抗血小板药物 ppt课件

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血小板IIb/IIIa受体拮抗剂
分
单克隆抗体：ReoPro
（abciximab 阿昔单抗）
类
肽类：KGD环肽 Integrelin （eptifibatide，依替非巴肽） 非肽类衍生物：Tirofiban（替罗
非班）
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阿昔单抗

阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体单克 隆抗体的一个片段，属第3 代抗血小板药物。主要 抑制凝血因子I （纤维蛋白原）与血小板膜糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa受体间的结合，为血小板聚集 终末环节
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抗血小板药物个体化应用
1 、抗血小板药物不良反应的影响因素主要有：
消化道溃疡或溃疡并发症史（特别是幽门螺杆 菌感染）；年龄＞65岁；使用大剂量的阿司匹 林；同时服用皮质类固醇；同时服用其他抗栓 药物（多种抗血小板药物联用，与抗凝药或非 甾体抗炎药联用）；存在其他严重疾病如肝肾 功能不全等。

（ 3 ）它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和 代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸 环化酶，抑制血小板聚集。
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2、西洛他唑(Cilostazol) 药理作用： 西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDE Ⅲ）抑制剂，可 它抑制血小板聚集和直接舒张血管。可以使游离
抑制PDE活性阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，
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C)、磷脂酶C(PLC)：催化PIP2分解产生1,4,5-肌醇三 磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）两个第二信号分子。 是存在于胞浆膜上的一个关键酶。 D)、磷脂酰肌醇(PIP2):在G蛋白偶联受体的信号转导 过程中起作用，在信号通路中胞外信号分子与细胞表 面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C （PLC-β），使质膜上磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4， 5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）两个第二 信使，使胞外信号转换为胞内信号。
环氧化酶 （－） 阿司匹林
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花生四烯酸
PG过氧化物
platelet
TXA2
PGI2
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2、磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶(PDE)：具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺 苷或 cGMP, 环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内 cAMP 或 cGMP ，从 而终结这些第二信使所传导的生化作用。
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抗血小板药物抵抗的可能机制
依从性差/剂量不足
治疗反应性 下 降
血小板更新过快
临床危险因素
基因多态性
药物相互作用
旁路途径活化
武警医学院附属医院
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抗血小板药物的应用原则

注意长期应用的低剂量原则：长期应用选择最低的有效剂 量：心脑血管病二级预防，阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷 75 mg/d；心脑血管病一级预防，阿司匹林75 mg/d。

GP Ⅱ b／Ⅲa受体： 是血小板膜上的一种质膜糖蛋白，其能在血小板激活后能 够和纤维蛋白原及vw因子等结合，使相邻的血小板之间形 成联结，从而引发血小板的聚集。
***不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终
都必须通过GPⅡb／Ⅲa受体才能使相邻的血小板 经配体连接起来。GPⅡb／Ⅲa受体是血小板聚集 的最后共同通路。
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1、噻氯匹定（TCPD，ticlopidine，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ抗栓）

