各类液体外渗的预防及处理，收藏下来慢慢看！

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一、液体外渗
外渗是指药物渗漏入血管外间隙，包括从血管漏出或直接浸润[1]。

尽管许多药物进入血管外组织后均具有刺激性，但发疱剂的外渗则可能引起严重和/或持续的组织损伤。

虽然最广为人知的发疱剂为细胞毒化疗药物，但数种非抗肿瘤药物也具有发疱特性。

许多高渗性液体渗出也可以导致局部组织发生损伤，但化疗药物引起的外渗所导致的局部组织损伤是临床工作中预防和处理的重点。

外渗性损伤通过保守治疗通常可以自愈。

但是外渗导致的潜在后遗症也是不可低估的。

外渗损伤可导致疤痕组织的形成，组织坏死，皮肤组织缺损，关节畸形和挛缩（LakeC，2010）。

液体外渗相关因素
•钢质穿刺针/导管材料过硬穿透血管后壁；
•固定不良，导管滑出血管至皮下；
•老龄患者皮肤失去弹性，皮下组织松驰，致使固定不良，导管反复移动，穿刺点变大；
•关节部位穿刺；
•过度活动（躁动患者）；
•药物刺激性（发疱性和强刺激性药物）栓塞形成，导致液体从穿刺点溢出；
•穿刺点上段存在原有的穿刺点；
•穿刺静脉在深层并且皮肤皮下脂肪松驰；
•无法早判断渗出的出现；
•病人无法交流；
•输液泵的应用。

液体外渗临床症状
•触痛、肿胀；
•皮肤紧绷、发亮；
•穿刺部位或末梢温度偏低；
•无回血或浅粉色回血；
•穿刺点渗液。

药液外渗的诊断
药物外渗的诊断不难，绝大多数情况下可根据穿刺局部出现疼痛、肿胀、红斑以及检查静脉通路有无回血现象。

部分病人可不出现上述症状，首次出现的是皮肤组织已受损伤的体征即使外渗是轻微的、短暂的局部刺激，病人可能感觉并不明显，
但组织坏死和皮肤溃疡仍可发生，严重时可丧失肢体功能[2]。

对于中心静脉插管输液的病人，除上述情况外，只要出现液体流速变慢，穿刺同侧胸痛均应考虑药物外渗[2]。

不管什么时候发生外渗，都应做好记录和评估。

护理记录内容应包括时间，静脉输注通路的部位，针头大小，估计外渗药物的量，穿刺局部外观描述，处理手段和病人的感受，摄照片以备档[2]。

药物外渗的初始处理
若怀疑发生了刺激性或发疱性药物外渗，推荐下列初始处理方法：
•立即停止输注，不要冲洗静脉管道，避免在外渗部位施加压力；
•抬高患肢。

•不应立刻拔除导管/针。

相反，应将导管/针保留在原位，以尝试将外渗区域的液体抽吸出来，并根据临床具体情况给外渗区域给予相应的解毒剂。

•如果解毒剂无法注入外渗部位，则在尝试抽吸皮下组织外的渗液后可拔除导管/针。

化疗药对局部组织的损害
1. 静脉炎：细胞毒性药物刺激静脉内膜，造成静脉炎，表现为局部肿胀，烧灼样疼痛，色素沉着，血管条索样改变。

2. 化学性蜂窝织炎：化疗药物渗出后，在注射部位聚集并形成硬结，然后扩散至周围组织，严重者可出现簇疱疹及大水泡，随后出现溃疡或大斑块，导致局部炎症反应。

3. 局部组织坏死：局部炎症反应进一步发展，溃疡或大斑块部位最终出现黑色的焦痂，而且外面的红斑肿胀续数周，导致局部组织发生坏死（渗出性坏死）。

二、刺激性和发疱类药物外渗的概述
发疱类液体外渗
随着研究人员及临床工作人员对药物外渗危险的认识不断加深及相关研究开展，外渗事件的发生率似乎已有所下降。

但是由于国内外目前尚缺乏多中心研究报告通用机制，致使化疗发疱剂外渗的真实发生率还不清楚。

发疱性抗肿瘤药物的输注通常采用中心静脉通路装置(central
venous access device, CVAD)完成，以尽量减小皮下外渗的可能性。

虽然化疗药物通过CVAD外渗的风险较小，但并不是没有风险，外渗也可能由注射技术或装置故障引发。

研究结果表明，一项单中心病例报告纳入了376例患者，5年期间通过CVAD接受了高剂量化疗，结果显示仅发生了1例(0.26%)外渗[4]。

另一项病例系列研究报告，在11年期间总共植入225次CVAD的217例患者中发生了3次(1.3%)外渗损伤[5]。

另外一项研究报告发现，在1年期间815例通过完全植入式静脉输液港系统接受化疗的连续癌症患者中有15例(1.8%)发生了药物外渗，但并非所有患者都使用了发疱剂[6]。

