慢性阻塞性肺疾病患者侵袭性肺曲霉病
慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病病例报告并文献回顾
中央型支气管扩 张、 小结节影 、 不典 型渗出影 ， 血清半乳甘露 聚糖抗原 检测 （ Ｍ试验 ） １３１Ｄ葡聚 Ｇ 及 ． －． Ｓ
糖检测（ Ｇ试验 ） 阳性 。经支气管镜 肺活检病理学检查见曲菌丝及 炎症 细胞浸润 。结论 ： Ｏ Ｄ合并 ＩＡ ＣＰ Ｐ
ｃ ｎｆ ｓ ｔ ｎ ｆ Ｐ ｎ ｐ ｔ ｎｓｗｉ Ｏ Ｄ ， ｎ ｍｐ ｏ ｅ ｉ ｅ ｅ ｆｅ ｒｙｄ ａ ｎ ｓｓａ ｄ ｔ ａｍｅ ｔ ｔ ｅ ｄ — ｌ ａ ｍａ ｉ ｔ ｉ ｓｏ Ａ ｉ ａｉ ｔ ｔ Ｃ Ｐ ｅａｏ Ｉ ｅ ｈ ａ ｄ ｉ ｒ ｖ ｔ ｌｖ ｌｏ ａ ｌ ｉｇ ｏ ｉ ｎ ｅ ｔ ｎ ， ｈ ａ ｓ ｒ ｔ ｆａ ｐ ｏ ｅ Ｐ ｐ ｔ ｎ ｓｏ ｉｔ ｄ ｗｉ ｌｓ ｖ ｒ ＯＰ ｒ ｎ ｌｚ ｄ Ｍ ｅ ｈ ｄ ：Ｔ ｅ ｃ ｉｉ ａ ａａ ｏ ９ ａ ｏ ｒ ｖ ｎ Ｉ Ａ ａｉ ｔａ ｓ ｃ ａｅ ｔ ｅ ｅｅ Ｃ Ｄ ｗｅ ｅ ａ ａｙ ｅ ． ｅ ｌ ｔ ｏ ｓ ｈ ｌ ｃ ｌｄ ｔ ｆａ ５ ． ｎ
ｓｍｅｐ ｌｏａｙａｎｒ ａ ｔｓｓｃ ｓ ｈｏｉ ｏ ｓｕ ｔｅｐｌ ｏａｙ ｉ ａｅ（ Ｏ Ｄ） ｏｉｖｓ ｇｔｔｅｅｎ－ ｏ ｕｍ ｎｒ ｂｏｍ ｉｅ ｕｈａ ｒｎｃ ｂｔ ｃｉ ｕｍ ｎｒ ｓ ｓ Ｃ Ｐ ．Ｔ ｅｔａｅ ｈ ｌ ｉ ｌ ｉ ｃ ｒ ｖ ｄｅ ｎ ｉ ｉ
Ｉ ｖ ｓｖ ｕ ｍ ｏ ａ ｙ ａ ｐ ｒ ｉ ｏ ｉ ａ ｅ ￣ 、ｉ Ｉｃ ｒ ｎ ｃ ｏ ｓｒ ｃ ｉｅ ｐ ｌ ｎ ｒ ｉｅ ｓ ｎ ａ ｉ ｅ ｐ ｌ ｎ ｒ ｓ ｅ ｇｌ ｓ ｉ ｐ ｆ ｎ ｌ ｓｎ ｉ ｖｔ ｈ ｏ ｉ ｂ ｔｕ ｔ ｕ ｍｏ ａ ｙ ｄ ｓ ａ ｅ：ａ ｃｉｅ ｒ ｐ ｒ ｌ ｖ Ａｓ ｅ ｏ ｔ
慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的病理生理特点及其诊断策略
糖皮质激 素 （ 简称 激素 ） Ｃ Ｐ 为 Ｏ Ｄ患者 的常
用药物 ， 特别 是 在 急 性 加 重 期 往 往 静 脉 使 用 。 激 素 可 以通过 降低 肺 泡 巨噬 细 胞 的抗 菌 活 性促 进 曲霉 （ 别 是 烟 曲 霉 ） 特 的生 长 ， 外 实 验 证 实 ， 体 激 素可 以 使 真 菌 的 生 长 速 度 提 高 ３ ％ ～４ ％ Ｊ ０ ０ 。 激 素 还 可 以抑 制 Ｔ ｌ型 细胞 因子 、 加 Ｔ ２型 细 ｈ 增 ｈ
典型 ， 有关 侵袭 性肺 曲霉病 的实验室诊 断敏感性和 （ ） 或 特异性 降低 ， 给诊断带来 了困难 。本 文试从 慢性阻塞性肺疾病合并 侵袭性肺 曲霉病 的病 理生理特点人手探讨其诊断上 的一些 问题 。
【 关键词】 慢性阻塞性肺疾病 ； 侵袭性肺曲霉病 ； 病理生理； 诊断
【 中图分 类号】 Ｒ５９７ Ｒ５３３ １． ． ６ 【 文献标识码 】 Ｂ 【 文章编号 】 １ ３ ８７ ２ １）５ ２７ ４ ６ — ２ （０１０－ ５ － ７３ ０ ０
的原因， 本文将从 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ合并 ＩＡ的特点探讨其诊 Ｐ 断 方法 及策 略 。
１ Ｃ Ｄ 患 者 的病理 生理 特点 ＯＰ
ＣＰ Ｏ Ｄ急性加重患者常使用抗菌药物， 且应用 抗菌药物时间较长 ， 常导致菌群失调和继发 真菌感 染 。Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ患者 ， 特别 是 临床状 况不 佳 的患 者
２１ ０ １年 １ Ｏ月 第 ６卷 第 ５期
Ｃ ｉ ｃ ｌ Ｏ ｔｂ ｒ ０ １ Ｖ １ ， ． ｈｎ ＪＭｖ ｏ ， ｃ ｅ ２ １ ， ０ ６ Ｎｏ ５ ｏ
・
专 家论 坛 ・
慢 性 阻塞 性 肺 疾 病 合 并 侵 袭 性 肺 曲霉 病 的 病 理 生 理 特 点及 其 诊 断 策 略
伏立康唑治疗慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌58例临床研究
慢性阻塞性肺疾病如若得不到及时、有效的救治，易发展为肺源性心脏病（肺心病），甚至呼吸衰竭而严重危胁患者的生命安全。
侵袭性肺曲霉菌病是肺部真菌感染性疾病，该疾病的病情发展较快，临床更为凶险［1］，常见危险因素包括长期使用免疫抑制剂、大量使用抗生素或皮质类激素等［2］。
文献［3］表明，患者若患有慢性阻塞性肺疾病，则其罹患侵袭性肺曲霉菌病的概率显著增加；有学者认为，侵袭性肺曲霉菌病的三大高危因素包括恶性肿瘤、需要长期服用免疫抑制剂的疾病和慢性肺疾病。
本研究以我院2016年9月至2018年5月收治的慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病患者58例为研究对象，探索临床中新一代广谱抗菌药物伏立康唑的治疗效果，现将结果报告如下。
1资料和方法1.1临床资料：选取我院2016年9月至2018年5月收治的慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病患者58例为研究对象，所有患者均符合慢性阻塞性肺疾病和侵袭性肺曲霉菌病的诊断标准。
58例患者年龄49~75岁，平均（61±7）岁；男性42例，女性16例。
