ATM和ATR的信号传导通路综述
ATR分子通路及其抑制剂抗肿瘤研究进展
ATR分子通路及其抑制剂抗肿瘤研究进展
冯春来;吴文凡
【摘要】Ataxia telangiectasia and Rad3-related(ATR)is an important regulatory factor for the DNA damage response(DDR)mechanism.The research found that ATR molecular pathway regulates cell DNA damage repair through a variety of cytokines,which leads to the development of normal cells into tumor cells.ATR is also an ideal antitumor target without affecting normal cells.In recent years,the development of ATR inhibitors has attracted wide attention,and a consid-erable number of ATR kinase inhibitors have been developed,some of which have shown a significant anti-tumor effect,and have entered the clinical trial,and the efficacy and safety of its alone or in combination with other drugs still need further clinical validation.%共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ATR)是一种DNA损伤修复应答(DDR)机制的重要调节因子.研究发现,ATR分子通路通过多种细胞因子调控细胞DNA损伤修复,进而致使正常细胞发展为肿瘤细胞.ATR激酶也是一种能够抗肿瘤且不影响正常细胞的理想靶标,其抑制剂的开发引起广泛关注.目前,已经有相当多的ATR激酶抑制剂被开发出来,其中部分抑制剂展现出了显著的抑瘤效果,且已进入临床试验阶段,其单用或与其他药物联用的疗效和安全性有待进一步临床验证.
Chk1反义寡核苷酸影响胶质瘤放疗敏感性的研究
Chk1反义寡核苷酸影响胶质瘤放疗敏感性的研究【摘要】目的：观察转染chk1反义寡核苷酸(ason)后，对照射后u251细胞株中chk1表达、细胞周期及细胞凋亡的影响。方法：采用脂质体转染法，chkl的正义、反义寡核苷酸对u251细胞株进行chkl转染。以放射线照射后，测定其细胞周期和凋亡率变化，比较chkl转染正义链和反义链对细胞放射敏感性的不同。用western blot法检测chk1蛋白，real time pcr检测chk1 mrna
表达。结果：转染chk1反义寡核苷酸后，能明显下调chk1蛋白和mrna的表达，显著增强放射线诱导的肿瘤细胞凋亡，并消除细胞周期阻滞。结论：反义核酸技术灭活chk1基因显著增强放疗诱导的u251细胞凋亡，为增敏胶质瘤的放射治疗提供了理论依据。
【关键词】胶质瘤；细胞周期检测点激酶；反义寡核苷酸；放射敏感性
transfection of chk1 antisense oligonucleotide to glioma increases the apoptotic sensitivity to irradiation/li yong，lai run-long， tan dian-hui，et al.//medical innovation of china，2012，9(13)：003-005
【abstract】 objective：effect on expression of chk1 and changes of cell cycle after radiation in u251 cell line with antisense oligodeoxynucleotide (ason) were
ATM和ATR的信号传导通路综述
ATM
Ataxia telangiectasia mutated (ATM) is a serine/threonine protein kinase that is recruited and activated by DNA double-strand breaks. It phosphorylates several key proteins that initiate activation of the DNA damage checkpoint, leading to cell cycle arrest, DNA repair or apoptosis. Several of these targets, including p53, CHK2 and H2AX are tumor suppressors.
The protein is named for the disorder Ataxia telangiectasia caused by mutations of ATM.[1]
Contents
1 Introduction
2 Structure
3 Function
4 Regulation
5 Role in cancer
6 Interactions
7 See also
8 References
9 Further reading
10 External links
Introduction[edit]
Throughout the cell cycle the DNA is monitored for damage. Damages result from errors during replication, by-products of metabolism, general toxic drugs or ionizing radiation. The cell cycle has different DNA damage checkpoints, which inhibit the next or maintain the current cell cycle step. There are two main checkpoints, the G1/S and the G2/M, during the cell cycle, which preserve correct progression. ATM plays a role in cell cycle delay after DNA damage, especially after double-strand breaks (DSBs).[2] ATM together with NBS1 act as primary DSB sensor proteins. Different mediators, such as Mre11 and MDC1, acquire post-translational modifications which are generated by the sensor proteins. These modified mediator proteins then amplify the DNA damage signal, and transduce the signals to downstream effectors such as CHK2 and p53.