然而在接受非抗肿瘤发疱剂的个体中药物外渗的发生率尚不清楚。

液体外渗发生的危险因素
每位接受发疱剂的患者均有发生药物外渗的风险。

外周静脉发生药物外渗的危险因素包括：
•静脉细和/或脆弱，或者因淋巴结清扫、淋巴水肿、截肢等原因导致可用的静脉有限；
•肥胖，导致静脉不易被观察到和触及；
•既往多次静脉穿刺；
•弥漫性皮肤疾病(例如，湿疹、银屑病)；
•患者移动导致针头拖出；
•感觉障碍(瘫痪、既往脑卒中、镇静、嗜睡、认知障碍、精神状态异常)，使患者液体外渗疼痛感知觉降低。

经中心静脉通路装置发生外渗的危险因素包括：
•装置植入过程中出现困难（难以定位血管或者不能通入导丝或导管）。

植入前或植入期间导管也可能被意外切断、穿透或割破。

•设备植入位置错误，导管尖端被放置到静脉系统外，而非上腔静脉内。

•导管移位（从静脉移位至组织中）。

•导管长期留置(6个月或以上)；软导管材料容易弱化，并且当导管在锁骨与第1或第2肋之间受到压迫时还容易发生“夹闭”综合征。

•导管尖端存在纤维蛋白鞘或血栓，可能导致发疱性化疗药物沿导管回流并从静脉切开处漏出。

•输液港放置过深，增加因无芯针的长度不足而使其不能被正确放置到输液港隔膜内的风险，也可增加因患者移动而引起针在输液港隔膜内“摇动”的风险。

常见的刺激性及发疱性药物种类
两大类药物外渗机制
发疱剂是指静脉输液外渗后能导致局部组织坏死或腐烂的药物。

常见的发疱性药物有抗肿瘤药物、多巴胺、50%葡萄糖，钙剂等。

发疱剂及强刺激性药物主要是因药物的PH值、渗透压及药液本身理化特性等因素，对血管及组织产生的强烈刺激。

众多文献报道由其引起的组织坏死，病程长，治疗难度大，重者可引起功能障碍，患者极为痛苦。

两大类药物外渗发生机制
多种抗肿瘤药物、多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、胺碘酮等药物的PH 值均＜4，属于强酸类药物；50%葡萄糖、10%钾制剂渗透压均超过2500mOsm/L，属于高度危险性药物；
10%葡萄糖酸钙属于含阳离子的高张溶液，钙离子外渗可引起局部组织坏死，主要是细胞内溶酶体破裂释放出大量水解酶引起的自溶
改变。

去甲肾上腺素静脉注射时间过长、浓度过高或药液外漏，使局部血管剧烈收缩，均可引起局部缺血坏死。

正常血液PH 值7.35~7.45，P H＜4.1为强酸，PH＞9.0为强碱。

药物PH 值超过此范围会干扰血管内膜的正常代谢和机能，均会损伤静脉内膜。

部分药物PH值：
药物渗透压：
单位：毫渗透分子量/升（简称毫渗量/升）（mosm/L），1mosm/L 即每升溶液中含有1毫克分子量（mm）的溶质所产生的对水的吸引力。

血浆渗透压为240-340mOsm/L，285mOsm/L是等渗标准。

渗透压危险分度：
高度危险>600mOsm/L；中度危险400-600mOsm/L；低度危险<400mOsm/L。

研究证明渗透压>600mOsm/L的药物可在24小时内造成化学性静脉炎。

药物随着配置溶液的种类不同，可出现不同的渗透压值。

临床常用的药物渗透压：
注：红色标记为渗透压高危药品
静滴药物渗透压的计算方法
例：医嘱
10%葡萄糖 500ml 50%葡萄糖 50ml 。

该静滴药物渗透压值为 681.9 mmol/L。

计算方法如下：10%葡萄糖500ml渗透压为500mmol/L×0.5L=250 mmol 50%葡萄糖50ml渗透压为2500mmol/L×0.05L=125 mmol 每升这样组成的液体的渗透压为（250 125）mmol÷(500 50) ml×1000 ml=681.9 mmol/L .
刺激性药物外渗
根据药物的潜在的局部毒性可分为刺激性药物和发疱性药物。

