说与观点 。 2.1 感染学说 :从临床表现来看 , KD患者有发热 、 皮疹 、黏膜病变 、角膜病变和颈部淋巴结肿大 , 本病 具有自限性和低复发率的特点 , 这些事实均符合感 染性疾病的临床特点 ;从流行病学特点来看 , 其年 龄分布 、流行的季节性 、流行期内区域性波状传播均 支持川崎病是一种儿童期传播性疾病 ;实验室检查 显示 :KD患儿血 C-反应蛋白升高 、血沉增快 、周围 血白细胞数升高等均类似于急性感染性疾病的实验 室特点 。 在已报道 的感染因 素中 ———溶 血性链球 菌 、葡萄球菌肠毒素类 、EB病毒和逆转录病毒研究 较多 , 近年还提出腺病毒 、人新型冠状病毒和肺炎支 原体感染与川崎病的发病有关 。但近 30 年来 , 许 多研究者利用传统的细菌和病毒培养 、血清学检查 及动物接种方法均未找到川崎病的感染源 , 许多被 认为和 KD发病相关的病毒和细菌 , 没有一个得到 证实 。 因此 , 有一种假说认为 KD的病原为自然界 普遍存在的感染源 , 它能引起大多数个体无症状感 染 , 而只在遗传易患个体 , 尤其是亚洲人群中出现明 显临床症状 [ 11] 。 小婴儿因在出生后最初几个月有 来自母亲的抗体 , 成人因具有获得性免疫而很少发 病 。这些有关遗传易患性的研究目前仍在进行 中 [ 9] 。 2.2 细菌超抗原免疫学说 :Leung[ 12] 等首先提出了 KD的细菌超 抗原致 病学说 。 超 抗原具 有以 下特 点 :超强激活 T淋巴细 胞选择 性识别 T淋 巴细胞 TCR-β 链 Ⅴ区 、与 T淋巴细胞结合无 MHC限制并 能激活多克隆 B淋巴细胞 。激活的多克隆 B细胞 产生自身抗体并触发细胞与分子炎性反应的级联事 件 , 最终导致免疫性血 管炎发生 [ 13 ] 。超 抗原可以 是葡萄球菌肠毒素 、链球菌致热源毒素等 [ 12, 14] , 研
的致病能力 。 但有关 KD易感性增加的特异性遗传 因素 尚不 清楚 , 可能涉 及多 个基因 , 较为 复杂 [ 9] 。 同时 Uehara[ 10] 等报道了父母曾患川崎病的子女中 , 川崎病的复发率和同胞的患病率分别增加 5倍和 6 倍 , 说明川崎病发病可能存在遗传倾向 。
1.3 年龄 、性别差异 :川崎病发病具有明显的年龄 特征 , 高发年龄为 5岁以下婴幼儿 , 成人及 3个月 以下婴儿少见 。 黄国英 [ 6] 等报道 5 岁以下儿 童发
第 2
23卷 第 1期 2008年 2月
JOURNALO川FN北ORTH医SIC学HUA院NM学EDIC报ALCOLLEGE
Vol.23, No.1 Feb.200 8
病占 84% -86%, 但香港为 91.7%, 发病年龄中位 数为 1.7 -2.5 岁 。 川崎病以男孩多见 , 男女之比 为 (1.5 -1.8)∶1, 但广东的资料为 2.23∶1。
1 川崎病的流行病学特征
1.1 地区 、季节分布 :川崎病发病率存在明显的地 区差别 , 可以发生于世界范围内各种族儿童 , 但以亚 洲地区的发病率最高 , 川崎病的发病率从高到低依 此为 :日本约 151.2/10万 、韩国约 95.5/10万 、台湾 地区约 66/10万和香港地区 39/10万 [ 2, 3, 4, 5] 。城市
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23卷 第 1期 2008年 2月
川 北 医 学 院 学报
Vol.23, No.1
JOURNALOFNORTHSICHUANMEDICALCOLLEGE
Feb.200 8
1
川崎病研究进展＊
皮光环
(川北医学院附属医院儿科 , 四川 南充 637000)
