抗菌药物的联合应用
抗菌药物的联合应用
抗菌药物的联合应用抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。
临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联合用药。
抗生素联合使用是临床治疗混合性细菌感染、多重耐药菌感染及重症感染的重要手段之一，也是应用细菌耐药突变选择窗(mutantselectionwindow，MSW)理论减少细菌耐药产生的一种用药策略。
但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染，因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。
1 抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用,人体内除非有严格对照的临床试验,这些作用不易判断或鉴别。
无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者，等于两者相加的总和称为相加作用，联合后的效果超过各药作用之和为协同作用,拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。
根据抗生素对微生物的作用方式，目前将抗生素分为四大类，第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等（对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用）；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。
其中一类和二类常联合应用，如β-内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎,机制为β-内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致。
第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与第二类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用，但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用，有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象。
抗菌药物的分类及联合应用
抗菌药物的分类及联合应用
（一）抗菌药物的分类目前抗菌药分为四大类：第一类为繁殖期杀菌剂，如青霉素、头孢菌素类等；第二类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多粘菌素B和E等；第三类为快效抑菌剂，如四环素类、氯霉素类、大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。
（二）联合应用的目的和意义联合应用的主要目的，在于扩大抗菌谱，增强疗效，减弱毒性反应和延缓或减少耐药性菌株的产生。
联合应用抗菌药物时可出现相加、协同、无关和拮抗等4种现象或作用，相加作用代表两种药物作用的总和，协同作用是指用后取得抗菌效果较相加所得的效果更好；无关作用是指总作用不超过联合中较强的作用；拮抗作用则表示两药合用时其作用互有抵消而减弱。
（三）联合应用的指证1、病因不明，病情危急的严重感染或败血症。
2、单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染，如严重烧伤，创伤性心包炎等。
3、容易出现耐药性的细菌感染，或需长期用药的疾病，为防止耐菌株的出现，应考虑联合用药。
4、对某些抗菌药不易渗入的感染病灶，如中枢神经系统感染，也多采用联合用药。
（四）联合应用的效应第一类和第二类合用常可获得协同作用，第三和第四类一般可获得相加作用，第四类对第一类的作用一般无重大影响，第三类对第一类的作用有明确的减弱作用。
此外，同一类的抗菌药物也可考虑合用，如四环素和氯霉素的合用，链霉素和多粘菌
素的合用等。
但作用机理和方式相同的抗生素（特别是氨基糖苷类之间）不宜合用，以免增加毒性。
还需指出，无根据的盲目联合用药时不可取的。
有配伍禁忌的配伍应当严格禁止，各种抗菌药可能有效的组合见配伍结果简表。
抗菌药物联合应用技巧
非典型-内酰胺类
-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦等) 单环类(氨曲南) 头霉素类(先锋美他醇) 碳青霉烯类(泰能) 头孢烯类(拉氧头孢)
• 青霉素钠 • 青霉素V钾 • 苄星青霉素 • 阿莫西林 阿莫仙 • 美洛西林钠
• 美洛西林钠/舒巴坦钠
• 盐酸仑氨西林 • 氨苄西林钠舒巴坦钠
• 阿莫西林克拉维酸钾 •
意义
• PAE的理论意义：确定抗生素的给药间隔时间 应根椐药物的>MIC值的时间＋PAE的持续时 间＝延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情 况下，可以减少药物剂量和药物不良反应
时间依赖抗菌药物
有较好疗效. • 临床应用的主要有：氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美
沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星，加替沙星,莫西沙星等
应用喹诺酮药物应注意的问题
（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情
绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。 （2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，
孕妇及儿童不宜应用。 （3）药物的相互作用：影响茶碱类药物。
头孢四代
第四代头孢菌素 特点：对G+球菌作用增强（MRSA、肠球菌） 对Ⅰ型酶（Amp C）稳定 对Ⅱbe（ ESBLs）部分稳定