刺激性药物可引起炎症反应，表现为穿刺部位或沿静脉分布的持续性钝痛、烧灼感、紧绷感、疼痛和静脉炎。

临床体征包括外渗区域有温热感、红斑和压痛，但不伴组织坏死脱落。

症状持续时间通常较短，且没有长期持续的后遗症。

此类现象可以选择使用水胶体敷料或
喜疗妥进行保护，可以减轻患者的不适感。

发疱性药物外渗
发疱性药物的外渗可能导致组织坏死，并有严重和/或持续的损伤。

发疱剂外渗可能引起皮肤全层损伤，如果情况严重甚至会损伤到皮下组织。

由于蒽环类药物被广泛用于不同的化疗方案，且它们能够引起严重的组织坏死，所以这类药物属于能引起外渗损伤的最为重要的细胞毒化疗药物。

蒽环类药物：柔红霉素（道诺霉素），阿霉素（多柔比星），阿柔比星，表阿霉素（表柔比星），伊达比星，戊柔比星（仅用于治疗膀胱癌），米托蒽醌（属衍生物蒽醌类）
发疱性药物外渗无绝对界限。

然而，刺激性与发疱性化疗药物之间并无绝对的界限。

也有研究报道奥沙利铂外渗引起了组织损伤[7]；米托蒽醌被归为刺激性药物，但已有报道称该药外渗后，可导致局部组织坏死，并且需要外科清创和皮肤移植进行处理[8]。

苯达莫司汀发现其外渗可引起红斑、明显肿胀和疼痛[9]。

研究报道，紫杉醇外渗后引起的大部分注射部位反应包括发红、压痛和肿胀，但也有病例报告记录到了坏死和皮肤剥脱。

虽然大多数参考文献将紫杉醇归为刺激性药物，但美国肿瘤护理学会(Oncology Nursing Society, ONS)将其归为发疱性药物。

不同病例的表现表明，组织损伤的程度可能与药物外渗的量有关。

发疱性药物外渗的临床表现
发疱剂药物外渗损伤的早期症状和体征通常不易察觉。

这些症状和体征一般在外渗后立即出现，但也可能延迟数日至数周才出现。

初始表现为输注部位会有局部烧灼感或麻刺感，并伴轻微红斑、瘙痒和肿胀。

在2-3日内，可能出现红斑增多、疼痛、皮肤颜色灰暗、硬结、干燥脱屑和/或水疱。

少量药物外渗时，症状可在数周内消失。

而外渗较广泛时，数周内可能发生坏死、焦痂形成，以及伴隆起性红色痛性边缘和黄色坏死基底的溃疡。

发疱剂引起的浅表溃疡通常会逐渐愈合，但较大的溃疡往往会持续存在，并随着时间逐渐加深。

如果不予治疗，溃疡可能会累及皮下的肌腱、神经和血管，从而可能导致神经压迫综合征、永久性关节僵硬、挛缩和神经功能障碍[10]。

研究报道，在使用紫杉醇、多柔比星、表柔比星和多西他赛时，会出现“外渗记忆现象”，即当患者通过远处的静脉给药位置再次暴露于相同的发疱性药物时，既往外渗部位再次出现炎症反应[11]。

药物外渗的预防
静脉输液药物外渗应以预防为主。

目前药物外渗的发生率从0.1% ～6.5% 不等。

部位选择：应避免在外周循环受损的肢体上建立静脉通道，如上肢曾行淋巴结清扫术后，或放疗后病人。

还应避免在手背或近关节处建立静脉通道，因这些部位靠近动脉和肌腱，易造成永久性损伤（手功能障碍）[2]。

病人宣教：输液前应及时告诉病人药物外渗后所导致的后果，嘱病人随时报告输注部位的疼痛和烧灼感觉，提高病人觉察静脉炎发生的意识。

严密观察：经常查看静脉通路的回血情况，观察穿刺局部有无红、肿、疼痛等情况。

如遇可疑，应立即停止输注并及时更换输注部位。

必要时，及时输入解毒剂并对局部进行相应处理。

在细胞毒药物注射完毕后，应用 100ml 以上液体冲洗静脉通路[2]。

药物外渗一般处理
静脉输注通路的处理：（停，原位抽，拮抗剂注入）外周静脉，应立即停止输注，在拔针前应尽量抽出外渗的细胞毒药物，应用相应细胞毒药物的拮抗剂，从原静脉通路注入或在外渗局部皮肤皮下注射，使拮抗剂发挥最大效果。

