第05章 巴比妥类药物的分析
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Chap5巴比妥类药物分析
0.5
0.0
巴比妥类药物的紫外吸收
0.5
238
287
304
0.2
200
240
280
320
• -- HCl溶液 （0.1mol·L-1） •— NaOH溶液 （0.1mol·L-1）
硫喷妥的紫外吸收光谱
目 录
二、巴比妥类药物的鉴别试验
（一）丙二酰脲类的鉴别试验
（二）钠盐的鉴别试验
（三）取代基的鉴别试验 （四） 红外吸收光谱 （五）熔点测定 【课堂活动】
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四、巴比妥类药物含量测定
（一）、银量法
滴定度 定量关系
计算公式
返回
四、巴比妥类药物含量测定
（一）、银量法
滴定度 T=23.22mg/ml
苯巴比妥的分子量为232.24，1mol硝酸银相 当于1mol苯巴比妥，所以实验滴定度为
23.22mg
返回
四、巴比妥类药物含量测定
（一）、银量法
计算公式
V T F 含量 ％＝ 100 % W
H N
O
CH3 CH3
O
CH3
注射用硫喷妥钠
淡黄色粉末
2、主要理化性质
①溶解性 ②弱酸性
③钠盐水解
④与重金属离子的呈色反应
⑤不饱和烃类取代基的还原性质
⑥芳环取代基
⑦紫外吸收特征
返 回
①溶解性
钠盐皆易溶于水，在乙醚中不溶； 非钠盐药物在乙醇或乙醚中易溶， 在水中极微溶解,在NaOH或Na2CO3溶液中溶解；
在适宜pH条件下，可与金属离子，如Ag+、
Cu2+、Co2+、Hg2+等，生成有特征颜色的物质。
可用鉴别和含量测定。
巴比妥类药物的分析.
CO NH C C O R2 CO NH
水—吡啶
R1 R2
R1 C
CO
N C OH
部分质子化
R1 C R2
CO
N C O
+ H+
CO NH
CO NH
N
2+ Cu + SO4
2-
2
N
CuSO4
N
R1 R1 2 R2 CO N C CO NH CO +
N N
CO N C CO N Cu C O 紫堇色 N CO NH CO N C CO NH
第一节 化学结构及理化性质
一、巴比妥类药物的化学结构
O R1 C5 R2 O C
6
C
4
H N
3
N H
1
2C
O
本类药物分子结构是由母核和取代基两部分构成的。其母核 为环状丙二酰脲，是巴比妥类药物的共同结构，决定了巴比 妥类药物的特性；由于5位取代基R1和R2的不同，所以形成 不同的巴比妥类药物，具有不同的化学特性。
2．呈色反应 (1)芳环的反应 含有芳环的药物，如苯巴比妥，可用下法进 行鉴别。 ①与硫酸 - 亚硝酸钠的反应。含芳环取代基的巴比妥类药物， 可与硫酸 - 亚硝酸钠作用，在苯环上发生亚硝基化反应，显 橙黄色，随即变为橙红色。 ②与甲醛 - 硫酸的反应。具有芳环取代基的巴比妥类药物， 与甲醛 - 硫酸反应，生成玫瑰红色产物。巴比妥和其它无苯 基取代的巴比妥类药物无此反应，可供区别。 苯巴比妥的鉴别方法为：取本品 50mg，置试管中，加甲 醛试液1mL，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5mL，使 成两液层，置水浴中加热，接界面显玫瑰红色。
水—吡啶
R1 R2
R1 C
CO
N C OH
部分质子化
R1 C R2
CO
N C O
+ H+
CO NH
CO NH
N
2+ Cu + SO4
2-
2
N
CuSO4
N
R1 R1 2 R2 CO N C CO NH CO +
N N
CO N C CO N Cu C O 紫堇色 N CO NH CO N C CO NH
第一节 化学结构及理化性质
一、巴比妥类药物的化学结构
O R1 C5 R2 O C
6
C
4
H N
3
N H
1
2C
O
本类药物分子结构是由母核和取代基两部分构成的。其母核 为环状丙二酰脲，是巴比妥类药物的共同结构，决定了巴比 妥类药物的特性；由于5位取代基R1和R2的不同，所以形成 不同的巴比妥类药物，具有不同的化学特性。
2．呈色反应 (1)芳环的反应 含有芳环的药物，如苯巴比妥，可用下法进 行鉴别。 ①与硫酸 - 亚硝酸钠的反应。含芳环取代基的巴比妥类药物， 可与硫酸 - 亚硝酸钠作用，在苯环上发生亚硝基化反应，显 橙黄色，随即变为橙红色。 ②与甲醛 - 硫酸的反应。具有芳环取代基的巴比妥类药物， 与甲醛 - 硫酸反应，生成玫瑰红色产物。巴比妥和其它无苯 基取代的巴比妥类药物无此反应，可供区别。 苯巴比妥的鉴别方法为：取本品 50mg，置试管中，加甲 醛试液1mL，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5mL，使 成两液层，置水浴中加热，接界面显玫瑰红色。
巴比妥类药物的分析
第五章巴比妥类药物的分析第五章巴比妥类药物的分析收特征。
在酸性条件下不电离，无紫外吸收。
而含硫巴比妥在酸性、碱性条件下均有紫外吸收，据此可以区别。
内容第一节基本结构与特征代表性药物：1、苯巴比妥（Phenobarbital ）2、司可巴比妥钠（Secobarbital sodium）3、硫喷妥钠（Thiopental sodium）4、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥（barbital，Amobarbital，pento barbital）一、弱酸性--与强碱成盐二、水解反应---与碱液共沸→NH3↑三、与重金属离子反应与钴、铜→有色↓，与银、汞→白色↓四、紫外吸收光谱特征(一)、硫代巴比妥的紫外吸收(二)、5，5-取代巴比妥的紫外吸收特征五、显微结晶(一)、药物本身的晶形1、巴比妥——长方形结晶2、苯巴比妥——球形->->花瓣状结晶(二)、反应产物的晶形1、巴比妥与铜-吡啶形成十字形紫色结晶2、苯巴比妥形成浅紫色不规则或菱形结晶其他巴比妥类与铜-吡啶不形成结晶，可区别。
第二节鉴别试验一、丙二酰脲试验：(一)、巴比妥类 + Na2CO3·TS+ 过量AgNO3→白色↓(二)、巴比妥类 + 吡啶溶液 + Cu2+→紫色（↓）（含硫巴比妥类为绿色，可与之区别）二、钠盐的鉴别试验：（钠离子的焰色反应）(一)、在无色火焰中燃烧，呈现黄色火焰。