头孢匹罗 头孢吡肟（马斯平） 头孢唑兰和头孢噻利（未在中国申请行政保护） 拉氧头孢钠 (噻吗灵）、头孢瑟利
3.碳青霉烯类 特点：对G+菌与Gˉ菌、厌氧菌都有强力抗菌作用， 对β-内酰胺酶稳定（包括Amp C 、ESBLs）
应用喹诺酮药物应注意的问题
（4）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升 高血中茶碱浓度50-60%之多。
（5）耐药发展很快。如在301医院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3%，1993 年迅速上升到34%，而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高 达70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发 展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度 的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6% 大肠杆菌对其耐药。
抗菌药物联合使用的基本原则
哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等
抑制不同的耐药菌群
利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四联抗结核治疗
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抗菌药物联合
1 结果
2 机制 3 临床应用 4 存在问题
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联合疗法的适应证
➢病因未查明的严重感染 ➢单一抗菌药物不能控制的严重感染 ➢单一抗菌药物不能控制的混合感染 ➢较长期用药使细菌有可能产生耐药性 ➢联合用药使毒性较大药物的剂量可相应减少
抗菌药物联合使用的基本原则
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抗菌药物治疗性应用的基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物；
2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物； 3.抗菌药物的经验治疗； 4.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药； 5.综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案；
类（米诺环素、多西环素）、替加环素和多黏菌素。
➢多重耐药联合治疗方案通常以SMZ-TMP为基础联合；以氟喹诺酮类为基础联合（无 法应用或不能耐受SMZ-TMP的患者）；以替加环素为基础联合。
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联合使用抗菌药物3
常用的抗结核药物如利福平、异烟肼等较长期单独使用，结核 杆菌对上述药物均易产生耐药性。联合用药后，耐药菌的出现
➢全耐药鲍曼不动杆菌感染除可以选择上述联合治疗方案外，常需通过联合药 敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。
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铜绿假单胞菌
➢铜绿假单胞菌肺炎治疗的国内外指南常推荐联合用药，包括抗假单胞菌β内酰胺类+氨基糖苷类，或抗假单胞菌β-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类，或 抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类；也可采用双β-内酰胺类联合治疗。
抗生素联合应用管理规定
抗生素联合应用管理规定联合使用抗菌药物必需有明确的指征。
联合使用抗菌药物应能 达到协同作用和相加作用的治疗效果、减少毒性、防止或延缓耐药菌 株的产生等目的。
但不可无根据的随意联合用药，尤其是无协同、相 加作用的甚至是拮抗作用，并可加重毒、副作用及导致耐药菌株生长 的抗菌药物的联合应用。
抗生素的联合应用 1、AB>A+B→协同作用 2、AB=A+B→累加作用 3、AB<A（A>B） →无关作用 4、AB<B（A>B） →拮抗作用 一、联合用药原则 1、严格掌握联合用药指证，以期达到抗菌的协同作用，降低不良反 应，减少细菌耐药产生。
2、联合用药一般为两种作用机制不同的抗菌药物联合应用，特 殊情况可联用两种以上，包括抗真菌药物。
病因未明而又危机 二、联合用药指征：1、病因未明而又危机生命的严重感染 2、混合感染 3、减少耐药产生 4、降低不良反应 联合用药中的滥用问题目前抗生素的联合应用存在严重的滥用问题。
实际上，联合应 用抗生素常常不如单独应用安全、有效。
临床上多年来抗生素联合应 用的实践证明，仅有限的几种联合实属必要。
链霉素+青霉素→亚急性细菌性心内膜炎 多黏菌素 B+某些抗生素→铜绿假单胞菌感染 氯霉素+丙种球蛋白→麻疹 四环素类+制霉菌素→某些四环素类敏感菌感染 三、联合用药一般适用于以下情况： （一）、病原菌不明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。
（二）、单一抗菌药物不能有效控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2 种或 2 种以上病原菌感染。
（三）、单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重 症感染。
（四）、需长期治疗，但病原菌对某些抗菌药物产生耐药的感染，如 结核病、深部真菌病。
（五）、可减少各药物单一使用的剂量，减少不良反应 （六）、联合用药通常采用 2 种联合，3 种及 3 种以上药物联合仅适 用于个别情况，如结核病的治疗。
此外，必须注意联合用药后药物不 良反应增多。
预防使用联合使用和静脉输注抗菌药物管理规定