应尽量避免对外渗局部施加压力，以防止细胞毒药物进一步扩散。

一般处理：（抬高肢体，冷敷、热敷）
药物外渗的48h内，应抬高受累部位，以促进局部外渗药物的吸收。

发疱性药物外渗的处理
关于化疗药物外渗治疗的研究结果仅来自于动物模型、个案病例报告及数量有限的小型非对照研究。

目前尚无随机对照试验确定化疗药物外渗处理过程中具体干预措施的作用。

此外，由于处理方法和治疗终点的多样性以及非药物治疗的混杂影响(即冷敷或热敷)，难以对已发表的人体研究数据进行评估。

对于化疗药物外渗处理方法应遵循ONS和EONS的应用指南[12]。

发疱性和刺激性药物外渗的处理
热敷或冷敷。

所有发疱性或刺激性药物外渗时均推荐采用局部冰敷或冷敷。

但长春碱类(长春新碱、长春碱和长春瑞滨)和表鬼臼毒素(如依托泊苷)除外。

目前认为间歇性冷敷可引起血管收缩，从而减少药物扩散及局部损伤范围。

此外，冷敷还能减轻局部炎症和疼痛[13]。

一项纳入了175例不同化疗药物外渗患者的病例研究显示了冷敷的效果，仅使用冷敷治疗(一次15分钟，一日4次，连用3日)的患者中有近90% 无需进一步治疗。

发疱性药物外渗的处理
长春碱类或表鬼臼毒素类药物外渗时禁用冰敷，动物模型研究表明，冷刺激能导致该些药物引起的溃疡恶化。

与此相反，这些药物外渗时通常推荐热敷，局部加热可引起局部血管扩张和血流量增加，从而增强药物清除。

不过现有数据大多数来源于动物研究而非临床报告[14]。

对于紫杉类药物外渗，热敷与冷敷的作用还不太清楚：
部分指南建议冰敷，但EONS指南建议在这种情况下应热敷，因为紫杉类药物类似于长春碱类药物，是非DNA结合型药物，而这些类型药物外渗的一般处理策略为稀释和扩散。

除外渗记忆现象外，紫杉醇外渗的远期影响极小，通常表现为外渗部位周围轻度纤维化[15]。

皮肤毒性(包括意外外渗后发生的皮肤脱屑)在使用多西他赛时比使用紫杉醇时更常见，不过尚未有严重长期后遗症的报道。

与紫杉醇相比，多西他赛外渗后采用局部冷敷的相对获益还不太清楚；一些机构(包括 EONS)建议在这类情况下采用热敷而不是冷敷[15]。

发疱性药物外渗对症处理
特异性解毒剂：已有人推荐在某些药物外渗后使用特异性解毒剂来预防坏死和溃疡，不过这些解毒剂的作用均未在随机临床试验中被验证。

常用的解毒剂包括：
蒽环类药物外渗后，全身性给予右雷佐生；
若不能立即获得右雷佐生，则局部使用二甲亚砜（DMSO）来处理蒽环类药物外渗；
局部注射硫代硫酸钠来处理氧氮芥、达卡巴嗪和顺铂外渗；
单次皮下局部注射DMSO处理丝裂霉素外渗，之后再外敷DMSO；
局部注射透明质酸酶来处理长春碱类、紫杉醇、表鬼臼毒素和异环磷酰胺的外渗。

1. 特异性解毒剂-右雷佐生
右雷佐生已获得欧洲医药产品评估机构[即，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的批准，可用于治疗蒽环类药物外渗损伤。