三、取代基试验(一)、苯环取代基反应：1、硝化反应2、亚硝酸钠-硫酸反应3、硫酸-甲醛反应苯巴比妥 + KNO3+H2SO4→黄色苯巴比妥 + NaNO2+H2SO4→橙黄色苯巴比妥 + 甲醛+ H2SO4→玫瑰红色4、硫元素反应：(1)、硫喷妥钠+NaOH+Pb2+ →白色↓(2)、加热→PbS↓（黑色）5、与香草醛反应：(二)、不饱和取代基（烯丙基）反应：1、司可巴比妥钠 + I2（ Br2）→碘（溴）褪色2、或在碱性溶液中与高锰酸钾反应，使后者褪色第三节特殊杂质检查一、苯巴比妥的特殊杂质(一)、酸度(二)、溶液的澄清度(三)、中性或碱性物质控制酸性杂质苯丙二酰脲，利用其酸性较苯巴比妥强，能使甲基橙显红色，规定一定量供试品溶液加甲基橙后不得显红色。
05 巴比妥类药物的分析
硫喷妥钠
返 回
二、理化特征
1. 性状
物通常为白色结晶或者为结晶性粉末，具 有一定的熔点。在空气中未定，加热多能升 华。一般微溶或极微溶于水，易溶于乙醇； 其钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂。
2. 弱酸性
母核含有1，3-二酰亚胺基团，发生酮式-烯醇式互变 异构，发生二级电离，其反应式为：
O R1 R2 O H N O NH O R1 R2 O pK1 = 8 H N N OH O -H+ R1 H+ R2 H N O -H+ N H+
O R1 R2 H N O -HNO3 O + Hg(NO3)2 R1 NH R2 H N N O OH + NH3 + H2O N HgNO3 O O R1 R2 N N O O NH4 + HNO3 HgOH
-
O HgNO3
O N
O R1 R2
N N O
OH HgNO3
白色
+
O R1 R2
5. 与香草醛的反应 巴比妥类药物分子结构中丙二酰脲基团中氢比 较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反 应，生成棕红色产物。 BP （ 2005 ）戊巴比妥采 用此反应进行鉴别。
R1 R2
C ONa + AgNO3
白色
(2)与Cu2+的反应
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液 硫巴比妥类药物+ 铜吡啶
R1 R2 CO C CO NH NH C O
吡啶 吡啶
紫堇色或紫色沉淀 绿色
CO C CO NH N C OH
水—吡啶
R1 R2
部分离子化
R1 C R2
CO
N C O
第五章巴比妥类药物的分析
酸性溶液
碱性溶液
255nm，随碱 性增强，消失
三、鉴别试验 （一）丙二酰脲类反应
主要用于苯巴比妥、异戊巴比妥及其盐、 司可巴比妥钠的鉴别。
1.与银盐的反应
CO N
R1
C
C ONa + AgNO3 + Na2CO3
R2
CO NH
R1 CO C
R2 CO
N C ONa + NaHCO3 + NaNO3
3．掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法 （1）银量法测定的原理与含量计算： （2）溴量法测定的原理与含量计算： （3）紫外分光光度法测定（计算）：
具体方法如下:取装量差异项下的内容物，混合均匀， 精密称取适量(约相当于硫喷妥钠0.25 g)，置5OOml量 瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，量取此溶液用0.4%氢氧 化钠液定量稀释制成每lml中约含5μg的溶液;另取硫喷 妥对照品，精密称定，加0.4%氢氧化钠溶液溶解并定量 稀释制成中约含5μg的溶液。用lcm吸收池，于304 nm 波长处分别测定吸收度，以0.4%氢氧化钠溶液作空白， 根据每支的平均装量计算，即得。
N
Ag
R1 CO C
R2 CO
N C ONa + AgNO3
N
Ag
R1 CO C
R2 CO
Ag
N CO
N
Ag
+ NaNO3
2.与铜盐的反应
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液 吡啶
紫色或紫色↓
特例： ①含硫巴比妥类药物显绿色，硫喷妥钠与铜盐反应
显绿色。
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液 吡啶 绿色
②与铜盐的反应可以用于鉴别、区别巴比妥类和 硫代巴比妥类药物
碱性溶液
255nm，随碱 性增强，消失
三、鉴别试验 （一）丙二酰脲类反应
主要用于苯巴比妥、异戊巴比妥及其盐、 司可巴比妥钠的鉴别。
1.与银盐的反应
CO N
R1
C
C ONa + AgNO3 + Na2CO3
R2
CO NH
R1 CO C
R2 CO
N C ONa + NaHCO3 + NaNO3
3．掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法 （1）银量法测定的原理与含量计算： （2）溴量法测定的原理与含量计算： （3）紫外分光光度法测定（计算）：
具体方法如下:取装量差异项下的内容物，混合均匀， 精密称取适量(约相当于硫喷妥钠0.25 g)，置5OOml量 瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，量取此溶液用0.4%氢氧 化钠液定量稀释制成每lml中约含5μg的溶液;另取硫喷 妥对照品，精密称定，加0.4%氢氧化钠溶液溶解并定量 稀释制成中约含5μg的溶液。用lcm吸收池，于304 nm 波长处分别测定吸收度，以0.4%氢氧化钠溶液作空白， 根据每支的平均装量计算，即得。
N
Ag
R1 CO C
R2 CO
N C ONa + AgNO3
N
Ag
R1 CO C
R2 CO
Ag
N CO
N
Ag
+ NaNO3
2.与铜盐的反应
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液 吡啶
紫色或紫色↓
特例： ①含硫巴比妥类药物显绿色，硫喷妥钠与铜盐反应
显绿色。