XX医院预防性使用抗菌药物管理制度为了保证抗菌药物的合理应用，根据《2015 版抗菌药物临床应用指导原则》、《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》及《抗菌药物临床应用管理办法》制定本管理制度。
一、内科及儿科预防用药1、用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。
2、预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。
3、患者原发疾病可以治愈或者缓解者（如免疫缺陷者），预防用药应尽量不用或少用。
对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本培养同时，首先给予经验治疗。
4、通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。
二、外科手术预防用药（一）外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。
（二）外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。
1.清洁手术：手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界想通的器官。
手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物，仅在下列情况时可考虑预防用药：（ 1）手术范围大、时间长、污染机会增加；（ 2）手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；（3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入，永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等；（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。
2.清洁 -污染手术：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，如经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术，以及开放性骨折或创伤手术。
由于手术部位存在大量人体寄殖群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药物。
3.污染手术 :由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。
最新抗菌药物的联合应用
伍用情况
联合应用的结果
Ⅰ类+Ⅱ类 常可获得协同作用 Ⅰ类+Ⅲ类 可能发生拮抗作用 Ⅰ类+Ⅳ类 常为无关结果 Ⅱ类+Ⅲ类 常可获协同或相加作用 Ⅱ类+Ⅳ类 可获相加或协同作用 Ⅲ类+Ⅳ类 可获相加作用 同类联合应用 增加毒性反应，因诱导灭活酶产生，竞
争同一靶位而出现拮抗作用。
不合理应用抗菌药物的后果
❖ INH+RFP+PZA、EMB ❖ INH+SM+PZA、EMB
可能有效的抗菌药物联合 布鲁菌属
❖ 四环素+链霉素（或庆大霉素） ❖ SMZ/TMP+氨基苷类
布鲁菌属易复发，宜用多个疗程
可能有效的抗菌药物联合 肺炎克雷白菌
❖ 氨基苷类+头孢菌素类
适用于严重感染
可能有效的抗菌药物联合 铜绿假单胞菌
❖ 细胞壁渗透性发生改变：β内酰胺类药物与氨基 苷类
❖ 细胞膜渗透性改变：多烯类与5FU，etc。 ❖ 联合应用酶抑制剂： β内酰胺类药物+克拉维酸、
舒巴坦、三唑巴坦。亚胺培兰+西司他丁 ❖ 抑制不同的耐药菌群：抗结核药物
协同作用的影响因素
理化作用 药物血清蛋白结合点竞争和置换 在组织和受体部位发生竞争 代谢途径
抗菌药物的剂量
❖ 剂量可以按照体重或体表面积计算 ❖ 成人患者大多以体重为基础 ❖ 以50~60kg为准 ❖ 同一抗菌药物的剂量可因不同感染、不同
病变部位、不同病原菌和不同给药途径而 有差别
制定抗菌药物剂量的依据
药效学和药动学参数
❖ AUC/MIC
❖ Cmax/MIC
❖ T>MIC
浓度依赖性抗菌药物的剂量
抗菌药物的合理联合应用
抗菌药物的合理联合应用一.首先抗菌药物联用应有指征:如严重感染,混合感染及重度感染,抗生素联用是为了减少毒性大的抗菌药物的剂量,为了减少病原菌的耐药(如抗结核药物的联用)等情况下可联合用药. 二,抗菌药物联用应尽可能覆盖可能的病原菌:如,胆道感染可使用广谱青霉素类(如哌拉西林,哌拉西林他唑巴坦,氨苄西林)+甲硝唑或第三代头孢(头孢哌酮/舒巴坦,头孢曲松)+甲硝唑.以覆盖革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌及厌氧菌。
三.抗菌药物联用应尽量选作用机理不同抗菌药物联用,以避免作用靶点相同产生拮抗作用: 作用机理不同抗菌药物联用,如,青霉素类或头孢菌素类与喹诺酮类或氨基糖苷类药物的联用.四.快速抑菌剂(如大环内脂类,氯霉素,四环素类)不宜与速效杀菌剂(如青霉素类、β 内酰胺类) 合用,以免降低杀菌剂的疗效。
大环内脂与b内酰胺已经可以配伍了，而且即使没有支原体感染，社区肺炎都建议联用，因为询证证实比但用要好，可能因为大环内脂的免疫调节作用，参见卫生部抗菌药物培训社区获得性肺炎的联合：大环内酯类+B内酰胺类，取其病原体不明，覆盖支原体与需氧菌肠道、阴道感染：B内酰胺类+甲硝唑（替硝唑），取其覆盖需阳菌与厌氧菌肠球菌：青霉素、氨苄西林或万古霉素+氨基糖苷类，取其不同作用机制用于多重耐药菌感染MRSA：万古霉素+喹诺酮类，取其不同作用机制用于多重耐药菌感染多耐铜绿假单胞菌：头孢哌酮/舒巴坦+大环内酯类，取大环内酯类破坏生物被膜后前者易于杀菌多耐不动杆菌：磷霉素+含舒巴坦制剂，前者小分子先破坏细胞壁后者易杀菌苯唑西林、青霉素、氨苄西林、头孢噻吩、头孢唑啉、磷霉素钠 ±氨基糖苷类哌拉西林、抗铜绿假单胞菌头孢菌素(头孢他啶或头孢哌酮)、头孢吡肟、环丙沙星等氟喹诺酮类具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺酶抑制剂复方、碳青霉烯类±氨基糖苷类万古霉素或去甲万古霉素＋庆大霉素等氨基糖苷类氨基糖苷类不宜单用，需联合用药妥布霉素（联合）万古霉素或去甲万古霉素 ±磷霉素、利福平、复方磺胺甲噁唑氨苄（阿莫）西林、第一代、第二代、第三代头孢菌素±大环内酯类阿莫西林/克拉维酸、氟喹诺酮类、具有抗铜绿假单胞菌作用的广谱青霉素/ ß内酰胺酶抑制剂±大环内酯类氨苄西林或阿莫西林+甲硝唑青霉素＋克林霉素甲硝唑、替硝唑、克林霉素联合制霉菌素、咪康唑、克霉唑、伊曲康唑或氟康唑头孢噻肟+多西环素，或庆大霉素+克林霉素氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林／克拉维酸+多西环素，或氟喹诺酮类+甲硝唑淋病奈瑟球菌或沙眼衣原体氟喹诺酮类或头孢曲松（单剂）+多西环素两性霉素B、氟康唑、两性霉素B含脂制剂±氟胞嘧啶，炭疽：多西环素+克林霉素±利福平布病：多西环素+庆大霉素（或链霉素），多西环素+利福平，复方磺胺甲噁唑+庆大霉素麻风：利福平＋氨苯砜＋氯法齐明，利福平＋氨苯砜。
抗菌药物的联合应用
中 国 民 族 民 间 医 药
・
菊 物 研 究
Ｔｈ ｄ ｃ ｎ ｔ ｄ ｅ ｍｅ ｉｉ ｅ ｓｕ ｙ
４０ ・
Ｃ ｉｅｅｊｕｎ ｌ ｆ ｔｎｍｅｉｉｅａ ｄｅｈ ｏ ｈｒ ａｙ ｈｎｓ ｒａ ｈ ｏ ｄｃｎ ｎ ｔｎ ｐ ａｍ ｃ ｏ ｏｅ
３６ 给 药 方 案要 科 学 药 物 联 用 要 选 择 合 适 的给 ． 药 途径 、给药 方 法 、用 药先 后 次 序 ，剂 量 和疗 程 ， 以保证 疗 效 ，降低 不 良反应 。如 短程 应 用 链霉 素 、 异 烟肼和对氨 基水杨酸 等联合用 药治疗结 核病 ， 常不 能 痊 愈 ，长 程 治疗 不 良反应 多 ，患 者 依 从 性 差 ，则 可 采 用 短 程 强 化 一 日用 药 ，巩 固 阶 段 改 为
大。
２２ 致 病菌 未 明 的严 重 感 染 ，可 先 联合 用 药 ，待 ． 明确病原 学诊 断后 调整用 药 。 ２３ 单 一或 长 期 用 药 易耐 药 的慢 性 感 染 。 如 单一 ．
药 物 治 疗 结 核 病 时 ，敏 感 菌 株 极 易 产 生 耐 药 性 ，
联合 用 药 则 可交 叉 杀 灭 耐 药 株 ，提 高 治 愈 率 ，降 低复发 率 。 ２４ 合用 易 渗 入 脑 或 骨 组 织 的 药 物 以提 高 疗 效 。 ． 如 细菌 性 脑 膜 炎 ，可用 青 霉 素合 用 易 透 脑 入 脑 脊 液 的磺 胺 。 ２５ 联 用 能 减量 减 毒 。如 两 性 霉 素治 疗 深 部 真 菌 ． 感染 时联 用 氟 胞 嘧 啶 可 减 少 两 性 霉 素 剂 量 ，并 减 少其 毒性反 应 。 ３ 合 理的联 合用 药 ３１ 采 作 药 物联 合 疗 法 ，最 好 先 进行 体 外 联 合 药 ． 敏 试 验 ， 以供 临 床选 择 用 药 时 提供 参 考 。如 未 做 联 合 药 敏 试 验 ，也 应 考 虑 到 联 用 药 物 中至 少 有 一 种对 致 病 菌 有 相 当的抗 菌 活 性 ，另 一 种 也 不 宜 为 致 敏菌高 度 耐药者 。 ３ 抗 菌 药 物 根 据 作 用 性 质 可 分 为 四 类 ： Ｉ类 ： ． ２
常见药物的联合应用
常见药物的联合应用抗菌药物合理配伍，可达到协同作用或相加作用，从而可增强疗效；配伍不当则会发生拮抗作用，使药物之间的相互作用抵消，疗效下降，甚至引起毒副作用。
应用药物复方制剂时应掌握适应症，注意各个品种的针对性，争取协同联合，避免拮抗作用。
现将常见的兽药复方制剂及处方简介如下：β－内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类)1.有协同或相加作用：β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(棒酸)、舒巴坦、他佐巴坦(tazobactan)合用有较好的抑酶保护和协同增效作用(β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶结合，使其对β-内酰胺类破坏减弱)。
如克拉维酸、舒巴坦常与氨苄西林或阿莫西林组成复方制剂用于兽医临床，治疗畜禽的消化道、呼吸道或泌尿道感染。
青霉素类和丙磺舒合用有协同作用(丙磺舒和青霉素竞争肾小球分泌而抑制青霉素类排泄，使青霉素类血药浓度升高)。
青霉素类与氨基糖苷类呈协同作用(青霉素破坏细菌细胞壁，有利于氨基苷类药物进入细菌内发挥作用)，但剂量应基本平衡，大剂量青霉素G或其他半合成的青霉素均可使氨基糖苷类活性降低。
青霉素G、苯唑青霉素与TMP联合应用有较好的增效作用。
2.有配伍禁忌：青霉素类不能与四环素类、大环内酯类、磺胺类等抗菌药合用(青霉素类为快效杀菌剂，四环素类等为抑菌剂，合用干扰了青霉素类的作用)。
例外的是治疗脑膜炎时，因青霉素不易透过血脑屏障而应采用青霉素与磺胺嘧啶合用，但要分别注射，否则会发生理化性配伍禁忌。
青霉素类与维生素C、碳酸氢钠等也不能同时使用(理化性配伍禁忌)。
氨基苷类(链霉素、双氢链霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、壮观霉素、安普霉素等)1.有协同或相加作用：氨基苷类与β-内酰胺类配伍应用有较好的协同作用。
TMP可增强该品的作用，如丁胺卡那霉素与TMP合用对各种革兰氏阳性杆菌有效。
氨基苷类可与多粘菌素类合用(阻碍蛋白质合成的不同环节)。
链霉素与四环素合用，能增强对布氏杆菌的治疗作用；链霉素与红霉素合用，对猪链球菌病有较好的疗效。
抗菌药物的联合应用完整版
抗菌药物的联合应用集团标准化办公室：[VV986T-J682P28-JP266L8-68PNN]抗菌药物的联合应用抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。
临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联合用药。
抗生素联合使用是临床治疗混合性细菌感染、多重耐药菌感染及重症感染的重要手段之一，也是应用细菌耐药突变选择窗(mutantselectionwindow，MSW)理论减少细菌耐药产生的一种用药策略。
