万忠武 u201117347.考试作业

同济医学院药学院《蛋白质结构模拟与药物设计》作业（2014年度）学号姓名分数一、名词解释（12分，每题1.5分）1、passive transport：被动运输。

物质在细胞内外形成浓度梯度，且高浓度往低浓度的一侧扩散，不消耗能量。

2、Domain：结构域。

生物大分子中具有特定结构和功能的区域，是在二级结构或超二级结构的基础上形成三级结构的局部折叠区。

3、QSAR：定量构效关系。

以物质活性为纵坐标，其理化性质参数或其他结构参数为横坐标建立的一系列方程。

可用来研究小分子与生物大分子相互作用和体内ADME性质。

4、Receptor：受体。

是一类存在于细胞内或细胞外，能够与外来信号分子作用，介导细胞内生化反应的大分子。

5、Homology Modeling ：同源建模。

使用和目标序列相似度较高的同源序列，以此为模板来构建目标序列三维构象的方法。

6、Microtubule：微管。

存在于真核细胞中，由微管蛋白组装成的长管状细胞器结构，参与细胞形态维持、运动与分裂。

7、Telomere：端粒酶。

核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加到真核染色末端，对染色体的稳定性和细胞活性有重要作用，能延长缩短的端粒从而增强细胞增长能力。

在正常人体组织内被抑制，在肿瘤组织内被激活。

二、判断题（5分，每题1分）1、按照诱导契合学说，在药物和受体相互作用过程中，受体和药物的构象都存在着一定程度的变化。

正确2、能为受体识别并与受体结构互补，并产生特殊的药理效应时药物分子的构象，称为药效构象（pharmacophoric conformation），药效构象一般都是最低能量构象。

错误，一般都不是最低能量3、按照IUPUAC和NC-IUPHAR的建议，将受体分为通道性受体、、催化性受体、G-蛋白偶联受体和配基依赖的转录因子受体，其中后者属于胞内受体。

正确4、分子对接包括刚性对接、柔性对接和半柔性对接，而小分子化合物和生物靶点间的对接主要是采用柔性对接的方式。

错误，一般是半柔性5、肽类作为药物，具有无免疫源性、选择性强等优点，但也具有代谢不稳定性、口服利用度低以及难以透过血脑屏障等不足之处。

错误，有免疫原性二、填空题（38分）1、（5分）维持蛋白结构的作用力包括：氢键、静电作用、疏水作用、和范德华力等。

2、（3 分）计算机辅助药物设计的方法主要包括直接药物设计和间接药物设计等两种，其中前者必须知道靶点的三维结构。

3、（3分）蛋白质基本的二级结构包括 alpha螺旋、 beta折叠和无规卷曲等。

4、（4分）导致蛋白质折叠的主要因素二级结构的形成、疏水作用和如氢键等特殊力等，起主导作用的是二级结构的形成。

5、（2分）生物分子数据库包括一级数据库、二级数据库、专家库和整合数据库等类型。

6、（2分）目前国际上主要的蛋白质数据库包括PIR、SWISS-PROT和PDB等7、（2分）酶的活性中心可以分为结合部位和催化部位两部分。

8、（3分）计算机辅助药物设计的方法主要包括直接药物设计和间接药物设计等两种，其中前者必须知道靶点的三维结构9、（2分）碱基互补指的是 A 和T ，C 和 G的结合。

10、（3分）核酸研究的基础是一个模型，即双螺旋模型、一个法则，即中心法则和四个概念，即DNA复制、RNA转录、蛋白质翻译和DNA中3个相邻的核苷酸决定氨基酸编码。

11、（2分）流动镶嵌学说认为生物膜是流动的、不对称的。

12、（3分）作用于核酸的小分子化合物包括沟区结合，静电作用以及嵌插结合等三种类型。

13、（2.0分）小分子化合物作用于DNA的小沟，而蛋白质与DNA的大沟发生相互作用。

14、（2.0分）蛋白质-蛋白质相互作用的结构类型包括结构域-结构域相互作用和结构域-肽相互作用等两种。

三、选择题（10分，每题1分）单选题1、被转运物质沿浓度梯度（即由高浓度的一侧向低浓度的一侧）的方向进行的跨膜转运过程称为：AA. 被动转运；B. 主动转运；C. 易化扩散；D.胞饮现象2、定义能被受体所识别的、与受体受点所识别结合起关键作用的药物分子的分子片断及三维空间位置的排布为：DA. 药效基团；B. 药动基团；C. 毒性基团；D.药效构象3、用于结构搜索程序为 CA. BLAST；B. FastA；C. VAST；D. SRS： E ExPASy 。

多选题4、下列氨基酸中属于疏水性氨基酸的是？A,DA. Ala(A)；B. Arg(R)；C. Tyr(Y)；D. Ile(I)： E Thr(T)。

5、以核酸为靶点的药物设计主要集中在 ABCA. anti-sense nucleic acid；B.ribozyme；C. 小分子与核酸的相互作用；D. 亮氨酸拉链。