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液 吡啶 绿色
②与铜盐的反应可以用于鉴别、区别巴比妥类和 硫代巴比妥类药物
第五章巴比妥类药物的分析
（2）含硫巴比妥类 酸性溶液、 酸性溶液、碱性溶液中均有明显 紫外吸收峰。 紫外吸收峰。
6. 薄层色谱行为特征 （1）薄层色谱法 （2）高效液相色谱法 7. 显微结晶 （1）药物本身的晶型 （2）反应产物的晶型
三、 鉴别试验
一、与重金属离子反应（丙二酰 与重金属离子反应（ 脲类鉴别试验 鉴别试验） 脲类鉴别试验）
结构特征 1. 环状母核部分 环状丙二酰脲、 环状丙二酰脲 、 1,3- 二酰亚胺 基团决定巴比妥类药物的特性 2. 取代基部分 区别各种巴比妥类药物
二、 巴比妥类药物的理化特征
（一）物理性质
1.白色结晶或结晶性粉未，具有固定的 白色结晶或结晶性粉未， 熔点。 熔点。 2. 游离巴比妥类药物微溶或极微溶于 易溶于乙醇及有机溶剂； 水， 易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则 易溶于水，而不溶于有机溶剂。 易溶于水，而不溶于有机溶剂。
五、 含量测定
一、银量法 基于巴比妥类药物在适当的碱性溶液 中，可与银离子定量成盐的性质，采用 可与银离子定量成盐的性质， 银量法测定本类药物及制剂的含量。 银量法测定本类药物及制剂的含量。
反应摩尔比（1∶1） 反应摩尔比（1∶1） 溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠 溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠 +3% 终点指示： ① 电位法指示（ Ag电极为 终点指示 ： 电位法指示 （ Ag 电极为 指示电极，饱和甘汞电极为参比电极） 指示电极，饱和甘汞电极为参比电极） ②自身指示
R1 R2 CO N C CO NH ONa
R2 CHCONHCONH2 R1 C CONHCONH2 COONa
3. 与重金属离子反应 （1）与银盐的反应
5，− 取代的巴比妥类药物 + AgNO3 5 Na 2 CO 3 → 可溶性一银盐 AgNO3 → 二银盐白色 ↓
药物分析第05章巴比妥类药物的分析
医学ppt
13
2. 化学性质 （1） 弱酸性
巴比妥类药物分子结构中都有1,3-二酰亚 胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构，在水 溶液中可以发生二级电离。因此，本类药物的水
溶液显弱酸性（pKa为7.3-8.4），可与强碱形成
水溶性的盐类。
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14
O H
R1 C N
C
CO
R2
CN H
O
O
R1 C N
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41
2. 芳环取代基的反应
(1) 硝化反应
含有芳香取代基的巴比妥类药物，与硝酸 钾及硫酸共热，可发生硝化反应，生成黄色 硝基化合物。
苯巴 K 比 N 3H 妥 O 2S4 O 黄色
医学ppt
42
2. 芳环取代基的反应
(2) 与硫酸－亚硝酸钠的反应
苯巴比妥与NaNO2—H2SO4反应生成橙 黄色→橙红色
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36
2. 与铜盐的反应
取 供 试 品 约 50mg ， 加 吡 啶 溶 液 （ 1→10 ） 5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水 90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显 紫色或生成紫色沉淀。
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37
（二）熔点测定
巴比妥类的钠盐＋酸 → 游离巴比 妥类药物↓ → 过滤 → 洗涤 → 干燥 → 测熔点
C
CO
CN
H O
苯巴比妥
Phenylb医学aprpt bital
8
O
H
CH2 CH CH2 C N
C
C ONa
C3H7 CH C N
CH3 O
司可巴比妥钠
Secobarbital
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chap5巴比妥类药物分析
医学ppt
26
•已知有三种药物粉末，可能为苯巴比妥、注射用硫喷妥
钠和司可巴比妥钠，如何利用简单的试验来鉴别？试验
医学ppt
2
一、巴比妥类药物性质与结构分析
巴比妥类药物结构通式 1、常见巴比妥类药物结构 2、巴比妥类药物主要理化性质
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3
目录
（一）结构通式
丙二酰脲结构母核
C5位双取代衍生物。
共性:丙二酰脲
H ONO
R1
NH
R2 O
不同的理化性质:取代基团 结构通式
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4
1、常见巴比妥类药物结构
医学ppt
19
（二）钠盐的鉴别试验
根据钠离子 性质鉴别钠盐类药物。 苯巴比妥钠、司可巴比妥钠、注射用硫喷妥钠
中国药典（2015年版）四部“一般鉴别实验”钠盐
（1）取铂丝，用盐酸润湿后，蘸取供试品， 在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。
（2）取供试品的碳酸钾溶液，加焦锑酸钾试 液，煮沸置于冰水中冷却，生成白色沉淀。
第五章 巴比妥类药物的分析
巴比妥类药物是临床常用的镇定催眠药，具有 丙二酰脲结构母核，是巴比妥酸的衍生物，中国 药典（2015年版）收载的本类药物有苯巴比妥 及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐、司可巴比妥钠 和注射用硫喷妥钠等。