但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染，因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。
1 抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用,人体内除非有严格对照的临床试验,这些作用不易判断或鉴别。
无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者，等于两者相加的总和称为相加作用，联合后的效果超过各药作用之和为协同作用,拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。
根据抗生素对微生物的作用方式，目前将抗生素分为四大类，第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等（对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用）；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。
其中一类和二类常联合应用，如β-内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎,机制为β-内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致。
第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与第二类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用，但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用，有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象。
抗菌药物的合理配伍用药
抗菌药物的合理配伍用药1、β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(棒酸)、舒巴坦、他佐巴坦(tazobactan)合用有较好的抑酶保护和协同增效作用（β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶结合，使其对β-内酰胺类破坏减弱）。
如克拉维酸、舒巴坦常与氨苄西林或阿莫西林组成复方制剂用于兽医临床，治疗畜禽的消化道、呼吸道或泌尿道感染。
青霉素类和丙磺舒合用有协同作用（丙磺舒和青霉素竞争肾小球分泌而抑制青霉素类排泄，使青霉素类血药浓度升高）。
青霉素类与氨基糖苷类呈协同作用（青霉素破坏细菌细胞壁，有利于氨基苷类药物进入细菌内发挥作用），但剂量应基本平衡，大剂量青霉素G或其它半全成的青霉素均可使氨基糖苷类活性降低。
青霉素G、苯唑青霉素与TMP联合应用有较好的增效作用。
青霉素类不能与四环素类、氯霉素类、大环内酯类、磺胺类等抗菌药合用（青霉素类为快效杀菌剂，四环素类等为抑菌剂，合用干扰了青霉素类的作用）。
例外的是治疗脑膜炎时，因青霉素不易透过血脑屏障而采用青霉素与磺胺嘧啶合用，但要分别注射，否则会发生理化性配伍禁忌。
治疗脑膜炎也有用氯霉素与大剂量青霉素合用的，其给药顺序为先用青霉素，2～3h后再用氯霉素。
青霉素类与维生素C、碳酸氢钠等也不能同时使用（理化性配伍禁忌）。
2、氨基苷类（链霉素、双氢链霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、壮观霉素、安普霉素等）氨基苷类与β-内酰胺类配伍应用有较好的协同作用。
TMP可增强本品的作用，如丁胺卡那霉素与TMP合用对各种革兰氏阳性杆菌有效。
氨基苷类可与多粘菌素类合用（阻碍蛋白质合成的不同环节），但不可与氯霉素类合用（氨基苷类主要使细菌的核蛋白聚合体分解，而氯霉素不但能稳定此聚合体而且阻碍氨基苷类进入细菌内起作用，从而拮抗氨基苷类的杀菌效能）。
氨基苷类同类药物不可联合应用以免增强毒性，与碱性药物联用其抗菌效能可能增强，但毒性也会增大。
链霉素与四环素合用，能增强对布氏杆菌的治疗作用；链霉素与红霉素合用，对猪链球菌病有较好的疗效；链霉素与万古霉素（对肠球菌）或异烟肼（对结核杆菌）合用有协同作用。
抗菌药物联合使用的基本原则
抗菌药物治疗性应用的 基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物；
2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验 结果选用抗菌药物；
3.抗菌药物的经验治疗；
4.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药；
5.综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗
磺胺药 环丝氨酸等
抗菌药物联合
1 结果
2 机制 3 临床应用 4 存在问题
协同作用
机制不同作用于不同环节
磺胺药与甲氧苄啶的联合
作用机制不同，联合后发生协同作用
第一类联合第二类、两性霉素联合氟胞嘧啶
内酰胺酶抑制剂复方
哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等
抑制不同的耐药 菌利福群平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四联
联合用药时宜选用具有协同或相加作用的药物联合，如β-内酰胺 类与氨基糖苷类联合。
抗菌药物联合
1 结果
2 机制 3 临床应用 4 存在问题
抗菌药物联合应用结果
无关 累加 协同 拮抗
体外或动物实验
0000 1234
抗菌药物分类
青霉素类 头孢菌素类 氟喹诺酮类
氨基糖苷类 多粘菌素类
四环素类 氯霉素类 大环内酯类
者
色葡萄球菌、卡他莫拉 环内酯类；呼吸喹诺酮类
菌
需入院治疗、肺炎链球菌、流感嗜血 第二代头孢菌素±四环素类、大环内
但不必收住 杆菌、混合感染（包括 酯类静脉给药；静脉滴注呼吸喹诺酮 ICU的患者 厌氧菌）、需氧G-杆菌、 类；阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒
金黄色葡萄球菌、肺炎 巴坦±四环素类、大环内酯类静脉给 支原体、肺炎衣原体 药；头孢噻肟、头孢曲松±四环素类、
抗菌药物的联合应用
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8
大环内酯类抗生素与其他药物的配伍
红霉素可能抑制奎尼丁的肝脏代谢
两药均为肝脏微粒体细胞色素P450酶的同功酶CYP3A4 所催 化导致奎尼丁清除减少,血浆奎尼丁浓度上升,并引起无症状性非 持续多形性室性心动过速。
克拉霉素与丙吡胺合用会诱导低血糖
克拉霉素抑制肝细胞色素P450,使丙吡胺达到中毒浓度(在正 常剂量下),从而使丙吡胺促进胰岛素分泌而导致低血糖性休克,两 者合用,使心电图 QT 及 QT 间期延长。
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3
氨基苷类与其他药物的联合应用
氨基苷类与血浆容积扩张剂、麻醉剂联用
氨基苷类与扩张剂并用时,其肾毒性增强,有时会导致 肾机能不全。
氨基苷类与麻醉剂并用时,由于箭毒样作用(神经－肌肉阻
断),可出现呼吸抑制,故应慎重给药。
手术麻醉或术后恢复期,不管是否正在常规应用神经 肌肉阻断剂,在使用所有这类抗生素时,均应十分慎重。
丰富的铝、镁、钙等离子,会相互结合,形成既难溶解又难吸收
的络合物,在小肠内不被吸收。
四素类抗生素与乳酶生、胃蛋白酶的配伍
乳酶生是一种乳酸杆菌制剂,口服后在肠内产生乳酸,可使四环 素失效;胃蛋白酶是具有酶活性的蛋白质,如果与四环素类抗生素 配伍,其作用将被四环素所抑制,因而均不宜配伍。
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大环内酯类抗生素与其他药物的配伍
庆大霉素与氨茶碱联用
氨茶碱与庆大霉素合用,容易重吸收、增强抗菌效力, 实验证明,尿液碱化后,庆大霉素只需原剂量的1/5就有 效果,故同时可减轻庆大霉素毒性反应。
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4
氨基苷类与其他药物的联合应用
氨基苷类抗生素与常用替硝唑注射液联用
替硝唑注射液与庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等氨基苷类
抗菌药的联合应用
联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。
不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。
按其作用性质可分为四类：①繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、先锋霉素族；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；④慢效抑菌剂，如磺胺类。
不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。
（一）抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、累加、无关或拮抗作用。
据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用；60%～70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%～10%，繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多；快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用；快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。
繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。
（二）联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用有仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。
因此要严格控制联合用药。
以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征：1．混合感染。
2．严重感染。
3．感染部位为一般抗菌药物不易透入者。
4．抑制水解酶的菌种感染。
5．为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。
（三）常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素。
1．葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素，对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。
近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低，对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。
抗菌药的联合应用
抗菌药的联合应用引言抗菌药物的联合应用是指同时或相继应用两种或两种以上的抗菌药物以治疗感染性疾病的一种策略。
这种策略被广泛应用于临床实践中，旨在提高治疗效果、减少耐药性的产生，并降低患者的致死率。
本文将探讨抗菌药的联合应用的意义、优势和一些常见的联合应用方案。
意义和优势提高治疗效果抗菌药物的联合应用可以提高治疗效果。
不同的抗菌药物具有不同的作用机制和抗菌谱，通过联合应用可以覆盖更广泛的致病菌，增加治疗成功的机会。
此外，一些抗菌药物联合应用还可以产生协同效应，即两种药物联合使用后其抗菌活性比单独使用要高，更加有效地杀灭或抑制病原体的生长。
减少耐药性的产生经常单一使用同一种抗菌药物可能会导致细菌对该药物产生耐药性，从而使该药物的疗效降低甚至失效。
而通过联合应用不同机制或不同抗菌谱的抗菌药物，可以减少细菌对药物的适应性和耐药性的产生。
这种策略能够有效地延缓细菌对抗菌药物的耐药性发展，使药物更长时间地保持有效。
