河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性
《药剂》课件第十二章药物制剂的稳定性
溶出度
评估药物制剂在模拟生理条件下的溶出速率和程度，反映药物在 体内的释放性能。
生物利用度
测定药物制剂被机体吸收后的利用程度，反映药物制剂的实际效果。
吸收速率与程度
研究药物制剂在体内的吸收速率和程度，了解其药代动力学特性。
04
药物制剂稳定性的改善措施
改进药物制剂的处方设计
1 2 3
减少药物制剂中的水分和湿度
感谢您的观看
THANKS
选择合适的包装材料和储存条件
选择气密性好的包装材料
01
气密性好的包装材料可以防止空气中的氧气和水蒸气进入包装
内部，从而保持药物制剂的稳定性。
控制储存温度和湿度
02
在适当的温度和湿度条件下储存药物制剂，可以降低药物的水
解和氧化反应，从而提高其稳定性。
避光和防紫外线
03
避免药物制剂暴露在阳光和紫外线等强光下，可以减少光化学
法规标准的完善
为了保障药物制剂的质量和安全性，各国政府和监管机构正不断完善相关法规标准。这些法规标准对 药物制剂的稳定性提出了更高的要求，要求制药企业必须进行充分的稳定性研究，以确保药品的有效 性和安全性。
法规标准的完善不仅有助于规范药物制剂的研发和生产过程，提高药品的质量和安全性，还有助于推 动相关领域的技术进步和创新发展。同时，这也为制药企业提供了更加明确和具体的指导，有助于其 更好地开展药物制剂稳定性的研究工作。
03
药物制剂稳定性的评价标准
外观性状
外观性状
观察药物制剂的外观是否 发生变化，如颜色、形态、 结晶等。
物理状态
检查药物制剂是否出现沉 淀、结块、液化等现象。
气味
评估药物制剂的气味是否 与原始状态一致。
1000152药剂学_药物制剂稳定性_1002
• （二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物 有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等 药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息 痛）等也属此类药物。 • 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨 基物与二氯乙酸。
O2 N
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH
另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要 也是水解作用。
• 氧化反应：
•
还原性基团
氧化
• 外界条件的影响：光、热、水分、介质、 • 金属离子、pH值
• •
氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光 化分解、水解等过程同时存在。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、
芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，
的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不
宜超过1h。乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作 用，二者不能配合。
（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性 溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
NH2 N
H
O HN
+
O
N OH O
CH2OH
O
N HO O
CH2OH
本品在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常 制成注射粉针剂使用。
线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此
可计算出活化能E。 • 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数
（ k25）。由 k25 可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室
温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
•
得：
Arrhenius 指数定律取对数
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
第十二章 药物制剂的稳定性
OH-催化苯巴比妥阴离子应选ε高还是低的溶剂？
第十二章 药物制剂的稳定性
概述、化学动力学基础、化学降解途径、 降解影响因素及稳定化方法、固体药物 制剂的稳定性、稳定性试验方法
学习要求
1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关 化学动力学基本概念，药物制剂稳定性的内容； 制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降 解反应的药物类型；影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法；药物稳定性试验的目的、试验方法 及其适用范围。 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性 试验的基本要求；各种稳定性试验方法的常用试 验条件及经典恒温法。
一、处方因素
（一）pH值的影响
1. pH值对水解反应速率的影响
k=k0+k H+[H+]+k OH-[OH-]
当pH值较低时：logk=log k H+-pH
当pH值较高时：logk=log k OH-+logkw+pH
ห้องสมุดไป่ตู้
pH-速率曲线图：反映反应速度常数与pH关系的 图形。
整个pH-速率曲线理论上呈V 字形。
其它类型水解反应速率曲线：S形、铃形等。 pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应 的横坐标。 kmin
pHm的求算方法
公式计算法 1 1 kOH pH m pKW lg 2 2 kH 实验求算法
处方中其他成分不变，配制一系列不同 pH 值 的溶液，在较高温度下进行加速实验。 求出各 pH 溶液的 k ，以 lgk vs pH 作图，求出 pHm。 所得pHm在室温下一般可适用。
差向异构化
光学异构：肾上腺素、左旋莨菪碱、四环素、毛
果芸香碱、麦角新碱
药物制剂稳定性
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药物制剂稳定性包括三方面 药物制剂稳定性包括三方面
1、化学稳定性： 化学稳定性：
药物水解、氧化化学反应，使药物含量 或效价 或效价）、 药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或效价）、 水解 色泽产生变化。 色泽产生变化。
2、物理稳定性： 物理稳定性：
物理性能发生变化， 混悬剂中药物颗粒结块、 物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶 生长，片剂裂片以及崩解度、 生长，片剂裂片以及崩解度、溶出速度改变
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（二） 环境因素（非处方因素 ）
