河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性

• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
肾上腺素
多巴胺
水杨酸钠 去甲肾上腺素
• 2.烯醇类

维生素C，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为 复杂。 在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、 3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。 在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛 和二氧化碳。由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作 用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
• 盐酸普鲁卡因 • 碱性条件下水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，即失去 药效 。 • 在偏酸性条件下较稳定。在pH 3．4—3．6时最稳定。 pH4．3—4．35的普鲁卡因注射液，经七年留样观察后，测 定含量(在自然条件下贮存＞只下降2．2％。按照加速试验 法，在20°，pH 4．5，七年含量下降为2．9％。 当pH过 高时不仅使水解速度加快，且促使对氢基苯甲酸进一步氧化， 变为黄色。
（六）处方中基质或赋形剂的影响
• 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳 定性与制剂处方的基质有关。 • 氢化可的松：有人评价了一系列商品基质 对其稳定性的关系。结果聚氧乙二醇能促 进该药物的分解，有效期只有6个月。
• 乙酰水杨酸栓剂：基质聚氧乙二醇也可使 其分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。
二、外界因素对药物制剂稳定性的 影响及解决方法 温度 光线 空气（氧） • 外界因素 金属离子 湿度和水分 包装材料
（一）温度的影响
• 药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、 灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的 影响，制订合理的工艺条件。（有些产品在保 证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短 灭菌时间。） • 那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生 产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型 （如固体剂型），生产中采取特殊工艺，如冷 冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存， 以保证产品质量。
各种降解途径（如 水解、氧化等）
易氧化物
固体药物稳定性
各种产品
（一）温度的影响
Van’t Hoff规则：一般来说，温度升高，反 应速度加快。温度每升高 10C ，反应速度约 增加2~4倍。 • 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是 一个粗略的估计。 Arrhenius 方程：定量地描述了温度与反应 速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理 论依据。
（2）几何异构化
• 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体 的生理活性有差别。 • 维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。
• 除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式
异构化，此种异构体的活性比全反式低。
维生素A
2.聚合(polymerization)
• 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂 分子。 • 青霉素形成高聚物（如青霉噻唑 ）诱发过敏反 应。
• pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 • 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常 调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范 围，以减少刺激性，提高疗效。
尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节
（二）广义酸碱催化的影响
• 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子 的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的 碱。 • 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催 化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 • 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 • 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 （如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）
（二）光线的影响
• 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能 量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反 应，加速药物的分解。 • 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而 产 生 分 解 的 反 应 叫 光 化 降 解 (photodegradation) ，其速度与系统的温度 无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 • 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品 2% 的水溶液用 100C 或 115C 灭菌 20 分钟， 都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射 10 分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH 下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。
• 药物降解的主要途径
• 主要有酯类（包括内酯）、酰胺类 （包括内酰胺）等。
1. 酯类药物的水解 • 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱 的催化下，水解反应加速。 • 特别在碱性溶液中，水解完全。 • 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药 物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
酯类药物的水解
C O
• 有些酰胺类药物，临近酰胺基有较大的基团，
由于空间效应，故不易水解（利多卡因）。
利多卡因
3. 其他药物的水解
• 阿糖胞苷 • 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 • 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
NH2 N O N OH O CH2OH
H+
O HN O N HO O CH2OH
• 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降 解，主要是水解作用。
酯类药物的水解
• • • •
乙酰水杨酸 芳香酯类，很易受专属酸、碱催化水解。 极少量水份或碱性物质即可促使水解反应进行。 其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为假一级 反应。
酯类药物的水解
• 毛果云香碱 • 毛果云香碱具有内酯结构，其水溶液的水解， 亦受酸碱催化，其中包括有开环和平衡过程。
2. 酰胺类药物的水解
（三）空气（氧 ）的影响
• 液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体 （二氧化碳或氮气），置换其中的空气，但一 定要充分通气。
• 光学异构 (optical isomerization)
• 几何异构(geometric isomerization)
（1）光学异构化
• 分为外消旋化作用(racemization)和差向异构 (epimerization)。 • 外消旋化作用
• 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产 生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此， 应选择适宜的pH。 • 左旋莨菪碱也可能外消旋化。
（三）溶剂的影响
• 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油 等而使其稳定。如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 • 处方中常用介电常数低的溶剂降低药物分解速率。
（四）离子强度的影响
• 离wk.baidu.com引入：电解质（调节等渗），盐（如一些抗 氧剂）（防止氧化），缓冲剂（调节pH）。
（五）表面活性剂的影响
（二）光线的影响
• 光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄 素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素 A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等。 • 药物结构与光敏感性可能有一定的关系， 如酚类和分子中有双键的药物，一般对光 敏感。 • 对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避 光操作，选择包装甚为重要。这类药物制 剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑 纸，避光贮存。
•
3.脱羧
• 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧， 生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸， 也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光 线影响下氧化生成有色物质，这就 是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二 氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通 以二氧化碳。
不 仅 影 响 水 解 反 应 而 且 影 响 氧 化 反 应
酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解。 • 水解速度，主要由pH决定。 在pH很低时：主要是酸催化 在pH较高时： OH-催化 • 反应速度常数lgk对pH作图——pH-速度图。 • V形、S形等
• 一般药物的氧化作用也受H+或OH-的催化. • 因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。对此可用 醌与氢醌的例子说明.
• 外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构
化的现象。
• 含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳 原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向
异构体。
• 四环素：酸性差向异构化 • 毛果芸香碱：碱性差向异构化
四环素
毛果芸香碱
• 表面活性剂对制剂稳定性的影响建立在实验基础上 • 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加。 • 如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶 液中， 30C时的t1/2增加到 1150分钟（不加十二烷基硫 酸钠时则为 64 分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形 成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓 “屏障”，阻止 OH— 进入胶束，而减少其对酯键的攻击， 因而增加苯佐卡因的稳定性。 • 有时表面活性剂使某些药物分解速度反而加快，如吐温 80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。
• 青霉素类:存在着不稳定的-内酰胺环，在H+ 或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素 在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰 胺酸。
• 头孢菌素类:含有-内酰胺环，易于水解。如头 孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
青霉素
（3）巴比妥类
R1
• 在碱性溶液中容易水解。 R2
C
O H C N C N O H
普鲁卡因盐酸盐
第四节
影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法
一、处方因素
• 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 • pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素
（一）pH的影响
专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ： H+ 或 OH-