患者肺功能为Ⅰ~Ⅱ级25例，Ⅲ~Ⅳ级33例。
确诊患者15例，临床诊断患者43例。
慢性阻塞性肺疾病的诊断依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［4］，诊断前全面了解患者的临床表现、危险因素暴露史、既往病史、实验室检查、肺功能检查及胸部影像学检查结果，在排除其他可能疾病之后确诊为慢性阻塞性肺疾病。
侵袭性肺曲霉菌病的诊断依据《曲霉菌病诊治指南（2016）》［5］，综合患者的临床症状和体征、实验室检查结果、胸部影像学检查结果进行确诊或临床诊断。
1.2治疗方法：所有确诊患者均采用伏立康唑（国药准字号：H20058963，中国预防医学科学院晋城海斯药业有限公司）进行治疗。
治疗首日给予患者6mg/kg的伏立康唑，静脉滴注治疗，每12h1次，每日2次。
从第2日开始剂量改为4mg/kg静脉滴注，每12h1次，每日2次。
依据患者个人临床表现和肺部病灶吸收情况，在连续治疗3~4周之后，改为口服药物继续治疗，剂量仍维持为4mg/kg，每12h1次，每日2次。
肺曲霉菌病的分类
肺曲霉菌病的分类肺曲霉菌病（Pulmonary Aspergillosis）是由曲霉菌属真菌引起的一组疾病。
这些疾病在临床上可以根据病变的类型、严重程度和感染的方式进行分类。
以下是肺曲霉菌病的一些主要分类：1. 侵袭性肺曲霉菌病（Invasive Pulmonary Aspergillosis，IPA）：侵袭性肺曲霉菌病是一种严重的、以真菌侵入和繁殖为特征的疾病。
这种类型的曲霉菌感染通常发生在免疫系统受损的个体身上，如免疫抑制、器官移植术后、白血病等患者。
IPA 可能对患者造成严重并发症，甚至危及生命。
2. 过敏性支气管肺曲霉菌病（Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis，ABPA）：过敏性支气管肺曲霉菌病是一种由于对曲霉菌过敏反应导致的慢性炎症性疾病。
这种情况通常发生在哮喘、囊性纤维化或其他慢性肺部疾病患者身上。
患者可能会出现哮喘加重、咳嗽、咳痰等症状，需要积极治疗。
3. 慢性肺曲霉菌病 （Chronic Pulmonary Aspergillosis，CPA）：慢性肺曲霉菌病是一种慢性进行性疾病，常出现在已有肺部结构病变或肺功能减退的患者身上。
这种类型的曲霉菌感染症状可能较轻，但会导致肺组织破坏、纤维化和空洞形成，严重时甚至可能需要外科干预。
4. 隐球菌性肺曲霉菌病（Aspergilloma）：隐球菌性肺曲霉菌病是指肺部发生曲霉菌球状体，常见于肺空洞、支气管扩张或其他肺组织病变的区域。
曲霉菌球状体可以包含真菌丝状体和组织细胞，患者可能出现咳血、咳痰等症状。
肺曲霉菌病的分类主要基于感染的特点、病变的类型和患者的免疫状态。
不同类型的肺曲霉菌病可能需要不同的治疗方法和干预措施。
及早诊断和治疗对于患者的康复和预后非常重要。
如果怀疑患有肺曲霉菌病，建议及时就医并寻求专业医生的指导和治疗。
重症慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病3例临床特点分析
１个月无复发。确诊 ２例 中， 发病后 ｌ例 １ ５天得到确诊 ， 出现呼 吸衰竭 而死 亡。 后 另１ 例发病 ２ ０天后确诊 ， 死 于感染性 后
休 克 及 多 脏 器 功 能 不 全 。 结 论 ： 症 重
ＣＰ Ｏ Ｄ合 并 ＩＡ 患者 ， Ｐ 早期 症 状 ， 征胸 体
部影像 均无特异性 ， 而痰培养及痰涂 片检 查又难 以得 到 阳性和 可靠 的结 果。经 纤 维支气管镜 ， 并对分泌物进行涂 片、 培养 ，
对支气管黏膜或新 生物进行 活检 ， 可提 高
杂音 ， 腹平软 ， 肝脾肋 下未触及 ， 双下 肢无 水 肿 。入 院 后 血 细 胞 分 析 示 ： 细 胞 白 １ ． ０ ／ ， ６ ３ｘ１ Ｌ 中性 ８ ％ ， 巴 １％ ， ５ 淋 ０ 肾功 能 中度受损 。胸部 Ｃ Ｔ示 ： 下肺 弥漫 斑 两 片状影 ， 部分肺组织实变 ， 以右侧明显 ， 内
病 （ Ｏ Ｄ） Ｃ Ｐ 合并侵袭性肺 曲霉病 （Ｐ 的 ＩＡ）
临床特点 ， 为早期 诊 断和 治疗提供 依据 。 方法： 道 ２ ０ 报 ０ ７年收治的 ， 经纤 维支气管 镜检查 ， 用防污染毛刷取得 支气管分泌 采
物， 进行 涂片 ， 同时进行 支气管分 泌物 培
养 。有 阳性 结 果和 （ ） 织病 理 确诊 ， 或 组
两肺 中下 肺野 可闻及 哮喘 音 ， 心律 齐 ， 无
果： 临床诊 断 １例 ， 以伏立 康唑 针静 滴 予
治 疗好 转 而 改 用 伏 立 康 唑 口服 出 院 ， 随访
下行肺纤支镜检查 ， 发现两肺支气管黏 膜 充血 、 水肿 、 糜烂 明显 ， 右下肺支气管 开 口 变狭窄 ， 乎 被 黄 绿色 胶 冻样 新 生 物 堵 几 塞； 取活检 ， 并行 防污 染刷 检、 支气管分 泌 物涂片及培 养 。第 ３天涂 片 中未 发现 真 菌及菌丝 ， 以常规抗 炎及 祛 痰、 予 平喘 治 疗 。第 ５天活 检组织 病理 报 告发 现 曲霉 菌及菌丝 ， 但分 泌物培 养 阴性 ， 故确 诊 为 “ Ｏ Ｄ合并 ＩＡ” ＣＰ Ｐ 。即选用 卡泊芬净 （ 第 １天负荷 量为 ７ ｍ ， 后 ５ ｍ ／ 缓慢 ０ ｇ之 ０ ｇ 日，
重视慢性阻塞性肺疾病重症患者继发侵袭性肺曲霉菌病的诊治
目前 关 于 Ｃ Ｐ 继 发 ＩＡ 的发 病 率 尚 缺 乏 大 ＯＤ Ｐ