医学ppt
1
本 章 内容
一、结构与性质关系分析 二、鉴别试验 三、杂质检查 四、含量测定
白色颗粒或粉末
H NaO N O
N
CH3
O
CH3
CH3
H NaS N
N
O CH3
O CH3 CH3
注射用硫喷妥钠
淡黄色粉末
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第五章 巴比妥类药物的分析
表面活性剂有：溴化十六烷基三甲基苄铵和氯化四癸基 二甲基苄铵。
3、非水滴定法
（四）紫外分光光度法 1、直接紫外分光光度法
注射用硫喷妥钠的含量测定 ChP(2005) 测定方法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，
精密称取适量(约相当于硫喷妥钠0.25g)，置500ml量瓶 中，加水稀释至刻度，摇匀，量取此溶液用0.4 ％氢氧
图5-2所示的硫喷妥的紫外吸收光谱：
在酸性或碱性溶液中均有较明显的紫 外吸收。
0.1mol／L HCl中，287nm，238nm；
0.1mol／LNaOH中，304nm,255nm; pH13的强碱性溶液中，硫代巴比妥类 药物在255nm处的吸收峰消失，只存 在304nm处的吸收峰。
255
巴比妥类药物在不同pH值溶液中
是什么？ 银量法测定巴比妥类药物的原理是什么？ 哪些巴比妥类药物可采用溴量法测定含量？测
定方法的原理是什么？ 紫外分光光度法测定巴比妥类药物的介质酸碱
性有什么要求？为什么？
4、与香草醛（Vanillin）的反应 巴比妥+香草醛―浓―硫酸→棕红色
5、紫外吸收光谱特征 UV随着其电离级数不同，而发生显著
的变 化，如图5-1所示。
酸性：不电离，无UV pH10：一级电离，λmax240nm pH13：5，5-取代，二级电离，
红移至255nm 1,5,5-取代，无二级电离 λmax240nm
3、与重金属离子的反应 （1）银盐反应
白色
（2）铜盐反应
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液――→吡紫啶堇色or紫色↓
硫喷妥钠妥类药物 + 铜吡啶试液――→吡绿啶色↓
反应过程：巴比妥类先在水-吡啶中烯醇化，部分解离为负离子， 再与吡啶硫酸铜作用生成紫堇色络合物，该反应药典附录登载， 作为丙二酰脲类的鉴别试验。
第五章 巴比妥类药物的分析
• （七） 提取重量法
案例：司可巴比妥钠药典标准
3.1 品名 3.1.1 中文名
司可巴比妥钠
3.1.2 汉语拼音
Sikebabituona
3.1.3 英文名 Secobarbital Sodium
3.2 结构式
3.3 分子式与分子量 C12H17N2NaO3 260.27
3.4 来源（名称）、含量（效价） 本品为5-（1-甲基丁基）-5-（2-丙烯基）-2,4,6-（
第五章 巴比妥类药物的分析
第十章
巴比妥类药物的分析
• 巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。由于这类 药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此， 需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对 生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。
• 巴比妥类药物剂量由小到大，中枢抑制作用相继表现为镇 静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，其中苯巴比妥还具有抗癫 痫的作用。
(一)丙二酰脲类的鉴别试验
银盐反应
取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过 ，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶 解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。
取供试品约50mg，加吡啶溶液(1→10)5 ml，溶解后，加铜吡啶试
液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。
无油状物），放冷，静置待析出结晶，滤过，结晶在
70℃干燥后，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ C） ，熔点约为97℃。
（2）取本品0.1g，加水10ml溶解后，加碘试液2ml，所 显棕黄色在5分钟内消失。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外 光谱集》137图）一致。
（4）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（2010年版药典二部 附录Ⅲ）。
案例：司可巴比妥钠药典标准
3.1 品名 3.1.1 中文名
司可巴比妥钠
3.1.2 汉语拼音
Sikebabituona
3.1.3 英文名 Secobarbital Sodium
3.2 结构式
3.3 分子式与分子量 C12H17N2NaO3 260.27
3.4 来源（名称）、含量（效价） 本品为5-（1-甲基丁基）-5-（2-丙烯基）-2,4,6-（
第五章 巴比妥类药物的分析
第十章
巴比妥类药物的分析
• 巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。由于这类 药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此， 需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对 生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。
• 巴比妥类药物剂量由小到大，中枢抑制作用相继表现为镇 静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，其中苯巴比妥还具有抗癫 痫的作用。