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能。
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及
其主要功能。
1.引言
1.1 概述
受体酪氨酸激酶介导的信号通路是细胞内一种重要的信号传导机制，它通过调控各种生物化学反应来参与细胞内的多种生理过程。该信号通路的组成主要包括受体酪氨酸激酶、底物和下游的信号分子等。
受体酪氨酸激酶是一类能够磷酸化酪氨酸残基的酶，它能够通过与外界的信号分子结合，诱导其自身的激活，进而引发一系列的生物效应。受体酪氨酸激酶可以被分为两种类型：单体型和受体型。
单体型受体酪氨酸激酶主要包括一些细胞内酪氨酸激酶；受体型受体酪氨酸激酶则包括一些质膜上的受体酪氨酸激酶。这些受体酪氨酸激酶在结构上存在一定的相似性，但在功能上却可能有所差异。
受体酪氨酸激酶介导的信号通路具有一些特点。首先，它是一种高度调控的信号传导网络，可以根据不同的外界刺激改变其活性。其次，受体酪氨酸激酶的激活往往能够启动多条平行的信号通路，从而实现更为复杂的细胞反应。此外，该信号通路具有信号传导速度快、反应机制多样等特点。
受体酪氨酸激酶介导的信号通路在许多生理过程中发挥着重要的功能。例如，它参与了细胞的生长、增殖和分化过程；调节了细胞的凋亡和存活等。此外，该信号通路还与多种疾病的发生和发展密切相关，如癌症、炎症和神经系统疾病等。
综上所述，受体酪氨酸激酶介导的信号通路具有复杂的组成、多样的特点和重要的功能。深入了解该信号通路的组成、特点及其主要功能，对于揭示细胞信号传导的机制，以及发展相关疾病的治疗策略具有重要意义。
文章结构部分应该介绍文章的组织结构和各个章节的内容概述。以下是一种可能的写作方式：
细胞核dna损伤相关蛋白
细胞核dna损伤相关蛋白
细胞核DNA损伤相关蛋白是指在细胞核中起主要作用的蛋白质，与DNA损伤修复、细胞周期调控、细胞凋亡、细胞增殖
等过程密切相关。常见的细胞核DNA损伤相关蛋白包括：
1. 修复蛋白：负责修复细胞核中的DNA损伤，如DNA修复
酶PARP1、Ku蛋白、XRCC1、BRCA1等。
2. 细胞周期调控蛋白：参与监测和调控细胞周期的进程，确保细胞在DNA损伤发生后进行适当的修复和复制。如p53、p21、Cyclin D、CDK4等。
3. 细胞凋亡相关蛋白：在DNA损伤无法修复或修复失败时，
参与调控细胞凋亡。如p53、Bcl-2、Bax等。
4. 信号传导蛋白：在细胞核DNA损伤发生后，传递信号并调
节DNA修复、细胞周期等相关过程。如ATM、ATR、CHK1、CHK2等。
5. 转录因子：参与DNA损伤应答途径的转录调控，调节
DNA修复和细胞增殖等过程。如p53、Nrf2、STAT3等。
这些细胞核DNA损伤相关蛋白在保证基因组稳定性、维持细
胞生存和防止肿瘤发生等方面起着重要作用。
P53基因的功能
DNA受损后，由于错配修复的累积，导致基因组不稳定，遗传信息发生改变。P53可参与DNA的修复过程，其DNA结合构造域本身具有核酸内切酶的活性，可切除错配核苷酸，结合并调节核苷酸内切修复因子XPB和XPD的活性，影响其DNA重组和修复功能。
4 抑制肿瘤血管生成
肿瘤生长到一定程度后，可以通过自分泌途径形成促血管生成因子，刺激营养血管在瘤体实质内增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成基因Smad4等表达，抑制肿瘤血管形成。在肿瘤进展阶段，P53基因突变导致新生血管生成，有利于肿瘤的快速生长，这常常是肿瘤进入晚期的表现。
虽然正常状态下p53的mRNA水平很高，而且有大量蛋白质合成，但p53蛋白容易降解，所以正常细胞内p53蛋白水平很低。蛋白的泛素化〔ubiquitination〕修饰是细胞内蛋白代谢过程中的最普通的降解方式，p53蛋白的降解也是通过泛素化来实现的。MDM2是一种特异性针对p53的泛素化E3连接酶，它可直接与p53蛋白结合来促进p53蛋白的泛素化降解，并在细胞内p53蛋白动态平衡中发挥关键的作用。MDM2本身也可被p53蛋白激活，因此MDM2是p53通路中重要的负反响调节因子〔negative feedback regulator〕。
P53基因的功能
1 阻滞细胞周期
在细胞周期中，P53的调节功能主要表达在G1和G2/M期校正点的监测，与转录激活作用密切相关。P53下游基因P21编码蛋白是一个依赖Cyclin(细胞周期蛋白)的蛋白激酶抑制剂，一方面P21可与一系列Cyclin-cdk〔细胞周期蛋白依赖性激酶〕复合物结合，抑制相应的蛋白激酶活性，导致高磷酸化Rb 蛋白〔视网膜母细胞瘤蛋白〕堆积，后者使E2F转录因子〔参与细胞周期调控的细胞因子〕不能活化，引起G1期阻滞；另外P53的另外3个下游基因Cyclin B1,CADD45 和14-3-3σ 那么参与G2/M期阻滞。