温度对各种降解途径（如水解、氧化等） 温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有 影响 光线、空气（ ）、金属离子对易氧化药物影 光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影 响较大 湿度、 湿度、水分主要影响固体药物的稳定性 包装材度 温度↑，反应速度↑，根据Van’t Hoff规则，温 温度↑ 反应速度↑ 根据Van’t Hoff规则， 规则 度每升高10 10° 反应速度约增加2~4 2~4倍 度每升高10°C，反应速度约增加2~4倍。 稳定化方法： 稳定化方法： 降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 降低生产、灭菌与贮存温度；
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（2）加入抗氧剂 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等 ）、VitE
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3、生物学稳定性： 生物学稳定性：
药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、 药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、腐 败、酸败等 。
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二、制剂中药物化学降解途径
河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性
• 光学异构 (optical isomerization)
• 几何异构(geometric isomerization)
（1）光学异构化
• 分为外消旋化作用(racemization)和差向异构 (epimerization)。 • 外消旋化作用
• 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产 生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此， 应选择适宜的pH。 • 左旋莨菪碱也可能外消旋化。
（2）几何异构化
• 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体 的生理活性有差别。 • 维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。
• 除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式
异构化，此种异构体的活性比全反式低。
维生素A
2.聚合(polymerization)
• 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂 分子。 • 青霉素形成高聚物（如青霉噻唑 ）诱发过敏反 应。
（二）光线的影响
• 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能 量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反 应，加速药物的分解。 • 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而 产 生 分 解 的 反 应 叫 光 化 降 解 (photodegradation) ，其速度与系统的温度 无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 • 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品 2% 的水溶液用 100C 或 115C 灭菌 20 分钟， 都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射 10 分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH 下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
药物制剂的稳定性(1)
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药物降解公式:
dC/dt=kCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一 级、二级……反应
n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0
n=2，1/C=kt+1/C0
31.01.2021
医学ppt
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第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法
注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化
药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶
包装以保证产品质量。
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医学ppt
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2、药物的物理稳定性
（一）晶型转变 稳定性、吸湿性、溶解性
（二）沉淀或结晶 生物利用度
（三）其它 蒸发、升华、吸附、老化等
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医学ppt
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3、药物的微生物稳定性
•温度加速试验 •湿度加速试验 • 光加速试验
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•反应实际问题，
第•三但时节间长药，物不易制及剂时稳纠定正 性实验方法
一、室温留样考察 按市售包装，在温度（252）℃、相对湿
度（6010）%的条件下放置12个月， 每3个月取样一次，考察相应的项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产，
有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用， 效果更佳。
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5、湿度与水分
对易吸潮的固体制剂稳定性的影响特别重要
水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后， 在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中 进行。 稳定化方法： 控制原料水分含量； 控制生产环境中的相对湿度， 采用包衣技术或防潮的包装材料。
12-药剂学-药物制剂的稳定性
将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回 归，得回归方程： lg k=-4765.98/T+10.64 求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64 k25=4.434×10-6h-1 t0.9=
0.1054 0.1054 = = 2.71 −6 k 25 4.434 × 10