摘 要 :川崎病 (KawasakiDisease, KD)是一种 主要发生于儿童 、由免疫 介导引起的 急性血管 炎综合 征 , 主 要累及 中小动 脉 , 特别是冠状动脉 , 可形成冠状动脉瘤或扩张 , 冠状动脉狭窄 或血栓 , 甚至 导致心 肌梗死 , 目前 在欧美 一些发 达国家 , 该 病发病 率已超过风湿热 , 成为儿童期后天性心脏病的首位病 因 。 在世界 范围内 , 川 崎病发 病具有明 显的种 族差异 , 并 可能存 在遗传 易患性 , 有明显的年龄特征和季节发病高峰 , 不同国家和 地区发 病率存在 明显的 差异 。 川崎 病的病 因 、发病机 制目前 仍不十 分清楚 , 多种学说的深入研究 , 已取得了 广泛的进展 , 免疫系统的异常 活化及免 疫损伤性血 管炎是川 崎病的显著 特征 , T细胞 介导的异常免疫应答 及细胞因子的级联放大效应导致血管内皮功能障碍是川崎 病血管炎性 损伤的基础 。 川崎病的诊 断目前 尚无特异的实验室诊断指标 , 主要根据临床表现做出诊 断 , 经 过修订 的诊断 标准可 提高早期 诊断率 , 心 脏彩超 检查对 不完全 KD的诊断起重要 作用 , 但仍缺乏更为敏感的特 征性诊 断指标 , 不完 全 KD的早期 诊断方 法今后 仍是儿 科领域 关注的 热点问 题 。 大剂量的 IVIG(2 g/kg)合并使用阿斯匹林治疗已成为 KD的标准治疗 , 能使冠状动脉 扩张的发生率降至约 5%。 IVIG治 疗无反应是并发冠脉 瘤的高危因素 , 人们对它的认识和处理亦不断深入 。 关键词 :川崎病 ;流行病学 ;病因 ;发病机制 ;诊断 ;治疗 ;进 展 文章编号 : 1005-3697(2008)01-0001-07 中图分类号 :R543 文献标识码 :A
＊基金项目 :四川省 卫生厅资 助课 题 (川卫办 发 [ 2006] 437 号)
作者 简介 :皮光 环 (1965 -), 男 , 四 川岳 池人 , 硕 士 , 副 教 授 , 主要从事儿童临床免疫性疾病的研究 。
收稿日期 : 2007 -11 -15
儿童的川崎病 发病率明显高于农 村儿童 [ 6] 。 中国
川崎病 是一种急性 、自限性的全身血管炎 , 好 发于 5岁 以下婴幼 儿 。 1962 年在日 本首次 发现 , 1967年日本学 者川崎富 作首先 报道 , 此后欧 、亚 、 美 、澳洲及南非各地均有报道 。 由于本病病因未明 , 临床表现比较复杂 , 全身多系统均可受累 , 尤以冠 状动脉为甚 , 在日本和美国已经取代风湿热成为儿 童获得性心脏病的最常见疾病 , 目前已成为最常见 的小儿后天性心脏病之一 , 并可能为成人缺血性心 脏病的危险因素之一 [ 1] 。 近年来 , KD无论在流行 病学 、病因及发病机制的研究以及临床诊疗上均获 得了诸多进展 。 本文就近年来有关 KD国内外文献 进展结合自己临床体会总结如下 。
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川 北 医 学 院 学报
Vol.23, No.1
JOURNALOFNORTHSICHUANMEDICALCOLLEGE
FeD40 L与主要分布于 B 细胞 、内皮细胞 、单核细胞和树突状细胞上 CD40结 合 , CD40 L/CD40相互作用在体液免疫 、炎性反应 , 尤其是血管炎发病机制中起重要作用 。它们使血管 内皮细胞活化 , 通过增强内皮细胞上 E选择素 、细 胞间黏附分子 、血管细胞间黏附分子等黏附分子表 达及释放 IL-8、单核细胞趋化蛋白 -1 (MCP-1)等趋 化因子使白细胞聚集到炎性反应部位 , 并通过增加 前炎性反应因子 (如 IL-6、GMCSF)分泌使炎性反应 持续发生[ 22] 。 2.3.2 炎性介质的作用 :异常活化的 T细胞和 B细 胞 、血管内皮细胞 、单核细胞和树突状细胞等释放大 量的细胞因子和炎性介质如 IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、 TNF-α、干扰素 (IFN- γ)、超氧自由基 、内皮素 、一氧 化氮 (NO)、可溶性黏 附分子 P2 选择素 、E2选择 素及血小板源生长因子 (PDGF)[ 23] 等 , 损伤血管内 皮细胞 , 损伤的内皮细胞又可能成为新抗原 , 刺激 B 细胞分泌自身抗体 , 从而使内皮细胞损害加重 。