细胞周期调控和DNA损伤的关系及其作用机制
细胞周期调控和DNA损伤的关系及其作用
机制
细胞是构成生命的基本单元，它们通过不断的分裂来增加数量
或完成重要的功能。然而，细胞分裂过程中在DNA复制或配对时
可能发生错误，或受到外部因素的损伤，导致DNA序列改变或断裂。这些DNA损伤若不得到及时的修复，会严重影响细胞的稳定性、生长和分裂，造成疾病甚至致死。因此，细胞如何及时发现
和修复DNA损伤，并保障细胞正常的周期调节，是细胞生物学的
重要课题之一。
1. 细胞周期调控基础知识
在介绍细胞周期调控和DNA损伤关系及其作用机制之前，先
介绍一些基本的知识：细胞周期包括G1、S、G2和M四个不同的阶段，每个阶段具有特定的比例和作用。在G1期，细胞通过产生
新蛋白质和RNA等以准备DNA的DNA复制，同时还需要完成各种新细胞的物质合成和释放。在S期，细胞进行DNA复制的过程，确保每个新细胞都拥有完整的复制物。在G2期，细胞继续生长并
合成必要的蛋白质和RNA，为下一个细胞分裂做好准备。最后，
在M期，细胞分裂成两个同样大小的细胞，即产生了新的细胞。
细胞周期调控是一种高级形式的基因表达调控，它通过多个信号途径和分子机制来确保细胞在适当的时刻进入下一个周期，并避免过度分裂或紊乱。细胞周期调控可以分为内部和外部两种调节方式。内部调控是由细胞内信号传导通路和蛋白激酶等分子机制来控制的。外部调控则是受细胞外的生长因素和讯息（比如细胞凋亡）的影响，从而调节细胞周期的进程。
2. DNA损伤的类型和影响
DNA损伤是指DNA序列的改变或断裂，这种损伤可以发生在DNA分子的位置（单各核苷酸变异、缺失或增加）或结构（单链或双链断裂）。环境因素或内源性生理原因都可能会导致DNA损伤，包括直接暴露于毒物、辐射和化学物质等。另外，DNA损伤可能由一些生理性过程引起，包括细胞呼吸和新陈代谢等。
DNA修复维持遗传稳定性关键调控网络揭示
DNA修复维持遗传稳定性关键调控网络
揭示
DNA修复是细胞内一项重要的生物学过程，它维持了细胞的遗传稳定性，防止DNA损伤的累积和突变的积累。DNA修复过程
中存在着众多的蛋白质和调控因子，这些因子协同工作，形成了
一个复杂的调控网络。近年来的研究显示，这个关键调控网络是
维持细胞的遗传稳定性的重要基础。
DNA损伤是细胞内常见的事件，包括自然形成的损伤和外界环境因素引起的损伤。这些损伤会导致DNA链断裂、碱基损坏和交
叉连接等，进而导致基因突变和染色体异常。为了维持遗传稳定性，细胞必须及时修复这些损伤。DNA修复过程主要分为四种机制：直接修复、碱基切除修复、核苷酸切换修复和重组修复。每
一种修复机制都有特定的修复因子，而这些修复因子之间受到复
杂的调控。
DNA修复的关键调控网络包括DNA损伤识别、信号传导、修
复因子的调控和细胞周期调控等多个方面。首先，DNA损伤识别
是整个修复过程的起点。细胞会通过一系列蛋白质来识别和标记
损伤的DNA位点，如ATM、ATR等。这些蛋白质可以感知DNA 的损伤信号，进而激活下游的修复通路。其次，信号传导是将损
伤信号传递到修复机制中的关键步骤。研究发现，ATM和ATR
等蛋白质激活后，会磷酸化一系列下游因子，如CHK1、CHK2等，从而进一步激活修复机制。同时，这些磷酸化事件还能够抑制细
胞周期进程，保证DNA损伤修复的时间窗口。
修复因子的调控也是维持遗传稳定性的关键环节。在细胞内，
存在着众多的修复因子，它们协同工作，完成DNA的修复。例如，核苷酸切换修复过程中的PCNA能够调控DNA聚合酶的选择性，从而确保正确的修复机制被激活。此外，细胞周期调控也在DNA
病毒感染干扰细胞DNA损伤修复机制的研究进展
病毒感染与宿主细胞DNA损伤应答
摘要
DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）是机体重要防御机制，参与响应各种DNA损伤，防止突变DNA积累，也是细胞抑制肿瘤形成的主要途径之一。病毒感染一方面通过多种方式激活宿主细胞DDR为病毒复制创造条件，另一方面不同病毒又通过各种机制抑制或规避DNA损伤修复对病毒的不利影响。对病毒和细胞DDR之间相互作用的研究不仅揭示了病毒-宿主相互作用新的复杂性，同时也加深了对病毒靶向作用于细胞关键调节因子的认识。本文就病毒在细胞DNA损伤应答的激活、DNA损伤修复中的作用机制进行综述。