规模 的流 行病 学 资料 ，现有 的数 据都 来源 于单 中心 的 回顾 性 报道 。Ｍｕｕｍ 等［ 结 了 １９ ｑｉ ２ １ 总 ９４年 １月到
后， 患者病情逐渐缓解 。 大量的研 究证实 ， Ａ是 好发 于重度免疫抑制 Ｉ Ｐ 人群 中的一种重症感染性疾病 。传 统认为 ， 血液 系
年 间， Ｏ Ｄ继发 ＩＡ的发生率一直处于上升之中， ＣＰ Ｐ
从 ２０ ０ ０年 的 ７１ ０ ／ ０ ０增加 到 ２０ ０ ７年 的 １／ ００ 同 ３１ ０ 。 时 ，该 资 料 显示 ， 与单 纯 Ｃ Ｐ ５２ Ｏ Ｄ ７． ％的生存 率相 比 ， Ｏ Ｄ 继 发 ＩＡ 的 生 存 率 仅 为 ２ ． 。 鉴 于 Ｃ Ｐ Ｐ ８３ ％
转 ， 迅 速 出现 再 次 恶化 ， 吸 短促 进 行 性 加 重 ， 但 呼 肺 部 病灶 明 显进 展 ， 转来 我科 。入 院 后 多 次痰 培 养 故 提 示“ 曲霉 菌 大 量 生 长 ” 结 合 病 史 、 部 影像 学 特 ， 胸 征、 痰培 养及 大 量激 素使用 的历 史 ， 我们 考虑 患者 在 Ｃ Ｐ 的基 础 上 继发 了侵 袭 性 肺 曲霉 菌 病 （ ｖｓ ｅ ＯＤ ｉ ａｉ ｎ ｖ
镜等。 对于病情严重者， 立即开始抗曲霉菌治疗有其
一定合理性，在治疗 的Fra bibliotek程 中再进一步完善相关检
查 ， 而确 立诊 断或推 翻原 先 的推 断 。 从
ＣＰ Ｏ Ｄ重症患者继发 ＩＡ临床表现往往缺乏特 Ｐ 征性， 并可能被严重的基础疾病状态所掩盖， 因此给
诊断带来 了极大的难度。发热、 胸痛、 咯血等症状较
慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病的研究进展
阳性结果，因此必须考虑诸如联合用药、潜在疾病、影像学发现和
IPA 分为两大类：气道侵袭性曲霉菌病和血管侵袭性曲霉菌 病。气道侵袭性曲霉菌病占侵袭性曲霉菌病的 15%-30%，其特征 是支气管 [5] 基底膜深部存在曲霉菌；血管侵袭性曲霉菌病血管浸 润形态的组织学特征是真菌菌丝 [5] 侵入和阻塞中小型肺动脉。
2 COPD 继发 IPA 的危险因素
这种机会性疾病主要发生在免疫功能低下的宿主中，如血液 恶性肿瘤、异体骨髓移植、实体器官移植和晚期 HIV 感染等。除 了这些高危人群外，许多 IPA 病例在非传统宿主中也有报道，尤其 是 COPD 患者 [6]。近年来，在 COPD 患者中发生曲霉菌感染的报 道逐年增加 [7]，COPD 合并曲霉菌感染的死亡率可达 72%-95%。 COPD 患者气道真菌定植与肺功能恶化相关 [8]，同时 COPD 患者多 数有吸烟史，因吸烟引起的肺上皮结构改变可促进病原菌粘附 [9]。 综合相关研究结果，COPD 继发 IPA 的综合因素包括 :(a) 长期或 反复使用类固醇激素；(b) 频繁的住院和广谱抗生素的应用 , 有利 于真菌病原体的定植；(c) 肺架构中的结构变化与纤毛清除能力下 降；(d) 并存状况如糖尿病或营养不良 [10] 等。
作者简介 ：张雪燕，（1993-），硕士研究生（在读）；研究方向 ：呼吸系 统疾病。通讯作者 * ：喻昌利，（1966-），男，硕士，教授，主任医师， 硕士研究生导师。
慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病的研究进展
病率为 ３．９％ ，ＣＯＰＤ合并 ＩＰＡ患者的死亡率为 ４３．３％ Ｊ，但该研 于血液系统疾病合并 ＩＰＡ患者 。实验室检查常提示 外周血 白
究 中 ＩＰＡ的诊断标准为曲霉 菌培养 阳性 ，其 发病率可能 被低估。 细 胞 计 数 升 高 （＞１２．０ ｘ１０ ／Ｌ）；同时 ，Ｃ反 应 蛋 白 、纤 维 蛋 白原 及
１４ ６１８例次 ，２３９例患 者下 呼 吸道 标本 中分离 出曲霉 菌 ，检 出率 ７００ｍｇ（ＯＲ ＝４．５６８）。
为 １６．３例／１ ０００例 次 ＣＯＰＤ，其 中 ５３例 （２２．２％ ）符合 ＩＰＡ的
有研究报道 ，重组人穿透素 ３（ＰＴＸ３）基 因敲除小 鼠无法通
拟 诊 标 准 （３．６例 ／１０００例 次 ＣＯＰＤ）。
３８例 ，死 亡 率 为 ７１．６％ 。 Ｄｅｌｓｕｃ等 的 队 列 研 究 纳 入 法 国 两 生 ＩＰＡ的风 险有 待进一步研究证实 。
所大学附属医院 ＩＣＵ ５０例 ＣＯＰＤ合并 ＩＰＡ患 者 ，在 ＩＣＵ期 间死
ＣＯＰＤ合并 ＩＰＡ患者最显著 的临床特征 是抗生素 抵抗 的非
亡 ３１例 （死亡率 ６２．０％ ），１年 内死亡 ３７例 （死亡 率 ７４．０％ ）。 特异性肺炎 和呼吸困难 的加重 ，且 曲霉菌感 染导 致 的喘息加 重
患者接受 了机械通气及抗真菌治疗 。
糖皮质激 素 的 使用 ，ＣＯＰＤ合 并 ＩＰＡ患 者 中发 热 的 比例 仅 为
国 内研 究 方 面 ，在 我 国南 方 地 区 ，ＩＰＡ 在 ＣＯＰＤ 患 者 中 的 发
３８．５％ ＿４’”。 。
ＣＯＰＤ合 并 ＩＰＡ患 者 中胸 痛 及 咯血 的发 生率 亦 低
毛文炜等 调查 了 ２０１２～２０１６年 内就诊于浙江省某医院呼吸 内 乳酸脱氢酶也 可能轻 度升 高 ；血 小板计数 下 降（＜１００×１０ ／Ｌ）
老年慢性阻塞性肺疾病患者合并侵袭性肺曲霉菌病的危险因素
中糖尿病相关诊断标准:随机血糖或
糖耐量试验 ２ ｈ 血糖≥１１ １ ｍｍｏｌ / Ｌ或空腹血糖≥
ｔ 检验、χ２ 检验或 Ｆｉｓｈｅｒ 确切概率法及 Ｌｏｇｉｓｔｉｃ 回归