(一)丙二酰脲类的鉴别试验
银盐反应
取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过 ，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶 解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。
取供试品约50mg，加吡啶溶液(1→10)5 ml，溶解后，加铜吡啶试
液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。
无油状物），放冷，静置待析出结晶，滤过，结晶在
70℃干燥后，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ C） ，熔点约为97℃。
（2）取本品0.1g，加水10ml溶解后，加碘试液2ml，所 显棕黄色在5分钟内消失。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外 光谱集》137图）一致。
（4）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（2010年版药典二部 附录Ⅲ）。
第05章 巴比妥类药物的分析
(2)水解性
(3)与重金属离子的反应
2．掌握巴比妥类药物的鉴别： (1)与重金属的反应 (2)特殊取代基(不饱和烃基取代、芳环取 代)和硫元素的鉴别试验
3．掌握巴比妥类药物含量测定的原理与 方法： (1)银量法测定的原理 (2)溴量法测定的原理
2
取苯巴比妥0.4045g，加入新制的碳酸钠
试液16ml使溶解，加丙酮12ml与水90ml，用硝酸 银滴定液(0.1025mol/L)滴定至终点，消耗硝酸银 滴定液16.88 ml，求苯巴比妥的百分含量(每1ml
Section 3
一．苯巴比妥的特殊杂质检查
合成 工艺
1．酸度
酸度检查主要用于控制副产物苯基丙二酰脲。 本项检查主要是严格控制苯巴
2．乙醇溶液的澄清度
比妥酸杂质的量，利用其在乙醇溶液中溶解度小的性质进 行检查。
3．中性或碱性物质
这类杂质主要是指中间体I的副产
物2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲或分解产物等杂质，不溶
(1→10)5ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或 生成紫色沉淀。
二．测定熔点
熔点是一种物质在规定的测定方法下，由固态转 变为液态的温度。纯物质的熔点是一定的，作为药物 的物理常数，常用于药物的鉴别；熔点也能反映药物 的纯度。 巴比妥类药物本身可直接用药典方法测定熔点。 试品应重结晶干燥后测定。 司可巴比妥钠 苯巴比妥钠 熔点约为97℃。 熔点为174～178℃。
Section 4
巴比妥类药物常用的含量测定方法有银量法、溴 量法、紫外分光光度法、酸碱滴定法、提取重量法、 HPLC法、GC法及电泳法等。
一．银量法
根据巴比妥类药物在适当的碱性溶液中，易与重 金属离子反应，并可定量地形成盐的化学性质，可采 用银量法进行本类药物及其制剂的含量测定。 在滴定过程中，巴比妥类药物首先形成可溶性的 一银盐，当被测供试品完全形成一银盐后，继续用硝 酸银滴定液滴定，稍过量的银离子就与巴比妥类药物
5章 巴比妥类药物的分析
硫喷妥的紫外吸收光谱 HCl溶液(0.1mol/L)－－－－ NaOH溶液(0.1mol/L)
19
pH
5,5-取代物 （nm） 无
1,5,5-取代物 （nm） 无
C2硫代 （nm） 287（大） 238（小） 304（大） 255（小） 304
1 (原形) 10 (一级电离) 13 (二级电离)
240
O
3
硫喷妥钠
代表性药物：
O C2 H5 C2 H5 O H N O NH
O O C2H5 H N O NH O H2C=HCH2C O H N N ONa
巴比妥(JP)
O C2H5 O H N O NH
苯巴比妥(钠)
O C2 H5 O H N N SNa
司可巴比妥钠
O C2H5 O H N O NH
吡啶 硫喷妥钠 + 铜吡啶试液 绿色
此反应用于本类药物的鉴别 鉴别。 鉴别
14
铜-吡啶
部分离子化
15
(3)与Co2+的反应
巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐反应，均生成紫堇色 配位化合物。 本反应要求在无水的条件下进行，所用试剂均应不含水分，以 使反应灵敏，而且形成的有色产物也比较稳定。 常用试剂无水乙醇或甲醇；钴盐为醋酸钴、硝酸钴或氧化钴； 碱以有机碱为好，一般采用异丙胺。
10
与重金属反应（丙二酰脲基团） 3. 与重金属反应（丙二酰脲基团）
巴比妥类药物分子结构中含有丙二酰脲（-CONHCO NHCO-）或酰亚胺基团。在合适的pH值溶液中，可与某 些重金属离子，如Ag+,Cu2+,Co2+, Hg2+等反应呈色或产 生有色沉淀。虽然这类化学反应的专属性不强，但仍 常用于本类药物的鉴别和含量测定。
药物分析第五章巴比妥药物的分析
第五章
巴比妥类药物的分析
一．巴比妥类药物的结构剖析
巴比妥类药物为环状酰脲类镇静催眠药，是巴比妥酸的 衍生物，其基本结构.
母核:环状丙二酰脲 取代基:R1 R2
由于5位取代基R1和R2不同，形成不同巴比妥类药物， 多为巴比妥酸的5,5-二取代衍生物,少数为1,5,5-三取代物或 c2位为硫代巴比妥酸的５，５－二取代衍生物．
6、高效毛细管电泳法 以毛细管为分离通道，以高压电流电场为驱动力，按样品 组分淌度或分配系数的不同而进行高效、快速分离。
7、气质联用法（GC-MS） 气相色谱与质谱联用，利用气相色谱对法混合物的高效分 离能力和质谱对纯物质的准确鉴定能力，达到分离和鉴定。
8、中国药典中采用含量测定方法： 异戊巴比妥及其钠盐：银量法 司巴比妥钠：溴量法 硫喷妥钠：紫外分光光度法
(三) 利用含硫元素鉴别 硫喷妥钠含硫，可将其硫元素转变为无机硫离子,而显硫 化物的反应.如下反应可鉴别硫代巴比妥与其它巴比妥类药物.