关键词DNA损伤应答病毒感染肿瘤形成
1. DNA损伤应答
DNA损伤应答机制是机体长期进化形成的重要防御机制之一。据统计，正常情况下，机体每个细胞每天在各种内在或外在的损伤因素（包括过氧化物、粒子射线、紫外线、药物及病毒感染等）作用下会产生并修复达10000个DNA损伤[1]。细胞一旦检测到DNA损伤信号立即启动DNA损伤应答，一方面导致细胞周期停滞以利于损伤DNA修复，另一方面可通过细胞凋亡清除不可修复的严重损伤细胞。根据损伤DNA形式不同，主要存在两种信损伤应答号通路：一种是共济失调毛细血管扩增症蛋白（ataxia-telangiectasia mutated，ATM）通路，主要响应双链DNA断裂（double-stranded breaks，DSBs）；一种ATR通路（ATM and Rad3-related，ATR）通路，主要检测单链DNA断裂（single-stranded breaks，SSBs）[2，3]，它们进一步磷酸化激活各种底物，启动DNA损伤信号级联，激活细胞周期检验点使细胞周期停滞或诱导细胞凋亡，同时DNA修复蛋白被募集到损伤位点进行修复[4]。
ATM和ATR的信号传导通路综述
ATM
Ataxia telangiectasia mutated (ATM) is a serine/threonine protein kinase that is recruited and activated by DNA double-strand breaks. It phosphorylates several key proteins that initiate activation of the DNA damage checkpoint, leading to cell cycle arrest, DNA repair or apoptosis. Several of these targets, including p53, CHK2 and H2AX are tumor suppressors.
The protein is named for the disorder Ataxia telangiectasia caused by mutations of ATM.[1]
Contents
1 Introduction
2 Structure
3 Function
4 Regulation
5 Role in cancer
6 Interactions
7 See also
8 References
9 Further reading
10 External links
Introduction[edit]
Throughout the cell cycle the DNA is monitored for damage. Damages result from errors during replication, by-products of metabolism, general toxic drugs or ionizing radiation. The cell cycle has different DNA damage checkpoints, which inhibit the next or maintain the current cell cycle step. There are two main checkpoints, the G1/S and the G2/M, during the cell cycle, which preserve correct progression. ATM plays a role in cell cycle delay after DNA damage, especially after double-strand breaks (DSBs).[2] ATM together with NBS1 act as primary DSB sensor proteins. Different mediators, such as Mre11 and MDC1, acquire post-translational modifications which are generated by the sensor proteins. These modified mediator proteins then amplify the DNA damage signal, and transduce the signals to downstream effectors such as CHK2 and p53.