促 进 T淋巴细胞的有丝分裂 , 促进细胞由 G1期向 S 期过渡 , 导致具有相同抗原特异性的细胞克隆扩增 , 大大增强对特定抗原的免疫应答 , 引起机体的免疫 损伤[ 24] 。 其中 IL-6可诱导 p53基因表达 , 导致 KD 免疫活化细胞凋亡延迟 , 影响机体活化诱导凋亡 , 干 扰外周免疫耐受 [ 25] 。而 TNF-α在 KD急性期血浆 中水平显著增高 , 高水平的 TNF-α直接损伤血管内 皮细胞 , 导致内皮功能失调甚至内皮细胞凋亡和坏 死 , 使血管屏障作用严重破坏 , 亦可诱导血管内皮细 胞表达细胞间黏附分子 -1 (ICAM-1)、血管细胞间黏 附分子及单核细胞炎性因子 , 诱导血液中活化的淋 巴细胞 、单核细胞及血小板向受损血管表面聚集 , 通 过内皮间隙向内皮下和血管壁组织中游走 , 引起血 管壁更深层次的免疫损伤反应 [ 26] 。 2.4 血管内皮功能障碍 :KD患儿有明显内皮功能 障碍和血栓前高凝状态 , 这种状态直接导致了冠状 动脉损害如冠状动脉扩张 、冠状动脉瘤 和狭窄等 。 研究发现 , 内皮细胞受炎性介质刺激受损后出现机 能障碍 , 具有促凝集作用 , 利于白细胞黏附 , 并积极 参与血管炎形成过程 [ 27] 。在血管炎形成过程中 , 内 皮细胞不仅是受损靶标 , 且在扩大组织损伤中起到 重要作用 。 KD全身性血管损害形成与 KD急性期 内皮细胞移行 、增殖及炎性细胞因子产生增多密切 相关 。 由于免疫功能紊乱 , 细胞因子异常释放 , 导致
事件 , 导致免疫性血管炎发生以外 , T细胞异常活化 是 KD免疫系 统激活导致血管免疫损伤的关 键环 节 。 在 KD急性期和亚急性期 , 异常活化的 T细胞 表面表 达大 量 的 活 化分 子 标 记 如 CD30、 CD69 、 CD25、CD40 L等 , 这些标记在免疫系统激活最终导 致血管免疫损伤起了重要的作用 [ 19] 。研究发现 KD 患儿在急性期存在免疫功能状态不平衡 , 细胞免疫 的某 些功 能受 抑制 [ 20] , Th1 / Th2 功能 状态 失衡 , Th2细胞呈 过度 活化 状态 , 表达 高水 平 CD 30 分 子[ 21] , 而 CD30 分子胞外部分被蛋白酶切断后形成 的可溶性 CD30分子也增多 , 并与 T细胞上的 CD30 配体 (CD30 L)结合 , 诱 导 T细胞分 泌细 胞因 子 (IL-4、-5、-6、-10)及 表面黏附因子 , 从而产生 过多 炎性细胞因子 , 导致全身循环中的免疫效应细胞向 血管局部浸润 , 引起全身小血管炎性损伤 ;CD69是 T细胞活化的早期活化抗原 , 它是一个多向性免疫 调节分 子 , 其功能 是产 生 Th1 样细 胞 因 子 IL-2、 IFN-γ、TNF-β , 引 发淋 巴细 胞增 殖 , 起 信号 传导 功
大陆近几年一些地区开展川 崎病流行病学调 查显 示 , 发病率在 (2.34 -54.2)/10万之间 。 虽然川崎 病四季均可发病 , 但不同国家和地区发病高峰有所
不同 , 日本以 7 -9 月份较多 , 韩国 、台湾 地区好发 于夏季 , 美国则以 1 -3 月份最多 [ 4, 6] 。 我国北京 、 上海 、广东以春夏之交发病数最高 , 而本地区的小样
本调查呈现春夏交季及冬季两个发病高峰 , 1 -5岁 发病率最高 , 男女比例 1.3∶1[ 7] 。现仍有 很多地区 没有流行病学调查资料 。