药理作用： 与 ADP 受体 P2Y12 发生不可逆结合而竞争性抑制 ADP 所诱导的血小板聚集，还可以抑制由 A-A 、胶原等所 引起的血小板聚集和释放，其最终作用是干扰血小板 膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制 血小板激活。
奥扎格雷
TXA2合成酶 （－）
花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2
环氧化酶
PGI2
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3、ADP受体拮抗剂
1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和 P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表 达、结合及其活性。 2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通 过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。 3、抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形 成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功 能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常 停药后仍持续7-10天。 临床评价： A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林 B 起效慢 14 PPT课件
血小板膜磷脂
磷脂酶 花生四烯酸
阿司匹林 (—)
血管收缩
Ⅱb/Ⅲa(—)
纤维蛋白原
力抗栓
血小板聚集
TXA2
PPT课件 血栓形成
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抗血小板药就是通过封闭血小板膜
上的受体或血小板内 TXA2 合成途径 等使血小板不被激活，从而抑制血 小板的黏附和聚集。
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抗血小板药物的分类
常根据其作用机制将其分为： （ 1 ）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括环氧酶抑 制 剂 、 磷 酸 二 脂 酶 抑 制 剂 、 TXA2 合 成 酶 抑 制 剂 ， TP （TXA2/ PGH2）受体拮抗剂等； （2）阻碍ADP介导血小板活化的药物； （3）血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂； （4）凝血酶抑制剂； （5）其他。
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可以促进血小板聚集的物质，如 肾上腺素、
血管内皮损伤 激活 血小板 内源性 5-HT 多巴胺 肾上腺素 内源性 ADP 释放
潘生丁 (—)
凝血酶系统
血小板膜糖蛋白 Ⅰb（GPⅠb） VWF 粘附于内皮 下胶原纤维
阿司匹林 (—)
血小板膜糖蛋白 Ⅱb、Ⅲa 形成复合物 （GPⅡb/ Ⅲa） 纤维蛋白受体
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E)、蛋白激酶C(PKC)：蛋白激酶C是G蛋白偶联受体系 统中的效应物, 在非活性状态下是水溶性的，游离存在 于胞质溶胶中，激活后成为膜结合的酶。蛋白激酶C的 激活是脂依赖性的，需要膜脂DAG的存在，同时又是 Ca2+依赖性的，需要胞质溶胶中Ca2+浓度的升高。当 DAG在质膜中出现时，胞质溶胶中的蛋白激酶C被结合 到质膜上，然后在Ca2+的作用下被激活。
2 、抗血小板药不宜与银杏叶萃取物并用，患
有心脏病、脑梗塞、各种血栓症并且在服用丙 酮苄羟香豆素（华法令）等抗血小板药的时候，
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抗血小板药物个体化应用的主要原则
识别胃肠出血高危患者，采取积极的防治措施 （ 1 ）对于需要长期进行抗血小板治疗的患者，首先 进行消化道出血危险因素的评估，对于有溃疡病史或溃疡 并发症史的患者应行幽门螺杆菌（ helicobacter pylori ， HP）检测，对于阳性患者给予根除。同时，监测长期抗血 小板治疗中的胃肠道并发症，注意有无黑便并常规进行便 潜血检查。
磷 酸 二 (－) 酯 酶
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双 嘧 达 莫
5’-AMP
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（ 2）此外它还可增强内源性 PGI2 的活性，亦可诱发 血管内膜释放PGI2 以减少血小板聚集。
**前列环素(PGI2)：具有抗血小板和舒张血管作用，
故可防止血栓形成。前者的作用机制可能在于激活腺 苷酸环化酶(AC)，而使血小板内cAMP浓度上升所致。
抑制剂，抗血小板作用强。

其特点是：① 具有抗原性，可引起免疫反应；② 与血小板结合是不可逆的；③ 选择性差，可与其 他受体结合，其耐受性和安全性均不及替罗非班和 拉米非班，
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凝血酶抑制剂-水蛭素（hirudin）

水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑制剂。水蛭素与凝血 酶活性中央的可识别位点牢固结合，甚至在活性中央外的 广泛区域，二者都有紧密接触，形成高度稳定的非共价结 合复合体，可抑制凝血酶产生的血小板聚集和分泌作用， 从而削弱凝血酶对纤维蛋白原和交联蛋白形成的血小板聚 集物的稳定作用，使其易于溶解。
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2、氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）
药理作用： 选择性不可逆地修饰血小板 ADP 受体，抑制二磷酸腺苷 （ ADP ） 与 受 体 的 结 合 及 继 发 的 ADP 介 导 的 糖 蛋 白 GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 还能通过阻断由释放的 ADP 引起的血小板活化的扩增，抑 制其它激动剂诱导的血小板聚集。
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3、替格瑞洛（Ticagrelor）
药理作用：
可逆性作用于 P2Y12
ADP 受体，不发生构象改变， 以抑制ADP介导的血小板活化和聚集。
与氯吡格雷的区别： 替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直 接起效，与P2Y12 ADP受体可逆性结合。
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4、GP Ⅱ b／Ⅲa受体拮抗剂
***cAMP浓度的调节主要由腺苷酸环化酶(AC)的合成和磷酸二酯
酶(PDE)水解作用之间的平衡决定。
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1 、 双 嘧 达 莫 （ dipyridamole ， DPM ） 又 名 潘 生 丁 （Persantin）