DNA复制与DNA损伤应激响应机制的分子生物学研究
DNA复制与DNA损伤应激响应机制的分子生
物学研究
DNA是构成人类遗传基因的重要分子，它是由核苷酸单位序列排列而成的螺
旋结构，其中包含了遗传信息的编码。DNA的复制是生物学中最为重要且基本的
过程之一，它能保证遗传信息的传递和维护，同时是生命进化的主要驱动力之一。然而，由于复制过程中会遭受到各种外界因素的影响，如紫外线、辐射、化学物质、感染等，这些外界因素会导致DNA受损，影响DNA复制。
一旦DNA受损，生物体会启动一系列的应激响应机制，运转在复杂的细胞生
理活动中，察觉到损伤的蛋白和信号分子会被调节，从而进行复杂的信号传导，识别损伤位点，并启动相应的修复机制和细胞周期阻滞。这个复杂的生物学过程成为DNA损伤应激响应。
DNA复制的分子机制及其问题
众所周知，DNA复制是双链DNA的一份复制。根据Crick原则，DNA两条链
的互补性确保了DNA复制时能够产生相同的互补对和另一条完全相同的DNA分子。在这个过程中，DNA双链被解开，为DNA聚合酶和复制酶复制DNA提供了
模板。然而，在反向复制的单链杂交带形成的区域中，由于存在左右不匹配和退火失活的结构等问题，复制过程是很复杂的。
DNA复制过程中最严重的问题是复制错误，这是由于复制中断、酶与模板相
互作用不规范、碱基配对错误和DNA受损导致酶不能识别等原因所导致的。发生
在亚珍生物和真核细胞中的DNA受损官能团会与DNA分子内部的DNA复制机器
相互作用。据此，有关科学家在DNA修复过程中，选出DNA复制的分子机制和DNA损伤的Molecular Biology机制，尝试解决复制过程中遇到的严重问题。
Signaling pathway in response to DNA damage 3
(ATRIP—ATR interacting protein)
2.3. 信号的转导
为有效传导信号并安排/策划对DNA损伤的整体细胞反应 , checkpoint kinases ATM 及 ATR 与其它两类蛋白密切合作。 Checkpoint mediators (also known as adaptors) Transducer kinases CHK1 and CHK2 (Fig) 下游 checkpoint targets调控性的磷酸化 — 在细胞周期，DNA修 复及细胞死亡过程发挥功能的不同效应蛋白的磷酸化— 可被 蛋白激酶磷酸化，或被转导激酶磷酸化。或者，这些效应物 的不同残基由 ATM/ATR 或CHK1/CHK2 磷酸化 (Fig3)。
1.2. 细胞对DNA损伤的反应： 细胞周期受抑制 (cell-cycle arrest) 死亡 (apoptosis) 除DNA损伤物外，细胞必须应付其它Stresses, 如间断的或持续的 暴露于低水平的氧或营养。细胞利用不同的信号通路应对这些环 境变化，各种机制有其共性。 我们将重点介绍面对DNA损伤及其它影响DNA复制的 stresses 时细胞调节细胞周期进程的一些机制，尤其高等真核生 物的DNA损伤修复之信号传导。
在暴露于应激刺激时，二者可被瞬间激活。 缺乏ATM的病人，小鼠及细胞可存活, 提示ATM kinase并不是正常细胞周期或 细胞分化等重要细胞功能必需的。 非应激状态，ATM kinase活性低。 ATM主要帮助细胞应对影响DNA或染色体结构的细胞应激。 Ser1981是ATM的单一，重要的损伤诱导磷酸化位点，该位点的磷酸化是ATM能 够作为一快速，敏感的‘Checkpoint Pathway’ 开关的分子基础。在非应激细 胞，ATM 形成同源二聚体， Ser-1981 被包绕在二聚体内（非磷酸化
DNA损伤的识别与修复
［作者：Antony M. Carr转贴自：本站原创点击数：117文章录入：kay76］
细胞能够对DNA损伤和停止的DNA复制叉做出反应的能力Βιβλιοθήκη Baidu于避免基因组的不稳定性、癌症和细胞死亡是至关重要的。DNA修复途径可以识别和修复特异的DNA损伤。它们利用损伤识别蛋白去感知特异的损伤，随后启动正确的DNA修复机制。依赖ATR（ATM- and Rad3- related）的checkpoint途径可以识别多种DNA损伤事件和停止的复制叉，并发出有关的信号。Zou和Elledge在Science 2003 300: 1542-1548阐明了该途径的作用机制（1）。
Zou和Elledge表明DNA损伤信号在细菌到人是保守的。原核生物对RecA-单链DNA敏感，而真核生物对RPA-单链DNA敏感。检测到各种DNA损伤，尤其是那些由DNA复制压力引起的，对于协调DNA修复和细胞周期进程以及凋亡是至关重要的。这种协调对于细胞以至整个生物体的生存是重要的。最后，单链DNA是检测损伤的基础表明，信号的发出具有简单的解释。