1.2 种族 、遗传因素 :美国的调查资料显示 , 川崎病 存在 明 显 的种 族 差 异 。 Chang等[ 8] 报 道 1995 1999年美国加州川崎病发病率为 15.3/10万 , 其中 亚裔最高为 35.3/10万 ;非洲裔为 24.6/10万 ;白种 人较低仅为 14.7 /10万 。亚洲儿童明显易患 KD, 说 明遗传因素起了一定作用 , 它潜在影响感染性因素
究发现在 KD患者体内存在分泌葡萄球菌肠毒素超 抗原的葡萄球菌菌株及链球菌菌株 , 超抗原可以使 具有淋巴细胞受 体 Vβ 序 列的 T淋巴 细胞大量 增 殖 , 并发现急性期 KD患者外周血 T淋巴细胞表达 T淋巴细胞受体 Vβ2 和或 Vβ8 序 列异常增加 。 但 是 , 如果超抗原要引起 KD的特征病变即多系统累 及时 , 需要进入血液 , 可 KD患者的血清中一直未 检测到超抗原 , 且在 2002年的一项前瞻性多中心对 照研究中发现 , 产生毒素的菌株在 KD患者与对照 的发热患者中无显著性差异 [ 15] 。有研究者提出 KD 可能是由普通抗原诱导的免疫应答 [ 16] , 其发病可能
是在呼 吸道 或 消化 道 的黏 膜 入口 引 起的 免 疫 刺 激[ 17, 18] , 急性期 KD患者体内细胞因子的增加也可 以由普通抗原介导产生 。可到目前为止 , 无论超抗 原学说还是普通抗原学说都显得证据不足 。 因此 , 有人提出 KD可能不是由单一的细菌或病毒引起 ,
而是由许多不同的病原微生物在遗传易患人群中激 发的免疫反应 。目前有关 KD病因学的研究仍在进 行中 , 希望找到引起疾病的病原体或其他的病因学 证据 , 从而发现特异性的实验室诊断手段和制定相 应的具有针对性的诊疗方案 。 2.3 免疫细胞异常活化机制 2.3.1 免疫细胞活化 :除超抗原激活的多克隆 B细 胞产生自身抗体并触发细胞与分子炎性反应的级联
迄今为止 , KD的病因学仍然不清楚 , 免疫系统 过度活化和血管内皮系统广泛损害为其特征 。 基本 病理改变为全身性非特异性血管炎 , 主要累及中小 动脉 , 特别是冠状动脉 , 部分患儿形成冠状动脉瘤 , 少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或血栓 , 甚至导致 心肌梗死 。 目前 KD的病因及发病机制研究取得了 很多的进展 。主要有以下几种学说与观点 。 2.1 感染学说 :从临床表现来看 , KD患者有发热 、 皮疹 、黏膜病变 、角膜病变和颈部淋巴结肿大 , 本病 具有自限性和低复发率的特点 , 这些事实均符合感 染性疾病的临床特点 ;从流行病学特点来看 , 其年 龄分布 、流行的季节性 、流行期内区域性波状传播均 支持川崎病是一种儿童期传播性疾病 ;实验室检查 显示 :KD患儿血 C-反应蛋白升高 、血沉增快 、周围 血白细胞数升高等均类似于急性感染性疾病的实验 室特点 。 在已报道 的感染因 素中 ———溶 血性链球 菌 、葡萄球菌肠毒素类 、EB病毒和逆转录病毒研究 较多 , 近年还提出腺病毒 、人新型冠状病毒和肺炎支 原体感染与川崎病的发病有关 。但近 30 年来 , 许 多研究者利用传统的细菌和病毒培养 、血清学检查 及动物接种方法均未找到川崎病的感染源 , 许多被 认为和 KD发病相关的病毒和细菌 , 没有一个得到 证实 。 因此 , 有一种假说认为 KD的病原为自然界 普遍存在的感染源 , 它能引起大多数个体无症状感 染 , 而只在遗传易患个体 , 尤其是亚洲人群中出现明 显临床症状 [ 11] 。 小婴儿因在出生后最初几个月有 来自母亲的抗体 , 成人因具有获得性免疫而很少发 病 。这些有关遗传易患性的研究目前仍在进行 中 [ 9] 。 2.2 细菌超抗原免疫学说 :Leung[ 12] 等首先提出了 KD的细菌超 抗原致 病学说 。 超 抗原具 有以 下特 点 :超强激活 T淋巴细 胞选择 性识别 T淋 巴细胞 TCR-β 链 Ⅴ区 、与 T淋巴细胞结合无 MHC限制并 能激活多克隆 B淋巴细胞 。激活的多克隆 B细胞 产生自身抗体并触发细胞与分子炎性反应的级联事 件 , 最终导致免疫性血 管炎发生 [ 13 ] 。超 抗原可以 是葡萄球菌肠毒素 、链球菌致热源毒素等 [ 12, 14] , 研
