【CN109675063A】靶向致痫灶区域P糖蛋白的磁共振对比剂的制备方法【专利】

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针对脑癫痫灶的靶向纳米磁共振对比剂及其制备与应用[发明专利]

专利名称：针对脑癫痫灶的靶向纳米磁共振对比剂及其制备与应用
专利类型：发明专利
发明人：王剑虹,张军,于向荣,耿道颖,庞志清,潘嘉炜
申请号：CN201410499261.2
申请日：20140925
公开号：CN105497922A
公开日：
20160420
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种针对脑癫痫灶的靶向纳米磁共振对比剂及其制备与应用，所述磁共振对比剂包括靶向功能分子，荧光标记物和纳米载体；所述的靶向功能分子为针对癫痫灶区高表达的P-糖蛋白具有高亲和力的短肽；所述荧光标记物以共价连接的方式包载在纳米载体内，短肽通过共价连接的方式与纳米粒表面的聚乙二醇相连。

该对比剂可通过静脉注射，使得短肽与癫痫灶区高表达的P-糖蛋白结合，促进纳米载体在癫痫灶聚集，MRI？T2加权显像病灶区呈显著低信号，从而能够准确、直观显示特发性/隐源性癫痫灶，有助于临床提高治疗的精确性和安全性，评价抗癫痫治疗方式的疗效、评估癫痫患者的预后。

申请人：复旦大学附属华山医院
地址：200040 上海市静安区乌鲁木齐中路12号
国籍：CN
代理机构：上海汉声知识产权代理有限公司
代理人：郭国中
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一种磁共振成像造影剂的生产制备方法[发明专利]

[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101337078A[43]公开日2009年1月7日[21]申请号200710029045.1[22]申请日2007.07.06[21]申请号200710029045.1[71]申请人广州康臣药业有限公司地址510000广东省广州市经济技术开发区东区东鹏大道71号[72]发明人黎倩熊祥安黄晓玲杨晓东敬检求 [51]Int.CI.A61K 49/06 (2006.01)权利要求书 1 页说明书 3 页[54]发明名称一种磁共振成像造影剂的生产制备方法[57]摘要本发明公开了一种磁共振成像造影剂的生产制备方法，它是以氧化钆、二乙三胺五醋酸和葡甲胺为原料，经鳌合反应、中和反应、浓缩、过滤、灌装、灭菌等工序制成的一种钆喷酸葡胺注射液。

常规制备方法是先制成钆喷酸葡胺原料，再将其与等分子的葡甲胺配制而成，本方法避免制备钆喷酸葡胺原料过程中滤液蒸发、结晶的步骤，缩短了工艺时间，减少了污染，使整个工艺过程更加科学合理。

200710029045.1权利要求书第1/1页 1、一种磁共振成像造影剂的生产制备方法，其特征在于，具体步骤如下：(1)按照1∶2∶2的摩尔比称取氧化钆、二乙三胺五醋酸和葡甲胺；(2)将氧化钆和二乙三胺五醋酸混匀后，加入反应瓶中，加入一定量水，在75～120℃条件下搅拌反应约4～12小时；(3)在反应液中加入葡甲胺，在75～120℃条件下搅拌反应约1～4小时，浓缩；(4)在浓缩药液中加入针用活性炭，煮沸，过滤。

(5)滤液加入适量葡甲胺调整PH值至5.5-9.5。

重复步骤(4)(6)精滤、灌装、灭菌。

2、按照权利要求1所述的生产制备方法，其特征在于步骤(2)所述的水为注射用水，或离子交换水，或逆渗透膜水。

3、按照权利要求1所述的生产制备方法，其特征在于步骤(2)所述的反应瓶为非金属容器，4、按照权利要求3所述的生产制备方法，其特征在于所述的非金属容器为玻璃容器，或陶瓷容器，或搪瓷容器。

一种脑肿瘤磁共振对比剂及其制备方法[发明专利]

专利名称：一种脑肿瘤磁共振对比剂及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：徐海波,杨祥良,蒋玮丽,谢辉,姜冬玲,刘芳,尚亚雷,朱艳红,赵彦斌,石浩军,李欢,尹明媛
申请号：CN201110129500.1
申请日：20110518
公开号：CN102784400A
公开日：
20121121
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种脑肿瘤磁共振对比剂，它是偶联转铁蛋白的超顺磁性氧化铁纳米粒，可含有生理可接受的稀释剂，其稀释剂可以是PBS缓冲液或生理盐水，偶联转铁蛋白的超顺磁性氧化铁纳米粒与稀释剂的重量/体积用量比为10-20mg∶1mL，所述的超顺磁性氧化铁纳米粒可以是超顺磁性三氧化二铁纳米粒或超顺磁性四氧化三铁纳米粒，超顺磁性氧化铁纳米粒的粒径大小为10～20纳米。