C. J. Bakkenist, M. B. Kastan,Nature421, 499 (2003)[Medline].
RPA-单链DNA是依赖ATR的checkpoint唯一的激活物吗？当然，Zou和Elledge的分析结果并不支持Ddc2（ATRIP）与DSB直接结合（9）。DSB对细胞来说是最危险的损伤，有趣的是相应的ATM依赖的checkpoint途径特异性的对DSB做出应答。依赖于ATM的信号传导需要修复蛋白复合物Mre11-Rad50-Xrs2（MRX）的重组，而ATM和MRX都与发生双链断裂损伤的染色体结合。ATM途径是通过与DSB-MRX复合物直接结合对DSB（在RPA-单链DNA产生之前）直接做出应答吗？还是也需要RPA-单链DNA对ATM进行活化？可能的是，MRX对ATM充当了类似ATPIP的角色，使得它能够对依赖MRX的核酸酶产生的RPA-单链DNA做出特异的应答。最近的研究表明ATM是被染色体扭曲激活的，与DNA断裂无关（10），但是这不能排斥RPA-单链DNA的作用，因为染色体扭曲可能使得单链DNA暴露。
细胞周期检查点相关研究进展
细胞周期检查点相关研究进展
作者：陈册
来源：《中国科技博览》2019年第10期
[摘要]DNA损伤检查点阻止细胞周期进展以留出修复时间。DNA修复完成后，检查点信号终止。目前关于终止检查点信号传导的机制知之甚少，DNA损伤的消失被认为是诱导检查点信号传递的终点；然而，在这里我们表明检查点信号的终止是由Src家族酪氨酸激酶促进的活跃过程。在DNA修复后，Src活性的抑制延迟了从G2期DNA损伤检查点的恢复。终止检查点信号传导需要Src活性，并且Src活性的抑制诱导共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）-和Rad3相关（ATR）和Chk1激酶的持续激活。Src依赖性核蛋白酪氨酸磷酸化和v-Src表达抑制由DNA双链断裂或DNA复制应激诱导的ATR介导的Chk1和Rad17磷酸化。
[关键词]细胞周期检查点；DNA损伤；ATR；Src
中图分类号：TP319 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）10-0329-01
Rad17-RFC2-5和9-1-1复合物之间的相互作用对于ATR-Chk1信号传导至关重要，ATR-Chk1信号传导是主要的DNA损伤检查点之一。最近，我们发现人Rad17的聚阴离子C-末端尾部和嵌入的保守序列iVERGE对于与9-1-1复合物的相互作用是重要的。在这里，我们显示在C-末端尾部的Rad17-S667在体内以酪蛋白激酶依赖性方式组成型磷酸化，并且磷酸化对于9-1-1相互作用是重要的。 Rad17的丝氨酸磷酸化可以在没有外源基因毒性应激的情况下看到，并且大多数被S667A取代消除。当C末端尾部与EGFP融合时，Rad17-S667也被磷酸化，但磷酸化被两种酪蛋白激酶2抑制剂抑制。此外，酪蛋白激酶2抑制剂CX-4945 / Silmitasertib抑制Rad17与9-1-1复合物之间的相互作用，其作用依赖于Rad17-S667残基，表明S667磷酸化是酪蛋白激酶的唯一作用。在9-1-1的互动中。我们的数据提出了脊椎动物Rad17的C末端尾部通过iVERGE中的多位点磷酸化调节ATR-Chk1信号传导的可能性[1]。
EG
EG
【摘要】新近发现的基因EG-1在乳腺癌中有高表达，其与内皮细胞及上皮细胞的增生激活状态相关。Her-2、p53、c-myc、bcl-2在乳腺癌中的研究较多，其在细胞信号转导通路中的作用已有一定认识。全文就5个基因的研究概况作一综述。