的致病能力 。 但有关 KD易感性增加的特异性遗传 因素 尚不 清楚 , 可能涉 及多 个基因 , 较为 复杂 [ 9] 。 同时 Uehara[ 10] 等报道了父母曾患川崎病的子女中 , 川崎病的复发率和同胞的患病率分别增加 5倍和 6 倍 , 说明川崎病发病可能存在遗传倾向 。
1.3 年龄 、性别差异 :川崎病发病具有明显的年龄 特征 , 高发年龄为 5岁以下婴幼儿 , 成人及 3个月 以下婴儿少见 。 黄国英 [ 6] 等报道 5 岁以下儿 童发
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病占 84% -86%, 但香港为 91.7%, 发病年龄中位 数为 1.7 -2.5 岁 。 川崎病以男孩多见 , 男女之比 为 (1.5 -1.8)∶1, 但广东的资料为 2.23∶1。
1 川崎病的流行病学特征
1.1 地区 、季节分布 :川崎病发病率存在明显的地 区差别 , 可以发生于世界范围内各种族儿童 , 但以亚 洲地区的发病率最高 , 川崎病的发病率从高到低依 此为 :日本约 151.2/10万 、韩国约 95.5/10万 、台湾 地区约 66/10万和香港地区 39/10万 [ 2, 3, 4, 5] 。城市
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川 北 医 学 院 学报
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川崎病研究进展＊
皮光环
(川北医学院附属医院儿科 , 四川 南充 637000)
摘 要 :川崎病 (KawasakiDisease, KD)是一种 主要发生于儿童 、由免疫 介导引起的 急性血管 炎综合 征 , 主 要累及 中小动 脉 , 特别是冠状动脉 , 可形成冠状动脉瘤或扩张 , 冠状动脉狭窄 或血栓 , 甚至 导致心 肌梗死 , 目前 在欧美 一些发 达国家 , 该 病发病 率已超过风湿热 , 成为儿童期后天性心脏病的首位病 因 。 在世界 范围内 , 川 崎病发 病具有明 显的种 族差异 , 并 可能存 在遗传 易患性 , 有明显的年龄特征和季节发病高峰 , 不同国家和 地区发 病率存在 明显的 差异 。 川崎 病的病 因 、发病机 制目前 仍不十 分清楚 , 多种学说的深入研究 , 已取得了 广泛的进展 , 免疫系统的异常 活化及免 疫损伤性血 管炎是川 崎病的显著 特征 , T细胞 介导的异常免疫应答 及细胞因子的级联放大效应导致血管内皮功能障碍是川崎 病血管炎性 损伤的基础 。 川崎病的诊 断目前 尚无特异的实验室诊断指标 , 主要根据临床表现做出诊 断 , 经 过修订 的诊断 标准可 提高早期 诊断率 , 心 脏彩超 检查对 不完全 KD的诊断起重要 作用 , 但仍缺乏更为敏感的特 征性诊 断指标 , 不完 全 KD的早期 诊断方 法今后 仍是儿 科领域 关注的 热点问 题 。 大剂量的 IVIG(2 g/kg)合并使用阿斯匹林治疗已成为 KD的标准治疗 , 能使冠状动脉 扩张的发生率降至约 5%。 IVIG治 疗无反应是并发冠脉 瘤的高危因素 , 人们对它的认识和处理亦不断深入 。 关键词 :川崎病 ;流行病学 ;病因 ;发病机制 ;诊断 ;治疗 ;进 展 文章编号 : 1005-3697(2008)01-0001-07 中图分类号 :R543 文献标识码 :A
＊基金项目 :四川省 卫生厅资 助课 题 (川卫办 发 [ 2006] 437 号)
作者 简介 :皮光 环 (1965 -), 男 , 四 川岳 池人 , 硕 士 , 副 教 授 , 主要从事儿童临床免疫性疾病的研究 。