本发明对比剂利用转铁蛋白与表面表达转铁蛋白受体的细胞的高亲和力来实现靶向性显影，具有特异性高、选择性好、对比效果强、毒副作用低、组织浓度足够活体成像等特点。

申请人：华中科技大学同济医学院附属协和医院
地址：430022 湖北省武汉市汉口解放大道1277号
国籍：CN
代理机构：武汉楚天专利事务所
代理人：雷速
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用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物及其制备方法[发明专利]

专利名称：用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：吴秋芳,马新胜,穆晓红,周彩存,粟波,孙希文,郑柏存,黄雪萍
申请号：CN200710037510.6
申请日：20070508
公开号：CN101301479A
公开日：
20081112
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种用于磁共振成像诊断的肿瘤靶向显影组合物及其制备方法。

其组分包括：外水相和悬浮在外水相中的经过修饰的磷脂类脂质体，所说的经过修饰的磷脂类脂质体包括在其内部的顺磁性显影剂，包裹在磷脂类脂质体外表面的用于防泄漏修饰的聚乙二醇或其衍生物和/或用于靶向修饰的多肽分子。

本发明顺磁性显影剂在脂质体中的包裹率不低于60％，可以显著降低磁共振成像时的背景噪声，提高了图像的对比度质量。

脂质体的物理化学稳定性好，颗粒尺寸小，通过微孔除菌处理，适用于一般显影剂的储存条件，使用方便。

多肽靶向的协同作用下，不仅可以发现早期的肿瘤，而且使磁共振成像的有效观察时间长达2小时以上。

申请人：上海华明高技术(集团)有限公司,上海市肺科医院,上海益生源药业有限公司
地址：200231 上海市华泾路1305号18号
国籍：CN
代理机构：上海光华专利事务所
代理人：余明伟
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910105693.3
(22)申请日 2019.02.01
(71)申请人复旦大学附属华山医院
地址 200040 上海市静安区乌鲁木齐中路
12号
(72)发明人张军　杜成娟　王剑虹　陈雨　
耿道颖　
(74)专利代理机构上海段和段律师事务所
31334
代理人陈少凌　郭国中
(51)Int.Cl.
A61K 49/12(2006.01)
A61K 49/14(2006.01)
A61K 49/18(2006.01)
(54)发明名称靶向致痫灶区域P-糖蛋白的磁共振对比剂的制备方法(57)摘要本发明公开了一种靶向致痫灶区域P -糖蛋白的磁共振对比剂的制备方法；通过下述方法得到：将六水合三氯化铁、油酸钠分散于乙醇、水和正己烷的混合液中制得前驱体油酸铁；将该前驱体溶于油醇和二苯醚的混合溶液中，氮气保护下于110℃左右搅拌；再于氮气保护下升温至200℃左右，回流，得到油酸包裹的四氧化三铁纳米粒；将其分散于三氯甲烷中，加入过量磷脂聚乙二醇马来酰亚胺进行亲水性改性，改性后的四氧化三铁纳米粒分散于PBS中，最后嫁接能够对P -gp特异性靶向的短肽Pepstatin A即可。

本发明的磁共振对比剂不用跨越血脑屏障也可以达到对致痫灶的精确定位，可作为致痫灶早期诊断及定位
的一类新型的核磁共振成像阳性对比剂。

权利要求书1页说明书6页附图5页CN 109675063 A 2019.04.26
C N 109675063
A
权　利　要　求　书1/1页CN 109675063 A
1.一种磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1、超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒的合成：在正己烷、乙醇和去离子水存在的条件下，六水合三氯化铁和油酸钠在65～75℃搅拌反应，得油酸铁；在所述油酸铁中加入油醇和二苯醚，先加热到90～110℃除去空气和水，再升温至200～240℃反应0.5～1h，得油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子；
S2、磷脂聚乙二醇马来酰亚胺亲水改性：在通氮气保护的条件下，以三氯甲烷为分散剂，所述油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子和磷脂聚乙二醇马来酰亚胺混合，50W功率在20～37℃下超声10～30分钟；旋转蒸发除去体系中的三氯甲烷，蒸馏水超声分散，离心洗涤得纳米颗粒；
S3、表面嫁接短肽Pepstatin A：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，所述纳米颗粒和短肽Pepstatin A搅拌12～24h，透析，得靶向致痫灶高表达P-gp的纳米粒；
S4、表面嫁接荧光标记物：取所述靶向致痫灶高表达P-gp的纳米粒与荧光标记物溶液避光条件下搅拌12～24h，在PBS中透析后得到靶向纳米荧光探针，即所述磁共振对比剂。

2.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述六水合三氯化铁和油酸钠的质量比为1:3～1:5。

3.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述油酸铁、油醇和二苯醚的质量比为1:1.5～2:5～6。

4.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子的粒径为3～4纳米。

5.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子和磷脂聚乙二醇马来酰亚胺的质量比为1:9～1:12。

6.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述磷脂聚乙二醇马来酰亚胺的Mw＝2000～20000。

7.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述纳米颗粒和短肽Pepstatin A的质量比为1:2～1:5。

8.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中，表面嫁接的是NHS-Cy5.5。

9.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所用透析袋分子量为3500～8000Da。

2。