７ ０ ｍｍｏｌ / Ｌꎮ 吸烟:连续或累计吸烟时间≥６ 个月ꎮ
模型ꎮ
１ ３ 入选标准 (１) 纳入标准:①符合上述诊断标
诊断标准» 〔６〕 中相关诊断ꎬ病情严重程度依据« 慢性
阻塞性肺疾病诊治指南 (２００７ 年修订版) » 〔７〕 中肺
功能分级标准:Ⅰ级:气流轻度受限ꎬ第 １ 秒最大用
力呼气容量( ＦＥＶ１) 占预计值≥８０％ ꎻⅡ级:气流中
度受限ꎬＦＥＶ１ 占预计值 ５０％ ~ ７９％ ꎻⅢ级:气流重
度受限ꎬＦＥＶ１ 占预计值 ３０％ ~ ４９％ ꎻⅣ级:气流极
果并不理想ꎬ临床死亡率较高
〔４ꎬ５〕
ꎮ 本研究通过探
讨 ＣＯＰＤ 合 并 ＩＰＡ 患 者 的 相 关 危 险 因 素ꎬ 旨 在 为
个月内病变的肺组织病理或细胞病理显示曲霉菌阳
况:血清曲霉菌抗体 / 抗原阳性ꎻ下呼吸道曲霉菌培
养阳性ꎻ下呼吸道分泌物或血清镜检见曲霉菌或免
ＩＰＡ 提供有效的防控方案ꎬ提高医务人员的疾病认
重度受限ꎬＦＥＶ１ 占预计值<３０％ ꎮ
示ꎬＣＯＰＤ 合并 ＩＰＡ 发病率不断攀升ꎬ患者常出现咳
１ ２ ２ ＩＰＡ 诊断标准 确诊 ＩＰＡ 诊断标准:病程 ３
临床表现ꎬ常规的抗感染、扩张支气管等药物治疗效
性伴相应肺组织损坏并存在以下任意 １ 种阳性情
嗽、咳痰、咯血呼吸困难ꎬ偶见盗汗、发烧等非特异性
〔中图分类号〕 Ｒ５６３ ９ꎻＲ５１９ 〔文献标识码〕 Ａ 〔文章编号〕 １００５￣９２０２(２０２０)０７￣１４３３￣０４ꎻｄｏｉ:１０ ３９６９ / ｊ ｉｓｓｎ １００５￣９２０２ ２０２０ ０７ ０２７
慢性阻塞性肺疾病合并临床诊断侵袭性肺曲霉病40例回顾性分析
Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Clinical Diagnosis of Invasive Pulmonary Aspergillosis were Retrospectively Analysis of 40 Cases
摘要：目的 探讨慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并临床诊断侵袭性肺曲霉病的危险因素、临床特征，提高临床诊治水平。方法 收集 2016 年 2 月至 2019 年 2 月我院 40 例慢性阻塞性肺疾病合并临床诊断侵袭性肺曲霉病患者作为研究组，并选择同期无侵袭性肺曲霉病的 40 例 COPD 患者作为对照组，统计两组患者的临床资料。结果 合并糖尿病、低蛋白血症、使用抗菌药物在 2 种以上是慢阻肺合并临床诊断侵袭性肺曲霉 菌感染的危险因素（P<0.05）。IPA 患者更容易出现胸痛、咯血症状（P<0.05）。结论 慢性阻塞性肺疾病合并临床诊断侵袭性肺曲霉病患者 病情复杂，应该提高对有高危因素患者的预防和诊断意识。早诊断，早治疗，改善慢性阻塞性肺疾病合并临床诊断侵袭性肺曲霉病患者的预后。 关键词：COPD；侵袭性肺曲霉病；危险因素 中图分类号：R256.1 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.66.110
WU Fu-mei 1, CHENng 2*
(1.Weifang Medical College, Weifang Shandong; 2. Weifang People's Hospital, Weifang Shandon)
慢阻肺患者发生侵袭性肺曲霉菌病的独立危险因素分析
基础研究慢阻肺患者发生侵袭性肺曲霉菌病的独立危险因素分析邸庆国 邝相如 姜明明 杜俊凤河北沧州市中心医院呼吸内一科 河北省沧州市 061001【摘 要】目的：分析慢阻肺患者发生侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的独立危险因素。
方法：收集2011.11-2015.01于我院住院诊断为慢阻肺合并侵袭性肺曲霉菌病患者31例，随机抽取同时期慢阻肺未合并有曲霉菌感染患者38例，应用单因素logistic回归分析两组的相关变量。
结果：应用大量激素、BODE指数偏高、长时间应用广谱抗生素、有创通气与慢阻肺患者发生侵袭性肺曲霉菌病正相关，其OR、P值分别为（5.12,0.01）、（4.34,0.02）、（4.67,0.01），（3.18,0.04）。
结论：长期应用大量激素、BODE指数大于8、长期应用广谱抗生素、有创通气与慢阻肺患者发生侵袭性肺曲霉菌病正相关，为发生侵袭性肺曲霉菌病的独立危险因素，慢阻肺患者有以上高危因素的应警惕侵袭性曲霉菌病。
【关键词】慢阻肺；侵袭性肺曲霉菌病；BODE指数如今，非粒细胞减少曲霉菌感染患者逐渐增多，特别是慢阻肺合并曲霉菌病患者逐年升高，从2000年的7/1000上升至2005年的13/1000[1]，侵袭性曲霉菌感染病死率高，早发现、早治疗为成功治愈曲霉菌病的关键。
本研究旨在研究慢阻肺患者感染曲霉菌高危因素，以对有高危因素的慢阻肺患者提高感染曲霉菌的警惕性，积极完善相关检查，以达到早诊断、早治疗目的。
1 对象与方法1.1 研究对象我院呼吸内科2011.11-2015.01诊断为慢阻肺合并曲霉菌病的住院患者31例，慢阻肺符合中华医学会制定的COPD的诊断，曲霉菌病的中华医学会制定的肺部侵袭性真菌感染的诊断标准，其中8例为穿刺活检确诊，23例为临床诊断。
对照组为随机抽取同一时期未感染曲霉菌的慢阻肺住院患者38例，两组间性别、年龄无统计学差异（P>0.05）。
1.2 BOD指数的测定与分级：（1）体重指数（BMI）：测量患者身高、体重，计算BMI（BMI=身高/体重2）。