收稿日期 : 2007 -11 -15
儿童的川崎病 发病率明显高于农 村儿童 [ 6] 。 中国
川崎病 是一种急性 、自限性的全身血管炎 , 好 发于 5岁 以下婴幼 儿 。 1962 年在日 本首次 发现 , 1967年日本学 者川崎富 作首先 报道 , 此后欧 、亚 、 美 、澳洲及南非各地均有报道 。 由于本病病因未明 , 临床表现比较复杂 , 全身多系统均可受累 , 尤以冠 状动脉为甚 , 在日本和美国已经取代风湿热成为儿 童获得性心脏病的最常见疾病 , 目前已成为最常见 的小儿后天性心脏病之一 , 并可能为成人缺血性心 脏病的危险因素之一 [ 1] 。 近年来 , KD无论在流行 病学 、病因及发病机制的研究以及临床诊疗上均获 得了诸多进展 。 本文就近年来有关 KD国内外文献 进展结合自己临床体会总结如下 。
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川 北 医 学 院 学报
Vol.23, No.1
JOURNALOFNORTHSICHUANMEDICALCOLLEGE
FeD40 L与主要分布于 B 细胞 、内皮细胞 、单核细胞和树突状细胞上 CD40结 合 , CD40 L/CD40相互作用在体液免疫 、炎性反应 , 尤其是血管炎发病机制中起重要作用 。它们使血管 内皮细胞活化 , 通过增强内皮细胞上 E选择素 、细 胞间黏附分子 、血管细胞间黏附分子等黏附分子表 达及释放 IL-8、单核细胞趋化蛋白 -1 (MCP-1)等趋 化因子使白细胞聚集到炎性反应部位 , 并通过增加 前炎性反应因子 (如 IL-6、GMCSF)分泌使炎性反应 持续发生[ 22] 。 2.3.2 炎性介质的作用 :异常活化的 T细胞和 B细 胞 、血管内皮细胞 、单核细胞和树突状细胞等释放大 量的细胞因子和炎性介质如 IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、 TNF-α、干扰素 (IFN- γ)、超氧自由基 、内皮素 、一氧 化氮 (NO)、可溶性黏 附分子 P2 选择素 、E2选择 素及血小板源生长因子 (PDGF)[ 23] 等 , 损伤血管内 皮细胞 , 损伤的内皮细胞又可能成为新抗原 , 刺激 B 细胞分泌自身抗体 , 从而使内皮细胞损害加重 。促 进 T淋巴细胞的有丝分裂 , 促进细胞由 G1期向 S 期过渡 , 导致具有相同抗原特异性的细胞克隆扩增 , 大大增强对特定抗原的免疫应答 , 引起机体的免疫 损伤[ 24] 。 其中 IL-6可诱导 p53基因表达 , 导致 KD 免疫活化细胞凋亡延迟 , 影响机体活化诱导凋亡 , 干 扰外周免疫耐受 [ 25] 。而 TNF-α在 KD急性期血浆 中水平显著增高 , 高水平的 TNF-α直接损伤血管内 皮细胞 , 导致内皮功能失调甚至内皮细胞凋亡和坏 死 , 使血管屏障作用严重破坏 , 亦可诱导血管内皮细 胞表达细胞间黏附分子 -1 (ICAM-1)、血管细胞间黏 附分子及单核细胞炎性因子 , 诱导血液中活化的淋 巴细胞 、单核细胞及血小板向受损血管表面聚集 , 通 过内皮间隙向内皮下和血管壁组织中游走 , 引起血 管壁更深层次的免疫损伤反应 [ 26] 。 2.4 血管内皮功能障碍 :KD患儿有明显内皮功能 障碍和血栓前高凝状态 , 这种状态直接导致了冠状 动脉损害如冠状动脉扩张 、冠状动脉瘤 和狭窄等 。 研究发现 , 内皮细胞受炎性介质刺激受损后出现机 能障碍 , 具有促凝集作用 , 利于白细胞黏附 , 并积极 参与血管炎形成过程 [ 27] 。在血管炎形成过程中 , 内 皮细胞不仅是受损靶标 , 且在扩大组织损伤中起到 重要作用 。 KD全身性血管损害形成与 KD急性期 内皮细胞移行 、增殖及炎性细胞因子产生增多密切 相关 。 由于免疫功能紊乱 , 细胞因子异常释放 , 导致
