2.尼可地尔使用结果调查数据的再分析

研究
尼可地尔（Sigmart®片）使用结果调查数据的再分析
中外制药株式会社
野木 真一·西山 徹·赤羽 文夫·菊池 惠美·中攸 光章
引言
由我国合成、开发的心绞痛治疗药尼可地 尔（Sigmart®片）于 1984 年上市销售，目前已 经过 18 个年头。本品的复审期限为 1983 年 9 月 21 日获得批准之日起的 6 年，通过使用结果 调查采集的总病例数达 13,414 例。将本调查结 果作为复审报告提交厚生省（现厚生劳动省）， 于 1991 年 3 月 6 日获得批准事项不予变更的复 审结果通知。
在发生头痛的病例中可判明 1 日最大给药量 的病例数为 343 例，其中的 303 例病例（88.3%） 的每日尼可地尔给药量遵照用法、用量，为 15mg。有 13 例病例（3.8%）给药 20mg，有 14 例病例（4.1%）给药 30mg（表 5）。
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表 6. 在给予尼可地尔后至发生头痛时的时间
至出现时的 时间（日）
病例数（%）
0
78（23.9）
1
87（26.6）
2
59（18.0） 小计 68.5%
3
11（3.4）
4
15（4.6）
5
6（1.8）
6
6（1.8）
7
8（2.4） 小计 82.6%
8-13 14-30 31合计
17（5.2） 17（5.2） 23（7.0） 327（100）
Ⅰ. 统计方法
使用在从 1983 年 9 月 21 日至 1989 年 9 月 20 日的复审期内采集的 13,414 例病例的数 据，主要对以下项目进行统计。
①联合用药的使用频率
②按原疾病分类的有效率 ③按联合用药分类的有效率 ④给予尼可地尔前后心绞痛发作次数、血 压、心率的波动 ⑤副作用分析 由于在使用结果的采集过程中使用 9 种调 查问卷，特别是在效果判定（总体改善度）中 包含分类形式不同的调查问卷，因此对于上述 ①~④而言，在形式相同的 12,779 例病例中将 在功能、疗效和用法、用量范围内（下列条件） 的病例作为统计对象。 （A）原疾病为心绞痛（心绞痛、劳力型 心绞痛、卧位心绞痛、心肌梗死后心绞痛、混 合性心绞痛、变异型心绞痛、不稳定型心绞痛） （B）1 日最大给药量为 15mg 以下 另外，对于上述⑤副作用分析来说，由于 在本品 3.67%的副作用发生率中“头痛”占 77.6%，因此将 13,414 例复审调查数据全部使 用，对其与“头痛”间的相关性进行分析。
5. 副作用“头痛”的分析 在全部 13,414 例对象中有 492 例（3.67%）
病例出现副作用，其中发生头痛的病例有 382 例（2.85%），占全部副作用的 77.6%。 1）男女比例
以本调查中包括性别数据的全部 13,281 例
病例为对象，按男女分类统计头痛的发生情况。 在发生头痛的病例（378 例）中男女比例为男 性 48.1%、女性 51.9%，与之相对的是在未发 生头痛的病例（12,903 例）中男性占 53.7%， 女性占 46.3%，这表明在发生头痛方面女性明 显偏多（表 4）。 2）按给药量分类的病例数
30
14（4.1）
高于 40
3（0.9）
合计
343（100）
均存在统计学上的显著性差异，在全部 13,414 例病例中仅有 2 例报告有血压下降的副作用， 而且其变化程度均为轻度（图 1）。
此外，分别对心绞痛、劳力型心绞痛、卧 位心绞痛、心肌梗死后心绞痛、混合性心绞痛、 变异型心绞痛、不稳定型心绞痛进行子集分析 也得到相同的趋势（未对数据进行示例）。
4. 本品给药前后心绞痛发作次数、血压、心率的 波动
以本品给药前和给药后的每周为单位对心绞痛 发作次数、血压、心率进行测定。
给予尼可地尔前的发作次数为 3.0±4.5 次/周， 而在给予尼可地尔的最后一周（平均给药 3.3±1.2 周后）发作次数显著减少至 0.5±1.8 次/周。
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表 1. 联合用药的合用率、有效率（n=8,349）
联合用药
合用率（%） 有效率（%）
Ca 拮抗剂
44.9
70.7
NTG 内服制剂
37.7
74.8
ISDN 内服制剂
33.9
69.2
β 阻断剂
15.9
71.6
ACE 抑制剂
4.5
69.7
洋地黄制剂
4.7
61.8
SU 类药物
1.9
71.9
ISDN 外用制剂
在《心绞痛二次预防指导原则》1）中治疗药的 实际使用情况是 Ca 拮抗剂 55.7%、硝酸酯类药物 69.3%、β 阻断剂 37.4%、ACE 抑制剂 26.8%，虽然 是 10 多年前治疗体系下的调查，但我们认为其可以 基本反映出本品在缺血性心脏病治疗中的实际情 况。