慢性阻塞性肺疾病继发侵袭性肺曲霉菌病一例
•病例报告•慢性阻塞性肺疾病继发侵袭性肺曲霉菌病一例黄贤孙龙谭涛叶晓芬*侵袭性肺曲霉病（IPA)主要发生于免疫功能受损患者，如器官移植、皮质类固醇激素大量应用、肿瘤化疗等患者。
慢性阻塞性肺疾病（COPD)作为呼吸系统常见疾病之一，其 反复急性加重导致肺功能的急剧恶化，再加上广谱抗菌药物、糖皮质激素的大量应用及COPD患者多伴发基础性疾病等原 因，使得患者免疫力低下，致其合并IPA的发病率不断增高，严重影响患者的预后和转归。
本文报道COPD急性加重期治 疗后继发IPA1例，并结合国内外相关文献复习，以期加深临 床医师对该病的认识。
1临床资料1.1一般资料患者男，67岁，2017年3月21日因“反复 咳嗽、喘息、气急6年，加重1个月余”入院。
6年前开始 反复出现咳嗽、咳较多白粘痰，伴有胸闷、喘息、气急，当地诊所间断输液等治疗（具体用药不详），症状控制不佳。
2 年来长期口服“阿斯美、咳喘宁”等治疗，未使用吸人剂，咳嗽、喘息等症状控制不佳。
1个月前受凉后咳嗽、喘息、气急加重，夜间明显，咳较多黄白粘痰，无畏寒、发热，无 胸痛、心慌等不适，当地诊所输液等治疗（具体用药不详），未见明显好转。
人院当日门诊查血常规示：白细胞8.1 x 109/ L,中性粒细胞0.689,超敏C反应蛋白（CRP) 6.2mg/L。
胸 部CT示：两肺慢性支气管炎、肺气肿、肺大泡。
否认“高 血压、糖尿病”等慢性疾病史，有长期大量吸烟史（年支数 800)及长期饮酒史（40年，白酒200 g/d)。
人院体格检查：T36.0*C，P108?欠/min,R25 次/min,BP136/72mmHg。
神 志清楚，气急貌，营养差，体质量指数（BMI)17.78kg/m2,口唇黏膜紫绀，桶状胸，两肺叩诊过清音，听诊两肺呼吸音 减低，双肺闻及呼气相干啰音。
心率108次/min,律齐，各 心脏瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。
腹部未及阳性体征。
双 下肢无浮肿。
最新：慢性阻塞性肺疾病伴肺曲霉病诊治和管理专家共识(完整版)
2024慢性阻塞性肺疾病伴肺曲霉病诊治和管理专家共识要点（全文）感染并发症是慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者面临的巨大挑战。
由于患者上皮屏障破坏、广谱抗菌药物和糖皮质激素应用等危险因素的叠加，慢阻肺（尤其是疾病终末期）患者已经成为侵袭性肺真菌病的潜在高危人群，其中曲霉是最常见的致病真菌。
曲霉能以定植的形式存在于下呼吸道，也可引起肺曲霉病（又称“支气管肺曲霉病”）。
不同于粒细胞减少、器官移植、重症病毒性肺炎等人群，肺曲霉病在慢阻肺患者的表现涵盖了全部临床类型，包括侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）、慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）、变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）等（图1）。
诊治不当将影响患者预后。
随着研究的不断深入，对慢阻肺和肺曲霉病的认知都在发生变化，其定义、分型、诊治策略也历经数次更新。
为此，中华医学会呼吸病学分会感染学组和慢阻肺学组发起，梳理慢阻肺伴肺曲霉病临床诊治中广受关注的问题，综合现有国内外流行病学和临床研究数据，提出共识意见，构建慢阻肺人群罹患肺曲霉病的风险评估体系和临床诊疗路径，期待为改善疾病管理提供参考和指引。
本共识参照《牛津循证医学中心分级2001版》（附件1）对临床证据进行评判，结合医疗干预的利弊平衡、证据质量、价值观和偏好、成本与资源消耗等因素对推荐强度进行分级（附件2）。
在共识意见中，强推荐用“推荐”表述，弱推荐用“建议”表述，不再列出证据等级和推荐级别。
一、慢阻肺伴肺曲霉病的类型及流行病学现状曲霉孢子进入下呼吸道后，发病与否以及疾病形式往往与短时间内吸入的曲霉量、患者免疫状态和使用抗真菌药物情况密切相关，例如免疫功能显著受损时可发生IPA，免疫亢进时可发生ABPA，处于两者之间则往往表现为亚急性侵袭性曲霉病（subacute invasive aspergillosis，SAIA），也称慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA），以及其他类型的CPA（图1）；也可为定植而无临床表现。
慢性阻塞性肺疾病合并不同类型肺曲霉病临床研究进展
慢性阻塞性肺疾病合并不同类型肺曲霉病临床研究进展慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以气流受限等慢性呼吸道症状为特征的异质性肺部状况，发病率逐年升高。
预计到2030年，慢阻肺将成为全球第三大死因。
慢阻肺急性加重是慢阻肺患者的首要死亡原因。
近年来，越来越多的研究发现真菌定植、致敏和感染与慢阻肺的急性加重有关。
曲霉是其中最受关注的真菌。
曲霉普遍存在于自然环境中，产生直径2~3 μm的分生孢子漂浮在空气中，被机体吸入气道后可直达小气道和肺泡。
在健康宿主中，曲霉孢子可被免疫防御系统迅速清除或杀灭，而在免疫功能紊乱或存在肺部基础疾病的患者中，曲霉可以导致不同类型的肺曲霉病，包括侵袭性肺曲霉病（IPA）、慢性肺曲霉病（CPA）、变态反应性支气管肺曲霉病（ABPA）、曲霉致敏和曲霉定植等。