事件 , 导致免疫性血管炎发生以外 , T细胞异常活化 是 KD免疫系 统激活导致血管免疫损伤的关 键环 节 。 在 KD急性期和亚急性期 , 异常活化的 T细胞 表面表 达大 量 的 活 化分 子 标 记 如 CD30、 CD69 、 CD25、CD40 L等 , 这些标记在免疫系统激活最终导 致血管免疫损伤起了重要的作用 [ 19] 。研究发现 KD 患儿在急性期存在免疫功能状态不平衡 , 细胞免疫 的某 些功 能受 抑制 [ 20] , Th1 / Th2 功能 状态 失衡 , Th2细胞呈 过度 活化 状态 , 表达 高水 平 CD 30 分 子[ 21] , 而 CD30 分子胞外部分被蛋白酶切断后形成 的可溶性 CD30分子也增多 , 并与 T细胞上的 CD30 配体 (CD30 L)结合 , 诱 导 T细胞分 泌细 胞因 子 (IL-4、-5、-6、-10)及 表面黏附因子 , 从而产生 过多 炎性细胞因子 , 导致全身循环中的免疫效应细胞向 血管局部浸润 , 引起全身小血管炎性损伤 ;CD69是 T细胞活化的早期活化抗原 , 它是一个多向性免疫 调节分 子 , 其功能 是产 生 Th1 样细 胞 因 子 IL-2、 IFN-γ、TNF-β , 引 发淋 巴细 胞增 殖 , 起 信号 传导 功
大陆近几年一些地区开展川 崎病流行病学调 查显 示 , 发病率在 (2.34 -54.2)/10万之间 。 虽然川崎 病四季均可发病 , 但不同国家和地区发病高峰有所
不同 , 日本以 7 -9 月份较多 , 韩国 、台湾 地区好发 于夏季 , 美国则以 1 -3 月份最多 [ 4, 6] 。 我国北京 、 上海 、广东以春夏之交发病数最高 , 而本地区的小样
本调查呈现春夏交季及冬季两个发病高峰 , 1 -5岁 发病率最高 , 男女比例 1.3∶1[ 7] 。现仍有 很多地区 没有流行病学调查资料 。
1.2 种族 、遗传因素 :美国的调查资料显示 , 川崎病 存在 明 显 的种 族 差 异 。 Chang等[ 8] 报 道 1995 1999年美国加州川崎病发病率为 15.3/10万 , 其中 亚裔最高为 35.3/10万 ;非洲裔为 24.6/10万 ;白种 人较低仅为 14.7 /10万 。亚洲儿童明显易患 KD, 说 明遗传因素起了一定作用 , 它潜在影响感染性因素
究发现在 KD患者体内存在分泌葡萄球菌肠毒素超 抗原的葡萄球菌菌株及链球菌菌株 , 超抗原可以使 具有淋巴细胞受 体 Vβ 序 列的 T淋巴 细胞大量 增 殖 , 并发现急性期 KD患者外周血 T淋巴细胞表达 T淋巴细胞受体 Vβ2 和或 Vβ8 序 列异常增加 。 但 是 , 如果超抗原要引起 KD的特征病变即多系统累 及时 , 需要进入血液 , 可 KD患者的血清中一直未 检测到超抗原 , 且在 2002年的一项前瞻性多中心对 照研究中发现 , 产生毒素的菌株在 KD患者与对照 的发热患者中无显著性差异 [ 15] 。有研究者提出 KD 可能是由普通抗原诱导的免疫应答 [ 16] , 其发病可能
是在呼 吸道 或 消化 道 的黏 膜 入口 引 起的 免 疫 刺 激[ 17, 18] , 急性期 KD患者体内细胞因子的增加也可 以由普通抗原介导产生 。可到目前为止 , 无论超抗 原学说还是普通抗原学说都显得证据不足 。 因此 , 有人提出 KD可能不是由单一的细菌或病毒引起 ,
而是由许多不同的病原微生物在遗传易患人群中激 发的免疫反应 。目前有关 KD病因学的研究仍在进 行中 , 希望找到引起疾病的病原体或其他的病因学 证据 , 从而发现特异性的实验室诊断手段和制定相 应的具有针对性的诊疗方案 。 2.3 免疫细胞异常活化机制 2.3.1 免疫细胞活化 :除超抗原激活的多克隆 B细 胞产生自身抗体并触发细胞与分子炎性反应的级联