降低致死率抗菌药物的联合应用可以在感染性疾病治疗中起到更好的作用，从而降低患者的致死率。
联合使用抗菌药物可以更全面地针对感染病原体，尽可能地消除病原体的存活和增殖，从而更迅速地控制感染的发展，防止其蔓延和引发更严重的并发症，最终降低致死率。
常见的联合应用方案下面介绍几种常见的抗菌药物的联合应用方案：β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的联合应用β-内酰胺类抗生素是广谱抗生素，对多种细菌感染有效。
但由于一些细菌产生了β-内酰胺酶酶解这类药物，导致药物耐药性的产生。
因此，联合应用β-内酰胺酶抑制剂可以抑制β-内酰胺酶的活性，增强β-内酰胺类抗生素的疗效。
两种不同类型抗菌药物的联合应用某些情况下，可以联合应用两种不同类型的抗菌药物，比如结合静菌和杀菌型抗生素的联合应用。
通过同时使用这两种类型的抗生素，可以在感染的早期迅速杀灭细菌，同时在感染的后期保持持久的疗效，从而提高治疗效果。
多药联合应用在某些严重感染和院内感染的情况下，可能需要联合应用多种不同类型的抗菌药物，以覆盖更广泛的致病菌和提高治疗的成功率。
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抗菌药物的联合应用抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。
临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联合用药。
抗生素联合使用是临床治疗混合性细菌感染、多重耐药菌感染及重症感染的重要手段之一，也是应用细菌耐药突变选择窗( mutant selection window，MSW) 理论减少细菌耐药产生的一种用药策略。
但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染，因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。
1抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用, 人体内除非有严格对照的临床试验, 这些作用不易判断或鉴别。
无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者，等于两者相加的总和称为相加作用，联合后的效果超过各药作用之和为协同作用, 拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。
根据抗生素对微生物的作用方式，目前将抗生素分为四大类，第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等（对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用）；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。
其中一类和二类常联合应用，如β-内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎, 机制为β-内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致。
第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与第二类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用，但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用，有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象。
2体外及动物试验中的联合药敏试验2. 1棋盘稀释法棋盘稀释法包括微量棋盘稀释法、试管棋盘稀释法和琼脂棋盘稀释法三种，其中微量棋盘稀释法为最常用的联合药敏方法之一。
它常使用96孔无菌微孔板，每种抗菌药物最高从2 倍MIC 浓度开始用灭菌MH 肉汤倍比稀释，一般取6～8 个稀释度左右，各取50Ll 分别排列在平板的行与列上, 然后在无菌微孔板中加入100Ll 菌液, 使最终接种量为5×105CFU/ ml，过夜培养, 无细菌生长的最低药物浓度为MIC。
通过计算部分抑菌浓度指数( f ract ional inhibitory concentrat ion，FIC) 判断相互作用。
FIC= 联合用药时甲药MIC/ 单独应用甲药时MIC + 联合应用乙药时MIC/单独应用乙药时MIC, FIC 指数为≤0. 5、> 0. 5～1、> 1～2、> 2 时分别表示协同、相加、无关、拮抗作用；也有文献将FIC指数≤0. 5 定义为协同> 0. 5～4 定义为相加与无关，> 4 定义为拮抗。
与棋盘稀释法不同的是, 试管、琼脂棋盘稀释法分别在试管及含有不同药物浓度的琼脂平板上进行。
2. 2时间杀菌曲线此方法主要用于评价一种抗菌药物对检测菌的杀菌速率, 以及两种(或两种以上)抗菌药物对检测菌的联合杀菌活性。
在含有定量抗菌药物( A 、B、A+ B)试管和无药试管内接种同种定量菌悬液, 接种后孵育不同时间, 取定量的各管内的孵育液转种平板, 进行菌落计数。
若联合用药组菌落计数较最有效的单药组减少≥2lo g10CFU/ ml 时, 可定义为协同，减少≤1log 10CFU / ml 时为无关作用, 联合后增加≥2log 10CFU / ml时定义为拮抗, 有的文献采用联合后较单药组菌落计数减少> 0. 5log 10CFU / ml 作为协同的判断标准。
杀菌曲线的优点为可以提供协同杀菌动力学方面资料及较全面的杀菌信息。
主要的缺点包括选择合适的抗生素浓度，有的专家建议两种药物均采用亚MIC浓度以充分显示协同作用，还有人建议药物浓度的选择可根据充分发挥药效的血清浓度水平而定。
2.3 E-test 法E-test 法在琼脂扩散法的基础上改良而成，方法是将含有浓度递减抗菌药物的不透明薄形塑料带置于琼脂平皿上，塑料带反面有相应的药物浓度标记，过夜培养后在塑料带周围形成一椭圆形抑菌圈，其边缘与塑料带交叉处的药物浓度标记即为该药对细菌的MIC, 通过计算FIC 指数判断药物之间的相互作用。
