PKA系统信号转导
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活化形式 : G蛋白+GTP
作用于
下游分子
信号途径开放
GTP水解
非活化状态 : G蛋白+GDP
信号途径关闭
G蛋白主要有两大类:
• 异源三聚体G蛋白:7跨膜(αβγ)20余种 • 低分子量G蛋白:Ras样GTP酶 (21kD)
50余种
1.异源三聚体G蛋白 ——介导七跨膜受体信号转导
具有多个 功能位点 α亚基 (Gα) 与受体结合并受其活化调节的部位 βγ亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位
钙离子:Ca2+ NO
细胞内信号 转导分子
蛋白激酶/蛋白磷酸酶
信号传导分子
蛋白质分子
G蛋白 蛋白质的相互作用
衔接蛋白和支架蛋白
一、第二信使 —— 小分子活性物质
1957年,E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝 糖原分解的机制时发现,这些激素的作用依赖于细 胞产生一种小分子化合物环腺苷酸(cyclic AMP, cAMP),从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二 信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。 第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式
(一)环核苷酸:cAMP 和 cGMP
核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成
(adenylate cyclase,AC) (guanylate cyclase,GC)
PKA---蛋白激酶A
——是cAMP的靶分子
cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶(cAMPdependent protein kinase,cAPK),即蛋白 激酶A(protein kinase A,PKA)。
磷酸化酶a (活性) P
Thank You !
细胞内小分子信使的特点:
① 在完整细胞中,该分子的浓度或分布在细胞外信
号的作用下发生迅速改变
② 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 ③ 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应
④ 作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子
细胞内的第二信使在信号转导过程中的主 要变化是浓度的变化,催化它们生成的酶 和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号 转导通路中的信号转导分子的调节。
PKA活化后,可使多种蛋白质底物的丝氨 酸或苏氨酸残基发生磷酸化,改变其活性 状态,底物分子包括一些糖、脂代谢相关 的酶类、离子通道和某些转录因子 。
蛋白激酶A
(cAMP-dependent protein kinase,PKA)
cAMP
R
C
R
C
R: 调节亚基 C: 催化亚基
cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图
细胞 应答
去极化与 超极化
去极化与超极化调节蛋白质功 能和表达水平
调节蛋白质的功能和 表达水平,调节细胞 分化和增殖
三、七跨膜受体依赖G蛋白转导信号
G蛋白偶联受体(GPCR)
是一种与异源三聚体G蛋白偶联的细胞表面受体。含有7 个穿膜区,与配体结合后通过激活所偶联的G蛋白,与
各种下游效应分子,如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC
具有GTP酶活性
β、γ亚基 主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧; (Gβγ) 在哺乳细胞,βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。
G蛋白通过G蛋白偶联受体与各种下游 效应分子,如离子通道、腺苷酸环化酶、 PLC联系,调节各种细胞功能。
三种膜受体的结构和功能特点
*特性 内源性 配体 结构 跨膜区 段数目 *功能 离子通 道受体 神经递质 寡聚体形 成的孔道 4个 离子通道 G-蛋白偶联受体 神经递质、激素、趋化因子、 外源刺激(味,光) 单体 7个 激活G蛋白 单跨膜受体 生长因子 细胞因子 具有或不具有催化活 性的单体 1个 激活蛋白酪氨酸激酶
肾上腺素 胰高血糖素
胰岛素
(+)
(+)
(-)
(+)
磷酸二酯酶
腺苷酸环化酶
ATP
cAMP
5‘-AMP
(+) 降 血 糖
A激酶 (无活性) A激酶 (活性)
磷酸化酶激酶
(无活性)
(+)
磷酸化酶激酶 (活性) P