3.其他类药物
• 芳胺类如磺胺嘧啶钠。 • 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 • 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。
磺胺嘧啶钠结构式
氨基比林结构式
盐酸氯丙嗪的化学结构式
• 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们 的影响，以保证产品质量。
三、其他反应
1.异构化
• 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活 性。
（三）空气（氧 ）的影响
• 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要 因素。大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定的溶解度，在平衡时， 0C 为 10.19ml/L ， 25C 为 5.75ml/L ， 50C 为 3.85ml/L 。 100C 水中几乎就 没有氧存在。
②在药物容器空间的空气中，也存在着一 定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧 接触的机会。
二、研究药物制剂稳定性的任务
• 具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、 包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、 离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最 佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物 制剂。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
水解
• 降解反应 氧化 其他 异构化 聚合 脱羧
掌握
一、水解
第十二章
药物制剂的稳定性
第一节
概
述
• 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理 稳定性、生物稳定性三个方面。
• 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降 解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 • 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、 结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老 化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是 制剂的物理性能发生变化。 • 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的 污染，而使产品变质、腐败。
二、氧化
• 药物变质最常见的反应。 • 失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影 响下进行缓慢的氧化过程。 • 许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 药物较易氧化。 • 药物氧化后，效价损失，且可能产生颜色或沉淀。 有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产 生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废 品。
• 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。
• 稳定性较酯类为好
2. 酰胺类药物的水解 （1）氯霉素

氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH H NH2 C C CH2OH + CHCl2 COOH OHH
O2 N
O2N
2. 酰胺类药物的水解 （2）青霉素和头孢菌素类