6、在药物和受体之间的识别中起重要作用的非键相互作用主要包括 ABDA. 包括离子-偶极作用等在内的静电作用；B. 疏水作用；C. 共价键；D.立体相互作用。

7、关于DNA的双螺旋结构叙述正确的是：ABCDA、 DNA分子由沿着同一根轴平行盘绕的两条多聚脱氧核糖核苷酸链形成右旋双螺旋结构；B、螺旋中的两条链方向相反，即其中一条链的方向为5'→3'，而另一条链的方向为3'→5′；C、碱基位于螺旋的内侧，磷酸和脱氧核糖基位于螺旋外侧。

碱基环平面与螺旋轴垂直，糖基环平面与碱基环平面成90°角。

D、螺旋横截面的直径约为2 nm，每条链相邻两个碱基平面之间的距离为3.4 nm，每10个核苷酸形成一个螺旋。

8、药物可以按下述方式作用于生物膜ABCDA．直接作用于膜表面受体； B.透过生物膜进入细胞内起作用;C.改变膜的流动性；D.使膜产生功能性紊乱；9、常见的药效特征元素包括ABCDA．氢键给体与氢键受体； B、正电荷形成中心与负电荷形成中心；C、疏水基团；D、芳香环中心。

10、与跨膜转运的主动转运机制有关的是ABCEA．消耗能量（由ATP提供）； B. 具有饱和性； C. 需要载体分子D. 与被转运物的脂水分布系数和介质的pH有关;E. 具有特异性；四、简答题（40分，每题10分）1、简述构建蛋白质3D结构的具体方法及存在问题，说明利用同源建模法构建蛋白3D结构的基本途径，应特别注意哪些问题同源模拟法：将未知的目标序列跟蛋白质结构资料库作序列比对，寻找出最好的模板，再进行最佳化的运算，获取目标序的蛋白质结构；缺点：如果序列相似度很低，就无法预测，或者可信度很低。

折叠辨识法：直接將目标序列套上已知结构的相似序列，作能量的计算，然后依照序列顺序跟结构排列的法则，寻找出符合要求的分子，缺点：需要大量的计算量，而且只能对蛋白质的核心做预测。

从头算起法：利用热力学原理，考虑氨基酸和溶液的所有交互作用力，从一级结构开始计算出蛋白质的三级结构。

缺点：计算量很大，而且并不成熟。

同源建模构建蛋白3D结构的基本途径：1、搜索结构模型的模板，考虑目标分子和参考分子序列相似的程度，参考蛋白质分子已知结构的准确性。

2、序列比对，等同部分超过60%，预测结果将接近于实验结果；超过25%可得到合理模型。

3、目标分子核心部分的分子骨干确定4、构建目标蛋白质侧链，Loops结构模拟5、目标分子结构修正微调6、蛋白质分子结构的评估及验证2、简述计算机辅助药物设计的具体方法和限制，说明利用药效团模型法设计新药的具体步骤。

具体方法：1、直接药物设计，包括模板定位法、原子生长法、分子碎片法和动力学算法，但这种方法需要靶点的三维结构，这限制了这种方法的应用，而且受体脱离原来的环境，空间结构排列发生很大的变化，很难得到真实的三维空间结构。

2、间接药物设计：包括SD-QSAR法、假想受点点阵、分子形状分析、比较分子场分析法、活性类似物法、药效团模型法、距离几何法。

但由于是通过计算机显示小分子构象推测受体的空间结构，可能会和实测值有出入。

具体步骤：1、活性化合物的选择2、构象分析3、设定药效团特征4、分子叠合与药效团映射5、药效团模型修正6、从数据库中选择还有该药效团的候选分子，进而找到相应的先导化合物。

3、简述建立公共生物分子数据库的基本要求及生物分子数据库的特征基本要求：集成性、时间性、支撑数据、注释、数据质量特征：管理的深化（更新速度加快、复杂度增加、网络化）、使用者增加、面向应用（提供适用程序、开发二级数据库）、先进的软硬件配置。

4、什么是蛋白质的超二级结构？超二级结构有哪几种基本形式？简述结构域的组成和特点。

超二级结构指的是介于蛋白质二级结构和三级结构之间的空间结构，即相邻的二级结构单元组合在一起，彼此相互作用，排列形成规则的、在空间结构上能够辨认的二级结构组合体，并充当三级结构的构件，存在于不同结构的蛋白质结构中。

有αα螺旋、βαβ单元、β发夹、β折叠筒、β迂回、希腊图案花样、α螺旋-β转角-α螺旋等基本结构。

结构域是多肽链的独立折叠单位，是在二级结构或超二级结构的基础上形成三级结构的局部折叠区，一般由50~300个氨基酸残基构成。

结构域的特点：在三维空间可以明显区分和相对独立。

具有一定生物功能如结合小分子，所以结构域有时也指功能域。

功能域是蛋白质分子中能独立存在的功能单位,它可以是一个结构域也可以是由两个或两个以上结构域组成。

结构域的组成：模体或基序是结构域的亚单位，通常由2～3二级结构单位组成，一般为α螺旋、β折叠和环。