糖原合成酶a (活性) 糖原合成酶b (无活性) P
(+)
磷酸化酶b
(无活性)
升 血 糖
(+)
ATP ADP
Thr Ser -OH
蛋白激酶
Thr
Ser
-O-PO32-
Tyr
蛋白磷酸酶
Pi H2 O
Tyr
酶蛋白
磷酸化的 酶蛋白
(二)G蛋白 —GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关
G蛋白的概念*:
鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein,G protein),亦称GTP 结合蛋白,是一类信号转导分子,在G蛋白 结合GTP时为活化形式,作用于下游分子使 相应信号途径开放;当结合的GTP水解为 GDP时则回到非活化状态,使信号途径关闭。
二、 受
体
是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并 与之结合的成分,其化学本质是蛋白质, 个别为糖脂 。
受 体 的 作用
▲ ▲
识别外源信号分子,即配体(ligand) 起细
转换配体信号,使之成为细胞内分 子可识别的信号,并传递至其他分子 胞应答。
受体与配体结合的特点*
高度专一性 高度亲和力
可饱和性
联系,启动不同的信号转导通路并导致各种生物效应。
GPCR是七跨膜受体(serpentine receptor)
GPCR的结构特点
矩型代表-螺旋, N端被糖基化,C端的半胱氨 酸被棕榈酰化。 受体的N端可有不同的糖基化 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基,对维持 受体的结构起到关键作用
P K A 系 统 信 号 转 导
Protein kinase A System
概念
该系统的信号分子作用于膜受体后,激活G 蛋白偶联系统,产生cAMP后,激活蛋白激 酶A进行信号的放大, 故将此途径称为PKA 信号转导系统。
系统组成
G蛋白偶联系统由三部分组成:表面受体、G 蛋白和效应物(图5-25),由于这三种复合物都 是结合在膜上,故此将它们称为膜结合机器 (membrane-bound machinery)。
调节亚基
催化亚基
PKAຫໍສະໝຸດ Baidu物举例
底物(酶或蛋白质)名称 糖原合酶 受调节的通路 糖原合成
磷酸化酶 b 激酶 丙酮酸脱氢酶
激素敏感脂酶
糖原分解 丙酮酸→乙酰辅酶A
甘油三脂分解和脂肪酸氧化 多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺 素合成 DNA聚集 蛋白去磷酸化 转录调控
酪氨酸羟化酶
组蛋白H1 、组蛋白 H2B 蛋白磷酸酶1抑制因子1 转录因子CREB
PKG---蛋白激酶G
——是cGMP的靶分子
cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶(cGMPdependent protein kinase,cGPK),即蛋白激
酶G(protein kinase G,PKG)。
cGMP激活PKG示意图
PKG的重要作用:调节心肌和平滑肌的收缩
酶的磷酸化与脱磷酸化
G蛋白通过、 亚基的异戊二烯化的基团
或a亚基的豆蔻酰化的基团锚定于细胞膜
G蛋白循环
(一)G蛋白的活化启动信号转导
信号转导途径的基本模式 :
激素 受体 G蛋白 酶 第二信使 蛋白激酶 靶分子 生物学效应
(三)胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA 通路转导信号
两种G蛋白的活性型和非活性型的互变
可逆性 特定的作用模式
受 体 饱 和 度 ( % )
配体浓度
配体-受体结合曲线
(二)受体的分类
受体按照其在细胞内的位臵分为:
细胞表面受体 水溶性化学信号分子 其它细胞表面的信号分子
细胞内受体 脂溶性化学信号分子
受 体 的 分 布
环核苷酸:cAMP、cGMP
第二信使*
小分子活性物质
脂类:DAG、IP3 、Cer
pka活化后可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化改变其活性状态底物分子包括一些糖脂代谢相关的酶类离子通道和某些转录因子campdependentproteinkinasepka催化亚基camp蛋白激酶acamppka调节亚基催化亚基底物酶或蛋白质名称受调节的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶激酶糖原分解丙酮酸脱氢酶丙酮酸乙酰辅酶a激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羟化酶多巴胺肾上腺素和去甲肾上腺素合成组蛋白hdna聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化转录因子creb转录调控pkacgmp作用于cgmp依赖性蛋白激酶cgmpdependentproteinkinasecgpk即蛋白激酶gproteinkinasegpkg