2. 按原疾病分类的有效性 按原疾病分类计算出本品对心绞痛的有效率。
3）至发生头痛时的尼可地尔给药时间 对从开始给予尼可地尔至发生头痛时的时
间进行统计，68.5%的病例在 2 日内发生头痛。 若将时间扩展到 1 周以内，则有 82.6%的病例 发生头痛（表 6）。 4）头痛程度
在头痛的严重程度方面，程度为轻度的占 50.5%，中度占 44.5%，重度占 0.3%（1 例）（不 明占 4.7%）（表 7）。需说明的是，1 例重度（56 岁女性）患者在开始给予尼可地尔 2 日后发生 头痛，中止给药后恢复正常。 5）发生头痛时对尼可地尔给药的处理
关于在发生头痛后继续给予尼可地尔或中 止给药的问题上，中止给药的病例占 49.5%， 继续给药的病例占 38.2%，减量的病例占 6.8%， 暂时中止的病例占 3.9%（不明占 1.6%）（表 8）。 6）头痛结果
在发生头痛后的结果方面，恢复的病例占 78.0%，减轻的占 6.0%，未恢复的占 4.2%，不 明的占 11.8%（表 9a）。
Ⅱ. 结果和讨论
在全部 12,779 例分析对象病例中，原疾病 为心绞痛、1 日最大给药量为 15mg 以下病例 有 8,349 例（65.3%）。
Shinichi Nogi, Toru Nishiyama, Fumlo Akaba, Emi Kikuchi, Misuaki Chujou
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3. 按联合用药分类的有效率 与本品联合用药最多的是 Ca 拮抗剂（合用率：
44.9%），其次为 NTG 内服制剂（37.7%）、ISDN 内 服制剂（33.9%）、β 阻断剂（15.9%）。按上述联合
表 2. 按原疾病分类的有效率
疾病名称
例数（比例%）
心绞痛
5080（60.8）
劳力型心绞痛
1785（21.4）
（%）
（%）
男 182（48.1） 女 196（51.9）
6935（53.7） 5968（46.3）
合计 378（100） p＜0.05（χ2 检验）
12903（100）
表 5. 按尼可地尔给药量分类的病例数
1 日最大给药量（mg） 病例数（%）
低于 10
10（2.9）
15
303（88.3）
20
13（3.8）
5.2
67.9
NTG 外用制剂
0.2
53.8
有效率（%）：显著改善、改善、稍有改善、不变、恶化中
改善以上所占的比例
1. 联合用药使用频率 在 8,349 例心绞痛病例中，联合用药为钙（Ca）
拮抗剂的最多，占 44.9%，其次硝酸甘油（NTG） 内服制剂、硝酸异山梨醇酯（ISDN）内服制剂分别 占 37.7%、33.9%（表 1）。
1 日以内
16
18.8
3 日以内
32
37.6
1 周以内
60
70.6
2 周以内
77
90.6
1 个月以内
83
97.6
合计
85
100.0
表 9b. 发生头痛的病例中按照对尼可地尔给
药的处理分类的结果
处理 例数（%） 结果 例数（%）
中止 189（52.4） 恢复 152（80.4）
减轻
6（3.2）
未恢复 6（3.2）
联合使用 SU 类药 未联合使用 SU
物组
类药物组
有效率（%）
71.9
71.7
例数
160
7.915
p=0.96（χ2 检验）
用药分类的有效率分别为 Ca 拮抗剂 70.7%、NTG 内服制剂 74.8%、ISDN 内服制剂 69.2%、β 阻断剂 71.6%（表 1）。
考虑到本品具有作为平滑肌松弛机制的 ATP 敏感性 K 通道开放作用，担心其与具有同一通道阻 断作用的糖尿病治疗药 SU 类药物（磺酰脲类制剂） 间的拮抗作用。在是否联合使用 SU 类药物下的有 效率为联合使用 SU 类药物组 71.9%、未联合使用 SU 类药物组 71.7%，两组间无显著性差异（p=0.96） （表 3）。
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表 9a. 结果 恢复 减轻 未恢复 不明 合计
头痛结果 例数（%） 298（78.0） 23（6.0） 16（4.2） 45（11.8） 382（100）
表 9c. 继续给药下由发生头痛至恢复所需时间
由出现至恢复所需时间 病例数（累计） 累计%
实施调查的时间是在至少 10 年前，与目前 的治疗实际情况可能存在差异，但在把握尼可 地尔的整体使用情况方面该调查结果仍属于有 用的信息，因此我们尝试从新方向对作为本调 查对象的 13,414 例患者进行重新统计，得到某 些结论，并将其报道如下。