年
前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂 中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必 须加入抗氧剂(antioxidants)。 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护 主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚 硫酸盐类）。 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结 合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消 耗。 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大 类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表11-5，其 中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。
实验时，首先设计实验温度与取样时间。计 划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴 中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各 温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作 图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直 线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度 的速度常数，然后按前述方法求出活化能和 t0.9。
− E / RT
A－频率因子；E－活化能；R－气体常数
−E lg k = + lg A 2.303RT k2 1 1 −E lg = ( − ) k1 2.303RT T2 T1
（二）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法 仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对 1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜 率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度 常数（k25）。由k25 可求出分解10%所需的时间 （即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的 浓度。
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
药物制剂的稳定性全解
时间因素
考察不同时间点药物的稳定性 ，以绘制稳定性曲线。
02
药物制剂稳定性的影响因素
化学因素
药物本身的化学结构
外界环境因素
药物的化学结构可能影响其稳定性， 某些药物分子中的官能团可能使其对 光、热、湿度等条件敏感，导致药物 分解或变质。
药物制剂可能受到外界环境因素的影 响，如温度、湿度、光线等，这些因 素可能导致药物分解或变质。
避免光照和氧气的影响
在储存过程中，应避免药物制剂受到光照和氧气的影响，以保持药 物制剂的稳定性。
05
药物制剂稳定性研究的应用
新药研发中的应用
பைடு நூலகம்
01
药物代谢动力学研究
稳定性研究是药物代谢动力学研究的基础，有助于了解药物在体内的吸
收、分布、代谢和排泄等过程，为新药研发提供重要的药理学依据。
02
药物剂型设计
03
控制药物制剂的pH 值
通过调整药物制剂的pH值，使其 处于适宜的范围，以增加药物制 剂的稳定性。
优化药物制剂的生产工艺
减少生产过程中的污染
在生产过程中，应采取有效的措施，如使用无菌技术、进 行严格的过滤和灭菌等，以减少污染，增加药物制剂的稳 定性。
控制生产环境的温度和湿度
在生产过程中，应控制环境的温度和湿度，以避免药物制 剂的性质发生变化。
计算机模拟预测法
利用计算机模拟技术，模拟药物制剂在实际环境中的稳定性，为 药物制剂的生产和储存提供参考。
04
药物制剂稳定性的保障措施
改善药物制剂的配方
01
增加药物制剂的稳 定性
在药物制剂的配方中加入合适的 稳定剂，如增稠剂、保湿剂等， 以增加药物制剂的稳定性。
02
药学专业知识：药物制剂的稳定性
药学专业知识：药物制剂的稳定性今天整理关于药物制剂的稳定性。
药物制剂的稳定性包括5个方面：物理稳定性、化学稳定性微生物学稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性，其中药效学稳定性和毒理学稳定性是最重要的。
1.制剂中主要的物理变化：(1)晶型变化晶型分为稳定型亚稳型和不稳定型3类。
(2)沉淀或结晶：在均相液体制剂中使主药沉淀或结晶的主要因素有温度、溶液、pH和包装等。
(3)蒸发：将挥发性的药物分散在高分子物质中的方法降低其蒸汽压。
2.药物的化学稳定性(1)水解：是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)、苷类等。
1)酯类药物的水解盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。
属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。
内酯在碱性条件下易水解开环。
硝酸毛果芸香碱，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
2)酰胺药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。
属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。
此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属于此类药物。
①氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
②青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。
③巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。
3)其他药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。
在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。
(2)氧化药物变质最常见反应。
失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称氧化。
药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。
1)酚类药物这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
2)烯醇类维生素C是这类药物的代表。
药物制剂稳定性
图11-4. 复方乙酰水杨酸片37C加速实验 . 乙酰水杨酸+非那西丁+可待因; . 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁 ×. 乙酰水杨酸+乙酰氨基酚+可待因; 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉; .
4.固体药物分解中的平衡现象：
在固体药物分解中温度对反应速度的影响 仍可用Arrhenius方程k=Ae-E/RT表示； 但固体分解出现平衡现象时用Van’t Hoff 方程处理：
。
3.空气中的氧
常用抗氧剂： 水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（偏 酸）；亚硫酸钠（偏碱）; 硫代硫酸钠（碱性）； 氨基酸抗氧剂（近年来新颖的抗氧剂）；Vc等； 油溶性抗氧剂: 叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁 甲苯酚BHT、维生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧剂） 等； 抗氧辅助剂(协同剂):显著增加抗氧效果。如枸 橼酸、酒石酸、磷酸等。
30C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响
润滑剂
pH
每小时产生的水杨酸mg 数 0.133 0.133 0.986 1.314
硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁
2.62 2.71 3.75 4.14
二、外界因素的影响及解决办法 · 1.温度
· Arrhenius方程：k=Ae－E/RT
E lgk lgA 2.303RT
k0－溶液无限稀释（µ=0）时的速度常数； µ－离子强度； ZA、ZB为药物和离子所带电荷
若离子A、B荷电相同：μ升高，则K升高； 若离子A、B荷电相反：μ升高，则K降低 解决办法：控制离子强度。
根据上式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带 负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分 解反应速度增加；如果药物离子带负电，而受H+催化，则 离子强度增加，分解反应速度低；如果药物是中性分子， 因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。 lg k
药剂学 药物制剂的稳定性
pH低时有
lgK=lgK
+ H
-
pH
pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH
pH反应速度图 ，最稳定pHm ：
lgK
典型的V型图是不
多见的。硫酸阿托
品、青霉素G在一
定pH范围内的pH- pHm
pH
速度图与V型相似
乙酰水杨酸水解pH-速度图 呈S型，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是 因为pH不同，普鲁卡因以 不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
，同时低温贮存
（二）光线的影响
波长越短，能量越大，紫外线更易激发化学反应 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解）
2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压 核光0黄敏.光0药阳室5素感敏物％光内产、的感分的下光生维药的子硝线1分生物药0受普下分解素制物辐钠，钟的剂A还射葡半、分反，有作萄衰B解应制氯用、糖期1叫备丙3使辅(为5.光过5嗪%分酶4％化程、小)子Q注，降中异时1活射0解要丙。等化液避嗪。而：光、对 操包作装(p或。ho容这to器类d内药e统g物衬r的a制垫d温a剂黑t度io应纸无n采，)关，用避。其光棕速贮色度存玻与。璃系瓶
药物降解公式:
简单的化学反应，浓度
与速度在反应中的关系 遵循质量作用定律．
dC
kC n
dt
K：反应速度常数 C ：反应物浓度
t ：反应时间
n：反应级数
n可以等于 0、 1、 2 ……
称为零级、一级、二级……反应
表示各反应物
反应级数 所有浓度项的 指数的总和
级数 0 1 2
微分式
积分式
dC
t0.9
苯佐卡因 5%十二烷基硫酸钠
(优选)药物制剂的稳定性
易发生氧化的药物 1、酚类药物：含酚羟基 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等
吗啡 水杨酸钠
2. 烯醇类药物：维生素C 3. 其它类： 芳胺类—磺胺嘧啶钠 吡唑酮类—氨基比林、安乃近 噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪
维生素C
磺胺嘧啶钠
三、其它反应
↓碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷
pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
二、氧化（Oxidization）
➢ 药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
➢ 药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、 吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
➢ 药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产 生沉淀，产生不良气味。
外消旋化：肾上腺素
光学异构化
（一）异构化
差向异构化：四环素
几何异构化：Vit A
肾上腺素左旋有活性，右旋无活性，外消旋后活性降低50% 四环素，4位碳原子差向异构，活性降低。 Vit A 全反式有活性，2，6位顺式异构化后活性降低
（二）聚合
▪ 两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。 ▪ 氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌
（优选）药物制剂的稳定性
学习要求
▪ 1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关化学动 力学基本概念，药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的 化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型； 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试 验的目的、试验方法及其适用范围。
▪ 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的 基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典 恒温法。
学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。
药物制剂的稳定性(1)
第十章2分药物制剂的稳定性考点摘要注意：老师为方便大家理解，对本章内容进行了重新整理，对部分知识点进行了扩充讲解，希望大家认真学习第一节概述一、药物制剂稳定：药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
二、研究内容：考察不稳定的影响因素——寻找避免或延缓不稳定因素的方法——增加药物稳定性——预测有效期。
三、药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控四、药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.用于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益五、稳定性的两个方面药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面1.化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化，产生毒副作用。
2.物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
六、药物稳定性以化学动力学为基础用化学动力学的方法可以：1.药物降解机理的研究2.药物降解速度的影响因素的研究3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价4.防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究七、化学动力学中反应级数的概念：-dC/dt=kC nK：反应速度常数C：反应物的浓度大多数药物的降解反应可用零级、一级（或伪一级）反应进行处理。