（四）利用熔点鉴别 熔点能反映药物的纯杂程度。
（五）紫外吸收光谱特征
巴比妥类药物的紫外吸收光谱随其电离级数不同，而发生 显著的变化.如下图１所示：
例：5，5取代和1，5，5取代巴比妥 A：在酸性溶液中，无明显吸收峰； B：碱性溶液中，发生一级电离， 形成了共轭体系结构，在240nm有 最大吸收峰； C：在强碱溶液中，5，5取代在 255nm有吸收，1，5，5不发生 二级电离，故仍在240nm处．
（六）薄层色谱行为特征 巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱行为亦不同， 可根据Rf不同以鉴别. 常用的方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等． （七）显微结晶 巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的 特殊晶型，进行鉴别． 此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验．
巴比妥类药物的分析
一．巴比妥类药物的结构剖析
巴比妥类药物为环状酰脲类镇静催眠药，是巴比妥酸的 衍生物，其基本结构.
母核:环状丙二酰脲 取代基:R1 R2
由于5位取代基R1和R2不同，形成不同巴比妥类药物， 多为巴比妥酸的5,5-二取代衍生物,少数为1,5,5-三取代物或 c2位为硫代巴比妥酸的５，５－二取代衍生物．
6、高效毛细管电泳法 以毛细管为分离通道，以高压电流电场为驱动力，按样品 组分淌度或分配系数的不同而进行高效、快速分离。
7、气质联用法（GC-MS） 气相色谱与质谱联用，利用气相色谱对法混合物的高效分 离能力和质谱对纯物质的准确鉴定能力，达到分离和鉴定。
8、中国药典中采用含量测定方法： 异戊巴比妥及其钠盐：银量法 司巴比妥钠：溴量法 硫喷妥钠：紫外分光光度法
(三) 利用含硫元素鉴别 硫喷妥钠含硫，可将其硫元素转变为无机硫离子,而显硫 化物的反应.如下反应可鉴别硫代巴比妥与其它巴比妥类药物.
（四）利用熔点鉴别 熔点能反映药物的纯杂程度。
（五）紫外吸收光谱特征
巴比妥类药物的紫外吸收光谱随其电离级数不同，而发生 显著的变化.如下图１所示：
例：5，5取代和1，5，5取代巴比妥 A：在酸性溶液中，无明显吸收峰； B：碱性溶液中，发生一级电离， 形成了共轭体系结构，在240nm有 最大吸收峰； C：在强碱溶液中，5，5取代在 255nm有吸收，1，5，5不发生 二级电离，故仍在240nm处．
（六）薄层色谱行为特征 巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱行为亦不同， 可根据Rf不同以鉴别. 常用的方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等． （七）显微结晶 巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的 特殊晶型，进行鉴别． 此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验．
第五章-巴比妥类药物的分析
一、基本结构与主要性质
A
硫代巴比妥的紫外吸收光谱
A.HCl液(0.1mol/L) B.NaOH液(0.1mol/L)
0.8
0.5
0.2 200
238
A 255
287 304
B 280 320
240
λ(nm)
一、基本结构与主要性质
6.薄层色谱行为特征（自学）
7.显微结晶（自学）
药物本身晶形 反应产物晶形
b. 碱：以有机碱为好——异丙胺 c. 钴盐：醋酸钴、硝酸钴或氧化钴
样品
H+,CHCl3
滴在滤纸上 在氨水瓶口熏
提取液
(钠盐、片等)
滴加Co2 +
显色
一、基本结构与主要性质
3.与重金属离子反应
• 与汞盐的反应 巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）
一、基本结构与主要性质
4.香草醛反应(Vanillin)
二、鉴别试验
2.利用芳环取代基的鉴别试验（苯巴比妥） （3）与甲醛-硫酸的反应
苯巴比妥与甲醛-H2SO4反应生成玫瑰红色环
二、鉴别试验
3.硫色素反应(硫代巴比妥)
白色沉淀
黑色沉淀
O H 3C H N SNa
3
O
H N
S
H C N 硫代巴比妥类与巴比妥类的区别 N NaOH
Pb
+Pb2+
H3 C
CH 3
ON a
AgNO3
Ag Ag Soluble mono-silver salt R1 CO N C C O R2 CO N
Ag Insoluble di-silver salt
不溶性(白色沉淀)
4(巴比妥类药物的分析)
O R1 C R2 C N H O
R1 R2 CHCOONa + 2NH3↑+2Na2CO3
H C N C O
NaOH
△
具氨臭味
13
3、与重金属离子的反应
-CONHCONHCO可与Ag+、Co2+、Hg2+ 、 Cu2+
生成有色化合物或沉淀
14
4、紫外吸收光谱特征
15
三、鉴别 （一）环状丙二酰脲
CH2 CH CH2
O H C N C
CH3
CH3
C ONa C N O 司可巴比妥钠
21
C3H7 CH CH3
2、芳环取代基的反应
（1）硝化反应
苯巴比妥 KNO 3 H 2SO 4 黄色
22
3、硫元素的反应 S2- + Pb2+
含硫的药物 ↓ PbS↓黑
NaOH
Pb 2
（按干燥品计算，本品含C11H18N2O3不得少于
98.5%）
29
O Ag R1 C R2 C N O Ag C N C ONa
AgNO 3
18
2、铜盐反应
巴比妥 吡啶 紫色 铜吡啶试液 类药物 ↓
紫色
硫喷 吡啶 铜吡啶试液 ↓绿色 妥钠
19
（二）特殊取代基 1、不饱和取代基的反应
司可巴比妥钠
20
NaO
H N N O
O CH2
使碘、溴或高 锰酸钾褪色
第五章 巴比妥类药物的分析
1
一、结构通式
O R1 C R2
H C N C O
C N H O
环状丙二酰脲
3
1,3二酰亚胺基团
R1 R2 CHCOONa + 2NH3↑+2Na2CO3
H C N C O
NaOH
△
具氨臭味
13
3、与重金属离子的反应
-CONHCONHCO可与Ag+、Co2+、Hg2+ 、 Cu2+
生成有色化合物或沉淀
14
4、紫外吸收光谱特征
15
三、鉴别 （一）环状丙二酰脲
CH2 CH CH2
O H C N C
CH3
CH3
C ONa C N O 司可巴比妥钠
21
C3H7 CH CH3
2、芳环取代基的反应
（1）硝化反应
苯巴比妥 KNO 3 H 2SO 4 黄色
22
3、硫元素的反应 S2- + Pb2+
含硫的药物 ↓ PbS↓黑
NaOH
Pb 2
（按干燥品计算，本品含C11H18N2O3不得少于
98.5%）
29
O Ag R1 C R2 C N O Ag C N C ONa
AgNO 3
18
2、铜盐反应
巴比妥 吡啶 紫色 铜吡啶试液 类药物 ↓
紫色
硫喷 吡啶 铜吡啶试液 ↓绿色 妥钠