此外还有纸片法可用于联合药敏检测。
比较这几种方法, 棋盘微量稀释法操作较简单, 但在药物相互作用的动力学方面提供的数据较少, 杀菌曲线提供了联合用药的药物动力学数据, 但程序较复杂。
Grzybowska等[2]同时应用棋盘法和E-test 法检测氨基糖苷类与其它抗生素的相互作用时发现, 两种方法结果的一致率为55%。
3临床常见的抗菌药物联合应用3. 1β-内酰胺类与氨基糖苷类联合20 世纪40 年代，人们发现青霉素联合链霉素可有效治疗肠球菌性心内膜炎，之后在体外试验中也证实了两药联用对肠球菌可产生协同作用。
从理论上讲，作为繁殖期杀菌剂青霉素可造成细胞壁的缺损，有利于链霉素等氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成, 两者均为杀菌剂，不同的是氨基糖苷类对静止期细菌亦有较强作用。
另外，联合用药可降低氨基糖苷类抗生素在肾皮质的含量，减小其肾毒性。
采用14C 标记链霉素的方法同样证实了在青霉素存在的情况下，与单独应用B-内酰胺类相比，粪链球菌细胞内摄入链霉素明显增加。
青霉素同样可以增加对链霉素高度耐药( MIC> 2000Lg/ L，常于氨基糖苷类修饰酶有关)的粪肠球菌对链霉素的细胞内摄取, 但此时两者联用没有产生协同作用。
3. 2β-内酰胺类与大环内酯类联合β-内酰胺类与大环内酯类联合应用仍有争议，从药理学角度说, 作为杀菌剂的β-内酰胺类主要通过与位于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白( PBPs) 紧密结合，干扰细菌细胞壁的合成，造成细胞壁的缺损，水分等物质渗入导致细胞膨胀、变形，最终破裂溶解。
因此β-内酰胺类在繁殖期效果最好，细菌生长越活跃，需要合成的细胞壁越多，β-内酰胺类就越能发挥作用；而大环内酯类为快速抑菌剂，主要通过不同途径阻断细菌蛋白合成，使细菌处于静止状态，影响β-内酰胺类的作用。
但在临床中，常常将β-内酰胺类联合大环内酯类抗生素作为经验性治疗社区获得性肺炎(CAP) 的一线用药。
北美建议对所有因CAP住院患者的初步治疗均可采用β-内酰胺类联合大环内酯类或氟喹诺酮类单药治疗。
研究规模较大的为Gleason等[ 3 ] 共分析了12945 位住院患者, 发现最初治疗使用第二代头孢菌素联合大环内酯类或非抗铜绿假单胞菌的第三代头孢菌素联合大环内酯类或单独应用氟喹诺酮类三种治疗方案是降低30d 死亡率的独立因素。
在我国, 中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南中, 也将β-内酰胺类与大环内酯类联合用药作为治疗重症肺炎和老年及有基础疾病患者的经验性治疗措施。
然而, 体外及动物试验中均显示了β-内酰胺类与大环内酯类之间为拮抗作用，至少非协同作用。
如何解释临床与体外、动物试验的差异呢？主要有以下几点：(1) 一些医学专家建议联合应用β-内酰胺类与大环内酯类抗生素多是基于临床的回顾性研究，存在很多混杂因素, 而良好设计、前瞻性、随机、双盲、临床对照研究几乎没有，这使得结果的可信度受到了质疑；而体外及动物试验同样存在一定的问题，如上面所述, 检验临床药敏的方法较多，但同类方法在结果判定的标准上有所不同，这直接影响了联合作用的结果。
通过研究体外试验中青霉素与红霉素之间的相互作用，通过杀菌曲线判断协同、拮抗作用，发现两种药物联用后的协同、拮抗作用与判定结果的标准有关。
因此，建立统一的联合药敏试验判定标准非常重要。
(2) 无论体外还是动物试验都是在特定的试验条件下进行, 而体内则有很大不同，例如β-内酰胺类在临床中的用量远大于试验中的剂量。
此外, 大环内酯类抗生素在肺组织内浓度高于其血药浓度。
(3) 各欧美国家的社区获得性肺炎病原菌调查结果显示，大环内酯类药物对非典型病原菌的覆盖为肺炎链球菌第一，肺炎支原体、衣原体及嗜肺军团菌等非典型致病菌占相当比例。
我国社区获得性肺炎的病原学研究近期资料较少，但一般认为肺炎链球菌仍占第一位，非典型病原菌亦占有相当的比例。
(4) 大环内酯类在慢性肺部疾病中具有免疫调节作用，如弥漫性泛细支气管炎的治疗。
体外试验证明大环内酯类可减少致炎症细胞因子、内皮素的产生，抑制过氧化物的形成及减轻链球菌对呼吸道上皮细胞的黏附作用。
此外，大环内酯类抗生素还存在广泛的免疫调节作用，包括抑制支气管上皮细胞产生IL-6、I L-1 及肺泡巨噬细胞产生的CXC 化学增活素、TN F-A，减少了IL-1A、I L-1B和T NF-A的产生。
( 5) 大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成，清除细菌生物被膜上的细菌, 有助于β-内酰胺类抗生素充分发挥杀菌作用。
考虑到两药可能存在拮抗现象，有学者提出, 如果对联合应用存在质疑, 为慎重起见，可先应用杀菌剂β-内酰胺类，再应用抑菌剂大环内酯类。
究竟两种药物应用的先后顺序对相互作用有无影响？在体外试验中，青霉素或头孢噻肟与红霉素联合对肺炎链球菌的相互作用依赖两种药物应用的顺序。
实验选择了三组肺炎链球菌，分别为青霉素、红霉素均敏感菌；青霉素中介、红霉素敏感菌；青霉素、红霉素均耐药菌, 研究显示同时联合应用青霉素及红霉素时四组菌均表现拮抗作用。
当先给予β-内酰胺类, 2h 后加用大环内酯类时，抗菌活性与单独应用B-内酰胺类相似。
先用红霉素，2h 后给予青霉素时与单用红霉素效果相似。
体外试验还证明，对青霉素敏感、红霉素诱导耐药的肺炎链球菌，大环内酯类与B-内酰胺类联用不表现拮抗作用，但若为非红霉素诱导耐药链球菌，两药的拮抗作用仍然存在, 考虑为诱导红霉素耐药基因的表达可以抑制大环内酯类对β-内酰胺类杀菌作用的拮抗。
综上所述, 在β-内酰胺类与大环内酯类的相互作用方面受到多种因素的影响，仍需要进一步的研究，特别是体内试验中药物先后顺序的影响的研究仍然非常欠缺，完善相关方面的研究对于指导临床用药有非常重要的意义。
3. 3联合应用酶抑制剂细菌产生的β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素，使β-内酰胺环裂开而失去活性, 是细菌产生耐药性的重要原因。
因此，临床常将β-内酰胺类和酶抑制剂联合使用以保护前者不被水解, 同时扩大抗菌谱，增强抗菌活性。