研究药物的降解速度：n：反应级数，n＝0，为零级反应；n＝1，为一级反应；n＝2 为二级反应，以此类推。
1.零级反应速率方程：-dC/dt=k0积分得：C=C0-K0t零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
2.一级反应速率方程：-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0一级反应速度与反应物浓度有关半衰期（t1/2）：是药物分解一半所需时间t1/2＝0.693/k恒温时，一级反应的半衰期与反应物浓度无关有效期（t0.9）：药物降解10%所需的时间，恒温时：t0.9＝0.1054/k例：预测发生一级反应的药物，其半衰期（）A.与初始浓度C0无关B.与t时反应物浓度有关C.与反应常数k无关-----与反应常数k乘反比D.与初始浓度C0有关-------与初始浓度C0无关E.与反应时间有关t1/2＝0.693/k例：某药物降解服从一级反应，其消除速度常数K＝0.0096（天－），其半衰期为（）A.5天B.72.2天C.11天D.33天E.95天t1/2＝0.693/k例：某药物以一级反应速度分解，其分解速度常数K＝2﹡10-3（天-1），那么此药物的有效期是（）A.10天B.27天C.40天D.53天E.60天t0.9＝0.1054/k十的负3次方=1/10³=1/1000等于0.0010.1054÷2×0.001=52.7天八、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每一类降解中的适用对象是什么，以及典型药物）药物降解的途径：水解，氧化，.异构化，，聚合，脱羧每一类降解中的适用对象是什么水解适用对象是：（1）酯类药物：（2）酰胺类药物：氧化适用对象是（1）酚类药物：（2）烯醇类药物（3）芳胺类（4）吡唑酮类（5）噻嗪类：异构化适用对象是，聚合适用对象是脱羧适用对象是每一类降解中的典型药物水解降解中的典型药物：酯类药物：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表内酯：毛果芸香碱、华法林钠氧化降解中的典型药物（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠（2）烯醇类药物：维生素C（抗坏血酸）（3）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4）吡唑酮类：如氨基比林、安乃近（5）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪异构化降解中的典型药物，光学异构化：左旋肾上腺素（易氧化）、毛果云香碱（内酯类药物，可以发生水解）；麦角新碱几何异构化：维生素A，肾上腺素聚合降解中的典型药物：氨苄青霉素脱羧降解中的典型药物：对氨基水杨酸钠，对氨基苯甲酸1.水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。
药剂学：药物制剂稳定性
制剂稳定性研究内容
•
药物较 易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且 可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化 极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严 重影响药品的质量，甚至成为废品。
1. 酚类药物的氧化
左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、 水杨酸钠等具有酚羟基。
肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生
成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑
色素。
肾上腺素
左旋多巴
水杨酸钠
吗啡
肾上腺素
O2 O2 肾上腺醌
• 肾上腺素水溶液在酸性条件下 比较稳定，最适宜pH3.0
• 焦亚硫酸钠，金属离子络合剂
肾上腺色素
类药物的氧化
维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，
极易氧化。
氧化
再氧 化
水解
3. 其他药物的氧化
芳胺类如磺胺嘧啶钠、对氨基水杨酸钠，吡 唑酮类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪等，都易 氧化，其氧化过程极为复杂，常生成有色物质。
苯巴比妥
对乙酰氨基酚
利多卡因 不易水解
碱性
二酰亚胺基
酸性
苯巴比妥-酮式体
苯巴比妥-烯醇式体
H5C2
COONa
H2O
CH
H5C6
CONHCONH2
20℃贮存1年
pH
6
分解率%
2
7
8
9
6
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性1. 概述1）药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控。
2.药物制剂稳定性研究的意义：为了科学地进行剂型设计；提高制剂质量；保证用药安全与有效。
3）化学动力学应用于药物制剂稳定性的研究，①药物降解机理的研究；②药物降解速度的影响因素的研究；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究。
4）、化学动力学中反应级数的概念：可以用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。
大多数药物的降解反应可用零级、一级（或伪一级）反应进行处理。
K ：为反应速度常数，单位为时间的倒数。
t：为药物降解50%所需的时间（即半衰期）。
1/2t0. 9：为药物降解10%所需的时间（即有效期）。
2. 制剂中药物的化学降解途径1）水解水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。
1.酯类药物：含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生成相应的醇和酸。
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表。
由于酯类药物水解产生酸性物质，会使溶液的pH下降，所以某些酯类药物灭菌后pH下降，即提示我们可能有水解发生。
与酯类药物相同，内酯在碱性条件下很易水解开环，例如毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，易发生水解反应。
（2）.酰胺类药物：酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸（有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效），这类的药物主要有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等.2）氧化：氧化也是药物降解主要途径。
药物在催化剂、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。
所以对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响。
氧化作用与药物化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。
1.酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。
如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。
(整理)药物制剂的稳定性
第十章药物制剂的稳定性一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂生产以后须经检验符合标准后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符合同一质量标准。
药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测制剂在贮存期间符合质量标准的最长时间即有效期。
药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。
如果临床应用前药物制剂在体外不具备一定的稳定性，药物发生降解变质，不仅可使药效降低，有些甚至产生不良反应。
这样就难以保证用药后体内的安全性和有效性。