本综述重点讲述其临床研究进展。
一、慢阻肺合并IPA1.1流行病学IPA主要由烟曲霉引起，早期临床研究主要关注发生在严重免疫缺陷和粒细胞缺乏（简称粒缺）患者发生IPA的临床诊治。
近年来，临床医生发现越来越多的IPA 在非粒缺、轻中度免疫缺陷患者中被诊断出来，而慢阻肺是其中最常见的一种基础疾病。
因急性加重住进普通病房或重症监护室（ICU）的慢阻肺患者，被认为是IPA的风险人群之一。
研究发现在下呼吸道样本曲霉阳性的慢阻肺患者中，有22.2%~80%的患者发展为IPA。
慢阻肺合并IPA的患者以气道侵袭性更为多见。
1.2发病机制慢阻肺患者黏液纤毛清除功能障碍，宿主防御能力减弱，有利于曲霉的定植和感染。
长期全身性糖皮质激素的使用抑制单核细胞向巨噬细胞的成熟以及向炎症部位的趋化。
此外，糖皮质激素的使用还可降低肺泡巨噬细胞的活性，抑制中性粒细胞的聚集和Th1细胞因子的产生，并增强Th2细胞因子，降低宿主对曲霉的免疫反应，近3个月使用糖皮质激素超过265 mg将增加罹患IPA的风险。
笔者团队研究显示，正五聚蛋白3（PTX3）是一种急性时相蛋白，在烟曲霉分生孢子感染时，PTX3转录因子CCAAT/增强子结合蛋白δ上调，促进PTX3的表达和巨噬细胞的吞噬能力，吞噬、清除曲霉孢子。
慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病1例并文献复习_曾石生
慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病1例并文献复习曾石生李晓红张瑞侠方贤勤(安徽省淮南朝阳医院呼吸科安徽淮南232007)【关键词】侵袭性肺曲霉病慢性阻塞性肺疾病病例报告1临床资料患者，男性，71岁，退休工人。
确诊慢性阻塞性肺疾病（COPD ）病史10余年，咳、喘加重伴发热10d 于2011年6月3入院。
10余天前受凉后咳嗽，咳少量黄粘痰，痰有腥臭味、不易咳出，发热时体温达39ħ，呈稽留热型，胸闷气短。
无胸痛、咯血、夜间阵发性呼吸困难。
在社区医院抗菌及平喘治疗9d ，体温正常，咳、痰、喘无好转入我院。
10d 来饮食差。
既往有高血压3年，否认糖尿病史，无肺结核史。
吸烟2包/d ，40年，戒烟2年。
2入院体检体温36．6ħ，脉搏80次/min ，呼吸24次/min ，血压135/80mmHg 。
神志清楚，营养中等，喘息貌。
唇微紫绀，口腔及咽颊黏膜大量白斑。
桶状胸，语颤减弱，叩诊过清音，两肺呼吸音减低，少量哮鸣音。
心脏及腹部无异常。
3辅助检查2011年6月3日血肝、肾功能和电解质：总胆红素（TBIL ）46．8μmol /L ，直接胆红素（D －BIL ）40μmol /L ，随机血糖31．8mmol /L ，钠129mmol /L 、氯90mmol /L 、其余正常。
动脉血气分析示Ⅰ型呼衰（PaO 2）52mmHg 。
血白细胞（WBC ）14．7ˑ109/L 、中性粒细胞（N ）91%、淋巴细胞（L ）5．3%、红细胞计数（RBC ）4．39ˑ1012/L 、血红蛋白（Hb ）138g /L 、血小板（PLT ）183ˑ109/L 。
2011年6月4日尿常规：酮体2+、葡萄糖4+。
多次复查空腹血糖11．1mmol /L 以上。
痰涂片：球菌及革兰阴性杆菌少，真菌孢子及菌丝+。
CEA 正常。
糖化血红蛋白10．05%。
血内毒素鲎定量0．047EU /ml （正常值小于0．035EU /ml ）。
痰TB －DNA （PCR ）阴性。
慢阻肺急性加重与曲霉病
IPA的诊断--影像学检查
• IPA患者早期出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几 率降低；
• Caillot考察了25例粒缺、恶性血液病及IPA患者的肺CT：晕 轮征在第0、3、7及14d出现的几率分别是96%、68%、 22%和 19%；
• 另一项40例的研究表明：晕轮征在第1、 4、 8、 和16d的发 生几率分别是88%,、63%、 37%和 18%。
寄生虫感染：血吸虫病 并殖吸虫 包虫病 系统性疾病：Wegener 肉芽肿 结节病 淀粉样变 肿瘤：支气管肺泡癌 鳞状细胞癌 腺癌粘液性囊腺瘤 卡波西肉瘤 血管肉瘤 淋巴 瘤 绒膜癌 骨肉瘤 黑色素瘤
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Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11442–21155
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14
COPD合并IPA危险因素
• 3、气道基础疾病：IPA患者具有潜在的肺部疾病 且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺 部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染IPA 的风险。COPD患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能 广泛受损，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和 侵入气道壁内。
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188例IFI 真菌所占比列