药理作用：
（ 1）通过抑制血小板内磷酸二酯酶（ PDE）的活性和 抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使 cAMP浓度增高，而 cAMP又可抑制和阻止血小板内 TXA2 cAMP 的生成。
ADP受体
1、人类血小板包括三种不同的ADP受体： P2Y1、P2Y12、P2X1 2、P2Y1、P2Y12、是ADP作用的受体，也是ADP受 体阻滞剂作用靶点。
a)、P2Y1受体是ADP诱导血小板聚集反应中的主要受 体。ADP与P2Y1 受体结合后，导致Ca2+ 从细胞外流 入细胞内，细胞内Ca2+ 浓度的升高引起血小板聚集。 b)、P2Y12受体，ADP与P2Y12受体结合抑制血小板的 腺苷酸环化酶的活化，降低了血小板中CAMP的水平， 诱发血小板的聚集。
钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑
制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使 血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少， 从而使血小板的二次聚集量减少。
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TXA2合成酶抑制剂--奥扎格雷

药理作用：
Ozagrel

本品为血栓烷（TX）合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2） 生成血栓烷 A2 （TXA2），促使血小板所衍生的 PGH2转向内皮 细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2 的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。

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1 、环氧酶抑制剂—阿司匹林（Aspirin）

阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板 药物，作用原理是阿司匹林通过与环氧化酶 (cyclooxygenase ， COX) 中的 COX-1活性部位多 肽链 529 位丝氨酸残基的羟基发生 不可逆的乙 酰化 ，导致 COX 失活，继而阻断了 AA 转化为血 栓烷A2(TXA2)的途径。
环氧合酶(COX)：是花生四烯酸代 谢的限速酶，具有环氧合酶和过氧 化物酶功能的双重酶。目前COX有两 个亚型，即COX-1和COX-2 。 PPT课件
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药理作用：
1、抑制环氧化酶1（COX-I ），阻碍AA演变成 TXA2。（COX-I 能将花生四烯酸转化为前列腺素 H2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和 血栓素A2。） 2、抑制PG合成酶，从而减少PGI2 与TXA2 的合成; 3、抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制 内源性ADP、5-HT等释放。 TXA2合成酶
抗血小板药物概述
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血小板的生理功能
1
血小板粘附
3
激活的Gpllb/llla
血小板聚集
纤维蛋白原
血小板 胶原 Gpla/lla 粘附
von Willebrand 因子/Gplb粘附
脂核
2
凝血酶 ADP 5羟色胺 血栓素A2
血小板释放、分泌
血小板4因子 CD 40配体 thrombospondin 组织生长因子β
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血小板IIb/IIIa受体拮抗剂
药理作用：阻断血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异 性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集， 防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。
临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最 直接，最昂贵的抗血小板制剂。其抑制血小板聚集作用明显， 对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗 作用。因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉给药。
武警医学院附属医院血管内皮损伤激活内源性adp释放txa2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维vwf血小板膜糖蛋白bgpb血小板膜糖蛋白形成复合物gpb纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5ht多巴胺肾上腺素血栓形成阿司匹林抑制作用促进作用pgi2pge1促进腺苷酸环化酶atpcamp5amppdeca2caca2ca贮藏颗粒释放adp5羟色胺等膜磷脂花生四烯酸pgg2h2txa2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原gpiibiiia受体拮抗剂武警医学院附属医院常根据其作用机制将其分为
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血小板凝块
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血栓形成
凝血酶、 5-HT 和胶原 等与血小板膜 相应受 体如凝血酶受体、ADP受体、5羟色胺受体
等结合可激活血小板，使血小板形成并释 放TXA2、ADP、5羟色胺。它们都可使血小 板聚集。血小板激活后，其膜糖蛋白Ib-Ⅸ 复合物和Ⅱb/Ⅲa复合物与各自的配基 vWF 和纤维蛋白原结合而发生血小板黏附和聚 集。