另一方面在制剂生产中，若产品因不稳定而变质，则可能在经济上造成巨大损失。
药物制剂的稳定性主要包括化学和物理两个方面。
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药物含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。
物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度改变等。
关于物理稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，本章主要讨论药物制剂的化学稳定性。
内容包括制剂中药物降解的途径，影响药物稳定性的因素及稳定化方法、固体制剂的稳定性及稳定性试验方法等。
上世纪年代初期等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。
化学动力学是研究化学反应的速度及其影响因素的科学。
药物降解的速度与药物的性质、浓度、温度、、离子强度、溶剂等因素有关。
运用化学动力学的原理可以①研究药物的降解速度，预测药物及其制剂的贮存有效期；②研究影响反应速度的因素及防止或延缓药物降解的措施。
研究药物降解的速度，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。
反应级数可用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。
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易氧化物
固体药物稳定性
各种产品
（一）温度的影响
Van’t Hoff规则：一般来说，温度升高，反 应速度加快。温度每升高 10C ，反应速度约 增加2~4倍。 • 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是 一个粗略的估计。 Arrhenius 方程：定量地描述了温度与反应 速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理 论依据。
• pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 • 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常 调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范 围，以减少刺激性，提高疗效。
尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节
（二）广义酸碱催化的影响
• 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子 的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的 碱。 • 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催 化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 • 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 • 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 （如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）
普鲁卡因盐酸盐
第四节
影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法
一、处方因素
• 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 • pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素
（一）pH的影响
专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ： H+ 或 OH-
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
肾上腺素
多巴胺
水杨酸钠 去甲肾上腺素
• 2.烯醇类
维生素C，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为 复杂。 在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、 3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。 在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛 和二氧化碳。由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作 用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
（二）光线的影响
• 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能 量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反 应，加速药物的分解。 • 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而 产 生 分 解 的 反 应 叫 光 化 降 解 (photodegradation) ，其速度与系统的温度 无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 • 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品 2% 的水溶液用 100C 或 115C 灭菌 20 分钟， 都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射 10 分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH 下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。
二、氧化
• 药物变质最常见的反应。 • 失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影 响下进行缓慢的氧化过程。 • 许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 药物较易氧化。 • 药物氧化后，效价损失，且可能产生颜色或沉淀。 有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产 生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废 品。
• 青霉素类:存在着不稳定的-内酰胺环，在H+ 或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素 在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰 胺酸。
• 头孢菌素类:含有-内酰胺环，易于水解。如头 孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
青霉素
（3）巴比妥类
R1
• 在碱性溶液中容易水解。 R2
C
O H C N C N O H
• 外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构
化的现象。
• 含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳 原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向
异构体。
• 四环素：酸性差向异构化 • 毛果芸香碱：碱性差向异构化
四环素
毛果芸香碱
第十二章
药物制剂的稳定性
第一节
概
述
• 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理 稳定性、生物稳定性三个方面。