19
（二）特殊取代基 1、不饱和取代基的反应
司可巴比妥钠
20
NaO
H N N O
O CH2
使碘、溴或高 锰酸钾褪色
第五章 巴比妥类药物的分析
1
一、结构通式
O R1 C R2
H C N C O
C N H O
环状丙二酰脲
3
1,3二酰亚胺基团
药物分析巴比妥类药物的分析
CO NH
R1 C
C--OH
NH3·H2O 沉淀溶解
R2
CO N--HgNO 3
4. 与香草醛（Vanillin）的反应
分子结构中丙二酰脲基团中的氨比较 活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生 缩合反应，生成棕红色产物。
5. 紫外吸收光谱特征
巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征 和其电离的程度有关。 （1）巴比妥类药物 ① 酸性溶液：5，5-二取代、 1，5，5三取代均无吸收。
别反应（附录Ⅲ）
附录Ⅲ 一般鉴别试验 1. 与银盐的反应
取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml 与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中 逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振 摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸 银试液，沉淀不再溶解。
2. 与铜盐的反应 取供试品约50mg，加吡啶溶液
（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液 （硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶 30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫 色沉淀。
第五章 巴比妥类药物的分析
巴比妥类药物是一类临床常用的催 眠镇静药。由于这类药物应用广泛，容 易因不合理使用而引起中毒。因此，需 要对本类药物的原料、制剂进行分析， 有时也需要对生物样品中微量巴比妥类 药物进行分析。
本章重点介绍： 一、化学结构与性质 （化学性质与分析方法间的关系） 二、鉴别试验 三、含量测定
VFT
100%
8.10
0.1010 0.1
24.83
100%
98.99%
W
205.2
二、溴量法
凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，其不饱和键可与溴 定量地发生加成反应，故可采用溴量法进行测定。 如司可 巴比妥钠及其胶囊的测定原理为：
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2KOH
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2.利用芳环取代基的鉴别试验 苯巴比妥 ①硝化反应 苯巴比妥或其钠盐，与硝酸钾和硫酸共热， 生成黄色硝基化合物。
H3 C O H N O
3 + H 2SO4 NH + 2KNO
H3 C
O
H N
O
2O NH + K2SO4 + 2H
O
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(一) 丙二酰脲鉴别反应 这一鉴别试验已经收载在中国药典附 录中的“一般鉴别试验”项下。包括银 盐反应和铜盐反应，分别生成沉淀和呈 色反应。
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(二） 测定熔点
巴比妥类的钠盐＋酸 → 游离巴比妥类药物↓ → 过滤
→ 洗涤 → 干燥 →测熔点
例如： 苯巴比妥钠的鉴别 中国药典的方法：取本 品约0.5g → 加水溶解→加过量稀盐酸→白色 结晶性沉淀→过滤→用水洗净沉淀→105℃干 燥，熔点应为174℃～178℃。
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硫喷妥的紫外吸收光谱 HCl溶液 (0.1mol/L)－－－
pH10的碱性溶液
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pH
1 (原形) 10 (一级电离)
5,5-取代物 （nm）
无 240
1, 5,5-取代物 （nm）
无 240
C2硫代 （nm）
287（大）238 （小） 304（大）255 （小）
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（三）利用特殊取代基或元素的鉴别试验
1.利用不饱和取代基的鉴别试验
司可巴比妥钠
原理：含丙烯基，可发生加成 或 氧化反应
①与碘试液反应
NaO N
O
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（碘、溴）（高锰酸钾）
NaO
H N OI
H N
O
CH2 CH3 CH3
下一内容
+
I 2
N
O
I CH2 CH3
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例如：异戊巴比妥的含量测定
取本品约 0.5g ，精密称定，加乙醇 20ml 溶解 后，加麝香草酚酞指示剂6滴，用氢氧化钠滴定 液（ 0.1mol/L ）滴定，并将滴定结果用空白试 验 校 正 ， 即 得 。 每 1ml 氢 氧 化 钠 滴 定 液 （0.1mol/L）相当于22.63mg的C11H18N2O3。
13 (二级电离)
255
240
304
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6. 色谱行为特征（主要用于鉴别）
（1）TLC
一般采用对照品比较法，要求供试品主斑 点应与对照品斑点一致。 （2）HPLC 与对照品比较保留行为，主要是比较保留 时间和相对保留时间。
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二、鉴别试验
溶剂：甲醇 碱性试液：新配3％无水Na2CO3 滴定液：AgNO3滴定液（0.1 mol/L）
终点：电位法
V FT 含量 (%)＝ 100％ W
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（二）溴量法
1.原理：
司可巴比妥钠含不饱和键，与溴定量地发生加成反应
NaO N
O H N O
CH2 CH3
NaO + Br 2 N
V 含 量%
注意事项：
空
V样 F T W
100%
（1）操作中要防止溴和碘的逸失。
（2）平行条件进行空白试验可校正滴定过程和试剂 等引入的误差。
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（三）酸碱滴定法