山东省千佛山医院ICU（2009~2013）
%
50
40
分 离 30 率 （ 20
） 10
0
42
24.6
17.4 15.9
10.1
4.3
2.9
2.9
1.4
白念 热带 克柔 光滑 近平滑 曲霉 毛霉 阿萨丝 丝状菌
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10
曲霉菌感染科室分布
621病 例 确诊
(n=115) 拟诊
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综述慢性阻塞性肺疾病患者侵袭性肺曲霉病徐 虹, 黄文杰关键词: 侵袭性肺曲霉病; 慢性阻塞性肺疾病; 诊断; 治疗中图分类号:R563.2;R379.6 文献标识码:A 文章编号:100927708(2008)0420281204Invasive pulmonar y a sper gillosis in pa tients wit h chr on ic obstr uctive pulmonar y diseaseX U H on g , H UA N G Wen 2j ie. (Gu an g zho u General Hos p it al of Gua ng z hou Mi li t ar y Comma n d ,Gua ng z hou 510010,Chi n a ) 作者单位:广州军区广州总医院全军呼吸内科中心,广州 510010。
作者简介徐虹(52),女,主治医师,医学硕士,主要从事肺部感染诊治的研究。
通讯作者黄文杰,2y @63。
曲霉(as per g il l us )在自然界中分布广泛,空气中每立方米含有1～100个曲霉孢子,分生孢子的大小约2～3μm ,完全可以通过呼吸到达肺泡,造成机会性感染。
曲霉的种类很多,但只有少部分致病,90%的人类曲霉感染由烟曲霉所致。
临床上一般将肺曲霉病分为曲霉球、变态反应性支气管肺曲霉病(allergic bronc hopul mona ry aspergillosis ,AB PA )和侵袭性肺曲霉病(invasi ve p ul monary a spergillo 2si s ,IPA )等3种类型,其中IPA 危害最大、病死率最高。
过去20年中,随着艾滋病、血液病及实体器官移植患者的增多,广谱抗生素、免疫抑制剂及激素等治疗增加,IPA 的发生率也逐渐升高。
慢性阻塞性肺疾病(chronic o bst r uct ive pul monary di sease ,CO PD )患者痰标本中培养出曲霉通常被认为是污染,但越来越多的证据表明,严重COPD 患者也存在发生IPA 的高风险,COPD 患者曲霉感染是个值得重视的问题[122]。
一、流行病学长期以来,人们对CO PD 患者并发IPA 的认识不多,目前有限的临床资料大多来源于尸检结果,因此COPD 患者IPA 的发生率很难正确评估。
Li n 等[3]总结了50项研究结果,共计1941例曲霉病患者中,26例(1.3%)基础疾病为COPD 。
肾移植患者糖皮质激素的应用与IPA 发生有直接关系,而COPD 患者大剂量或长期使用糖皮质激素,包括大剂量吸入激素也是导致IPA 的危险因素[4]。
Ro 2drigues 等[5]通过对30例机会性肺炎患者的尸检研究显示,糖皮质激素的应用是COPD 患者发生机会性感染的危险因素,而曲霉是造成他们机会性感染的主要病原体。
应该指出的是未使用糖皮质激素的COPD 患者也有发生IPA 的报道[6]。
二、发病机制和病理健康者吸入曲霉孢子后,支气管黏膜的纤毛运动可以将其清除出体外。
CO PD 患者由于吸烟、感染等因素导致呼吸道上皮细胞受损,使吸入的曲霉孢子更容易黏附并侵入支气管黏膜,到达深层组织造成感染。
此外肺内多种吞噬细胞在抵抗曲霉感染中也起到非常重要的防御作用[7]。
肺泡巨噬细胞能吞噬曲霉孢子,中性粒细胞能黏附在曲霉丝表面,它们都能产生活性的氧化介质、分泌蛋白水解酶,从而杀死孢子和菌丝。
糖皮质激素能抑制氧化介质产生,降低肺泡巨噬细胞和中性粒细胞的抗真菌活性,同时抑制Th 1细胞产生细胞因子,增强Th 2细胞功能,进而促进IPA 发生[8]。
COPD 患者曲霉孢子侵入黏膜层后到达临近肺组织,造成肺实质感染,最终侵犯到肺血管系统,导致肺梗死。
尸检结果提示,COPD 患者血管播散导致的全身侵袭性曲霉病少见,这点与免疫受损患者不同[]。
三、临床特点:197:E mail :H ua ng el u1029vi 9COPD患者发生IPA缺乏特异的临床表现,通常与一般的COPD急性发作难以鉴别。
Bulpa等[9]总结文献报道发生IPA的COP D患者共56例,发现最主要的临床表现是严重的呼吸困难,以此为主诉的患者48例,占86%。
与有血液系统基础疾病的IPA患者不同,COPD患者发热、咯血、胸痛等并不常见,分别占39%、9%和7%。
与其他原因导致COPD急性加重患者相比,IPA患者病情更加危重,需机械通气的比率增高,Bulpa统计约为77%,且患者病死率高,约为95%。
实验室检查血白细胞可以升高、正常,C反应蛋白可能升高明显,这些都无特异性。
影像学检查常规X线胸片多可以见到非特异性的肺实变影,早期行C T检查可能会发现有意义的结节空洞等表现,但血液病患者常见的晕环征并不多见。
B ulpa等[4]总结56例患者,入院前43例患者(77%)曾接受糖皮质激素治疗,如考虑到入院后激素应用情况,则96%患者接受激素治疗。