【关键词】乳腺肿瘤癌基因抑癌基因
从乳腺癌的病因学入手，期望能找到乳腺癌发病的关键环节。近几十年随着细胞分子生物学研究的深入，特别是人类基因组计划的完成、基因芯片技术的广泛应用，癌症分子水平发病机制越来越多被致力于这方面研究的科学家揭示。乳腺癌也不例外，已经发现了很多在乳腺癌发生发展中起作用或相关的原癌基因及抑癌基因，在此总结一下乳腺癌的分子生物水平机制及相关基因
EG-1、Her-2、p53、c-myc、bcl-2的研究概况。
1 乳腺癌的分子生物学机制概论
随着分子生物学研究的深入，人体生命活
动可以看成是细胞内信号转导的结果。各种细胞因子的表达、生成、活化、细胞周期的进行等都是通过复杂的信号转导体系进行的。目前发现的通路有很多，这些通路上的因子不是孤立作用的而是相互交织形成复
杂的信号网络，而参与细胞周期调节及细胞转化的通路主要涉及到MAPK及PI-3K通路，每条通路上都有很多因子发挥着其正性或
负性作用，而且相互作用、互相贯通。乳腺癌研究中，生长因子、雌激素等促进乳腺细胞异常增生转化的机制就是通过这两条或EG-1
Zhang L等于2002年在研究肿瘤条件培养液培养下的脐静脉内皮细胞对照正常情况
下的脐静脉内皮细胞，发现了一种具有显着性差异的基因，他们将之命名为EG-1，该基因定位于4号染色体，编码一个178-aa，的蛋白质，其与内皮细胞、上皮细胞的增生激活状态相关，可能在肿瘤血管发生中起重要作用。继而他们研究EG-1与实体肿瘤的相关性，表明其与乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌有相关性，不过都是小样本，需要临床进
肝细胞凋亡的信号传导途径
肝细胞凋亡的信号传导途径
第一部分肝细胞凋亡的定义 (2)
第二部分信号传导途径的概述 (4)
第三部分肝脏疾病与肝细胞凋亡的关系 (6)
第四部分细胞凋亡的信号传导通路 (8)
第五部分肝细胞凋亡的分子机制 (10)
第六部分肝细胞凋亡的调控机制 (12)
第七部分临床意义与治疗策略 (14)
第八部分未来研究方向和展望 (15)
第一部分肝细胞凋亡的定义
肝细胞凋亡是指肝细胞在某些刺激下，通过基因调控和信号传导途径触发的一种有序的、自杀性的细胞死亡过程。该过程涉及多种内外因素以及复杂的信号传导网络。
正常情况下，肝脏具有强大的再生能力，但当受到各种损伤如病毒感染、毒素作用、免疫攻击等时，肝细胞可能会发生凋亡。肝细胞凋亡不仅能够清除受损或功能失调的细胞，还能避免炎症反应和促进组织修复。然而，过度或持续的肝细胞凋亡可能导致肝炎、肝纤维化甚至肝硬化等严重疾病。因此，了解肝细胞凋亡的信号传导途径对于预防和治疗相关疾病具有重要意义。
肝细胞凋亡主要由两条信号传导途径调控：内源性线粒体通路和外源性 Fas/FasL 通路。
内源性线粒体通路的激活主要依赖于促凋亡因子如Bax 和Bad 的积累在线粒体膜上，这些因子会促进线粒体释放促凋亡因子如细胞色素 C （Cytochrome C）和 Smac/DIABLO。随后，细胞色素 C 与 Apaf-1 结合形成凋亡复合物，进而激活 caspase-9，导致下游 caspase 级联反应的激活和细胞死亡。
另一方面，外源性 Fas/FasL 通路中，Fas 配体（FasL）与肝细胞表面的 Fas 受体结合，导致 Fas 相关的死亡域蛋白（FADD）和 caspase-8的招募并形成死亡诱导信号复合物（DISC）。随后，caspase-8 被激活并通过下游 caspase 级联反应导致细胞死亡。