原理 用碱滴定酸要求C· Ka >10-8，巴比妥类pKa= 8, 滴定时突跃过小，难以观察，且在水中溶 解度小，故测定时需解决：溶解度和突跃。 方法 水－醇混合溶剂中滴定 溶剂是为了提高溶解度 指示剂：麝香草酚酞，变色范围9.3～10.5， 供试品为一弱酸，突跃在碱区。
可溶性一银盐
R1 R2 CO C CO N Ag Ag R1 R2 CO C CO N Ag N C O + NaNO3 N C ONa + AgNO3
难溶性二银盐 白色↓
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(2)与Cu2+的反应
巴比妥类 + 铜吡啶试液
吡啶 吡啶
C OH
紫色或紫色↓
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液
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基本内容
一、巴比妥类药物的基本结构
与主要性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质检查方法 四、含量测定 练习与思考
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鉴别试验
结构剖析
理化特征
杂质检查
练习与思考
含量测定
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一、结构特征与典型药物
（一）基本结构 巴比妥酸的衍生物，结构通式如下
O O2N NO2
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黄色
②与亚硝酸钠-硫酸的反应 并随即转变为橙红色。 ③与甲醛-硫酸的反应 苯巴比妥与甲醛-硫酸反应，生成玫瑰红色产物
苯巴比妥与亚硝酸钠-硫酸反应生成橙黄色产物，
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3.硫元素的反应 硫喷妥钠 可将其硫元素转变为无机硫离子，而显硫化 物的反应。如硫喷妥钠在氢氧化钠试液中 与铅离子反应生成白色沉淀；加热后，沉 淀转变成黑色的硫化铅。
CH3
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②与高锰酸钾的反应 原理：具有还原性，在碱性溶液中与高锰酸钾反应， 使紫色的高锰酸钾还原成棕色的二氧化锰。
NaO 3 N
O H N O
CH2 + CH3 CH3 NaO 3 N
O H N O OH OH
2KMnO 4 +
4H 2O
CH2 + CH3 CH3
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2MnO 2
+
（一）银量法
1.原理： 巴比妥类 一银盐 优点：操作简便，专属性较强。
Na2CO3 AgNO3 AgNO3
二银盐↓
缺点：受温度影响较大；以溶液出现浑浊来指 示终点难以观察。 终点：电位法（Ag－玻璃电极系统）
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2.测定方法与计算
例如 : 异戊巴比妥 (M=226.28) 及其钠盐 (M=248.26) 的测定：
3次5ml/次 ℃干燥 1h 醚层水洗 过滤105 残渣 3mg
（杂质）
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四、含量测定
银量法 溴量法 酸碱滴定法 紫外分光光度 提取重量法 HPLC法、GC法
巴比妥类药物的含 量测定方法
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巴比妥酸的 5，5－取代物 1，5，5－取代物 C2位硫取代物
O H C N 3 4
6 1
R1 R2
C5
2
C O
C N R3 H O
母核：巴比妥酸，丙二酰脲的结构
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H5C2 H5C2
C
O H C N
C O
C N H O 巴比妥
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H5C2
C N H O 苯巴比妥
C
O H C N
C O
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回主目CH3
C
O H C N C N O
C ONa
司可巴比妥钠
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C2H5
C N CH3CH2CH2CH CH3 O 硫喷妥钠
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主要特点：随着电离级数的不同，巴比妥 类药物的紫外光谱会发生显著的变化。即， 溶液 pH 值的不同以及取代基的不同会对 紫外光谱产生影响。
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巴比妥类药物的紫外吸收光谱 A. H2SO4溶液（0.05mol/L） B. pH9.9缓冲液 C. NaOH溶液（0.1mol/L）
2
R1 R2
CO C
N C O
+
2+ N Cu N
R1 R2 R1 R2
CO NH
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(3)与Co2+的反应
2
R1 R2
CO NH CO CO NH
+ Co2+ + 4 (CH3)2CHNH2
R1 R2 R1 R2
上一内容
CO NH CO NHCH(CH 3)2 CO N Co CO N NHCH(CH 3)2 CO CO NH
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在胶束水溶液中滴定（溴化十六烷基苄三甲基胺）
增加溶解度，胶束的特性
增加突跃，使用表面活性剂具有碱性，可增加巴
比妥的离解，使Ka变大。
非水溶液滴定法
溶剂: 二甲基甲酰胺
标准液：甲醇钠 终点指示：麝香草酚兰，电位法
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H N N
ONa
H2 O
R1 R2
C
COONa CONHCONH 2
H2 O
R1 R2
CHCOONa + 2NH 3
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3. 与重金属反应（丙二酰脲基团）
(1)与Ag+的反应
R1 R2 CO C CO NH N C ONa + AgNO3 + Na2CO3
R1 R2 CO C CO N Ag N C ONa + NaHCO3 + NaNO3