• 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降 解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 • 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、 结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老 化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是 制剂的物理性能发生变化。 • 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的 污染，而使产品变质、腐败。
• 盐酸普鲁卡因 • 碱性条件下水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，即失去 药效 。 • 在偏酸性条件下较稳定。在pH 3．4—3．6时最稳定。 pH4．3—4．35的普鲁卡因注射液，经七年留样观察后，测 定含量(在自然条件下贮存＞只下降2．2％。按照加速试验 法，在20°，pH 4．5，七年含量下降为2．9％。 当pH过 高时不仅使水解速度加快，且促使对氢基苯甲酸进一步氧化， 变为黄色。
3.其他类药物
• 芳胺类如磺胺嘧啶钠。 • 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 • 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。
磺胺嘧啶钠结构式
氨基比林结构式
盐酸氯丙嗪的化学结构式
• 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们 的影响，以保证产品质量。
三、其他反应
1.异构化
• 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活 性。
C O
• 有些酰胺类药物，临近酰胺基有较大的基团，
由于空间效应，故不易水解（利多卡因）。
利多卡因
3. 其他药物的水解
• 阿糖胞苷 • 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 • 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
NH2 N O N OH O CH2OH
H+
O HN O N HO O CH2OH
• 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降 解，主要是水解作用。
二、研究药物制剂稳定性的任务
• 具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、 包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、 离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最 佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物 制剂。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
水解
• 降解反应 氧化 其他 异构化 聚合 脱羧
掌握
一、水解
• 表面活性剂对制剂稳定性的影响建立在实验基础上 • 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加。 • 如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶 液中， 30C时的t1/2增加到 1150分钟（不加十二烷基硫 酸钠时则为 64 分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形 成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓 “屏障”，阻止 OH— 进入胶束，而减少其对酯键的攻击， 因而增加苯佐卡因的稳定性。 • 有时表面活性剂使某些药物分解速度反而加快，如吐温 80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。
酯类药物的水解
• • • •
乙酰水杨酸 芳香酯类，很易受专属酸、碱催化水解。 极少量水份或碱性物质即可促使水解反应进行。 其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为假一级 反应。
酯类药物的水解
• 毛果云香碱 • 毛果云香碱具有内酯结构，其水溶液的水解， 亦受酸碱催化，其中包括有开环和平衡过程。
2. 酰胺类药物的水解
（三）空气（氧 ）的影响
• 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要 因素。大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定的溶ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ度，在平衡时， 0C 为 10.19ml/L ， 25C 为 5.75ml/L ， 50C 为 3.85ml/L 。 100C 水中几乎就 没有氧存在。
②在药物容器空间的空气中，也存在着一 定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧 接触的机会。
•
3.脱羧
• 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧， 生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸， 也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光 线影响下氧化生成有色物质，这就 是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二 氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通 以二氧化碳。
• 药物降解的主要途径
• 主要有酯类（包括内酯）、酰胺类 （包括内酰胺）等。
1. 酯类药物的水解 • 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱 的催化下，水解反应加速。 • 特别在碱性溶液中，水解完全。 • 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药 物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
酯类药物的水解
（三）溶剂的影响
• 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油 等而使其稳定。如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 • 处方中常用介电常数低的溶剂降低药物分解速率。
（四）离子强度的影响
• 离子引入：电解质（调节等渗），盐（如一些抗 氧剂）（防止氧化），缓冲剂（调节pH）。
（五）表面活性剂的影响
• 光学异构 (optical isomerization)
• 几何异构(geometric isomerization)
（1）光学异构化
• 分为外消旋化作用(racemization)和差向异构 (epimerization)。 • 外消旋化作用
• 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产 生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此， 应选择适宜的pH。 • 左旋莨菪碱也可能外消旋化。
（二）光线的影响
• 光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄 素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素 A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等。 • 药物结构与光敏感性可能有一定的关系， 如酚类和分子中有双键的药物，一般对光 敏感。 • 对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避 光操作，选择包装甚为重要。这类药物制 剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑 纸，避光贮存。