53例患者(95%)临床考虑肺炎,但予以广谱抗生素治疗无缓解。
因此对于重度CO PD激素依赖的患者,在应用广谱抗生素及激素治疗后呼吸困难仍不能缓解,临床情况进一步恶化,尤其是肺部出现新的浸润影、痰细菌学检查阴性,需考虑到IPA,尽早进入诊断程序。
四、诊断(一)诊断标准:曲霉感染的诊断有多种标准体系,目前常用的诊断标准是在癌症和造血干细胞移植患者中制定的。
参照这些指南,Bulpa等[9]提出了COPD患者IPA的诊断标准(表1)。
表1 CO PD患者IPA的诊断[7]Ta ble1. Definitions of invasive pulmonar y aspe rgillosis(IPA)in patients with c hronic obstructive pulmonar y disea seProven IPA Hist opat holo gical or cyt opat hoio gical exam i nation,f ro m needl e aspirati on o r biop sy speci m en obt ai ned f ro m any p ul2 monary l es io n p resent for<3mont hs,sho wi ng hyphae co nsi s t ent wi t h Asper gi ll us and evi dence of as s ociated ti ss uedamage,if accompanied by any one of t he follo wi ng:1)Posit ive cul t ure of As pergi l l us s pp.from any L R T sample.2)Posit ive serum anti bo dy/ant igen t est for A.f umi gat us(i ncluding precipit in).3)Confi rmatio n t hat t he hyphae o bserved are t ho se of As pergi l l us by a di rect molecular,i mmu nolo gical m et hod and/or cult ure.Probable IPA A s fo r proven IPA but wit hout co nfi rmat ion t hat As per gi ll us is res po nsibl e(poi nt1,2and3are no t present or t est2 ed)or COPD pati ent,us uall y t reat ed wit h st eroi ds and severe accordi ng to GOLD(st ageⅢo rⅣ),wit h recent exac2erbat ion of dysp noea,s uggest ive ches t imagi ng(radiograph o r CT scan;<3m o nt hs)and o ne of t he following:1)Posit ive cul t ure and/o r m icroscopy fo r As pergi l l us from LR T.2)Posit ive serum anti bo dy t est fo r A.f umigat us(i nclu di ng precipt in).3)Two con secuti ve po s i ti ve serum galact omannan t est s.Pos s i ble IPA COPD pati ent,usually t reated by steroi ds and severe accordin g to GOLD(st ageⅢo rⅣ),wit h recent exacerbat io n of dysp noea,suggesti ve chest i magi ng(radio grap h o r C T scan;<3mont hs),but wit hout posit ive As per gi ll us cult ure orm icroscopy f ro m L R T or serolo gy.C olo nization COPD p at ient wit h posit ive As perg il l us cul t ure from L R T wit hout exacer bat ion of dyspnoea,bro nchospas m o r newp ul monary i nfilt rat e. GOLD:G l obal Init iati ve for Chronic Ob s t ract ive Lu ng Di sease. (二)诊断方法1.痰病原学检查:曲霉可以在CO PD患者气道内定植,具体的发生率尚不清楚。
尽管如此,痰中曲霉阳性仍不可忽视,特别是对抗生素治疗无反应的肺炎患者,痰检查尤其重要。
IPA患者痰涂片检查曲霉阳性率约为48%,如用免疫荧光法检测,阳性率可高达88%[10]。
曲霉在普通培养基中可以生长,但在特定的真菌培养基中生长更加旺盛。
但痰培养阳性,并不能作为I的确诊依据。
对于激素治疗的O D患者,如抗生素治疗效果欠佳,痰曲霉阳性应引起重视,特别是反复多次培养阳性,更提示感染的可能。