应在外渗后最初的6小时内尽快开始治疗。

蒽环类药物外渗后使用右雷佐生的益处最初见于动物研究和单独的病例报告。

2项前瞻性非随机多中心研究随后对右雷佐生进行了评估，共涉及80例推定诊断为蒽环类药物外渗的患者[16]。

通过不同的静脉通路静脉输注3次右雷佐生，每次持续1-2小时，首剂在外渗后6小时内给予，随后的剂量在外渗后24小时和48小时给予。

前两次给药的剂量均为1000mg/m2，第3次给药剂量为500mg/m2，各次给药的最大总剂量分别不超过2000mg、2000mg 和1000mg[17]。

通过对研究54例患者的研究中，活检标本的荧光显微镜检查证实了药物外渗。

只有1例(2%)在外渗后6小时内接受右雷佐生药物治疗的患者需要进行外科清创。

最常见的外渗后遗症为轻度疼痛和感觉障碍(分别占 19%和17%)。

71%的病例能够无中断地持续进行化疗。

脂质体蒽环类制剂(柔红霉素或多柔比星)外渗通常不造成坏死性损伤[18]。

推荐仅使用冰敷来减轻局部炎症，并且避免使用DMSO。

然而，对于极少数多柔比星脂质体外渗后有症状的患者，使用右雷佐生可能获益[19]。

2.特异性解毒剂-DMSO
二甲基亚砜(DMSO)：实验室常用溶剂，有很强的组织穿透能力，还具有捕捉自由基和加速局部外渗药物清除的功能，因此很适用于外敷。

该药物适用范围较广，可用于蒽环类、丝裂霉素、顺铂、异环磷
酰胺和氟尿嘧啶等药物外渗。

用法：每次50-99%的 DMSO 1.5ml涂于外渗局部，每 6-8 h 1次，连用7-14d。

局部的药液让其自然干燥，不可用沙布等覆盖。

DMSO 副作用极轻微，可有局部轻微的灼热感和特异的异味。

DMSO是治疗丝裂霉素外渗的可行措施，且当无法获取右雷佐生时，或在实际外渗事件发生后6小时内无法开始使用右雷佐生时，DMSO可作为一种替代疗法用于治疗外周蒽环类药物外渗。

然而，目前无证据表明右雷佐生联合局部DMSO治疗对于蒽环类药物外渗患者有任何益处。

支持使用DMSO的证据来自于两项有关化疗药物外渗患者的观察性研究，这两项研究均使用了局部DMSO处理。

研究发现，144例不同化疗药物外渗的患者接受了外用DMSO(使用99%溶液，每8小时1次，连用7日)加局部冷敷治疗(一次60分钟，每8小时1次，连用3日)。

结果发现，103例(71%)患者在1周内完全恢复；另外22 例患者则在更长期的DMSO治疗后也获得了恢复(总成功率为87%)。

仅1 例表柔比星外渗患者发生了溃疡。

只有62例外渗事件是发疱剂(多柔比星、丝裂霉素或表柔比星)引起的，其余事件则是由刺激性药物(顺铂、异环磷酰胺、米托蒽醌)而非发疱性药物引起[21]。

另一项前瞻性病例研究中20例接受了外用DMSO处理(使用99%溶液，每6小时1次，连用14日)的患者均未发生溃疡，也不需要外科处理[22]。

然而，DMSO产生获益的机制仍不明确。

DMSO具有自由基清道夫的活性，并且至少有部分资料支持发疱剂(尤其是蒽环类药物)造成组织损伤的原因是羟基自由基的形成[23]。

上文引用的两项研究均采用了浓度大于90%的DMSO，这种制剂在美国无法获得。

美国唯一能获得的制剂是50%溶液，这是供膀胱内使用的市售制剂。

3.特异性解毒剂-硫代硫酸钠
硫代硫酸钠：与细胞毒药物二氯甲基二乙胺结合形成非毒性的硫酯从肾脏排泄，从而中和了二氯甲基二乙胺的细胞毒作用。

对于氧氮芥(氮芥)外渗以及浓缩达卡巴嗪或顺铂的大量外渗，推荐采用局部注射新配制的4%(1/6mol/L)或2%硫代硫酸钠溶液(每毫克外渗量使用2mL)来治疗[24] 。

使用单独的25G或更小的针在外渗部位皮下注射该溶液。

配置4%硫代硫酸钠溶液：
如果使用的是10%硫代硫酸钠，则将4mL该溶液与6mL无菌注射用水混合。

如果使用的是25%硫代硫酸钠，将1.6mL该溶液与8.4mL无菌注射用水混合。

推荐使用硫代硫酸盐的主要依据来自于证实硫代硫酸盐能与顺铂和氧氮芥发生相互作用的体外实验数据，以及证实硫代硫酸盐能使氧氮芥失去活性的动物体内实验数据[25]。

硫代硫酸盐对氧氮芥外渗患者的临床益处很少被记录，有一项报告证实1例无意中接受了氧氮芥肌内注射的患者在使用硫代硫酸钠后预防了溃疡发生[26]。

不过，尽管缺少明确的获益证据，ONS和
EONS均推荐使用硫代硫酸钠来处理氧氮芥外渗。

此外，硫代硫酸钠还被建议用于处理苯达莫司汀外渗，苯达莫司汀是一种氮芥衍生物，通常被归类为刺激剂，但外渗后能引起局部组织损伤[27]。

然而，ONS和EONS均没有说明使用硫代硫酸钠来处理这种药物外渗。

一项病例系列研究纳入了63例使用了多柔比星、表柔比星、长春碱或丝裂霉素C的患者，显示了硫代硫酸钠处理这些种药物外渗的临床效力[24]。

一半患者仅接受了氢化可的松和地塞米松治疗，而其余患者同时还接受了硫代硫酸钠(2%溶液，皮下注射)治疗。

两组患者都没有出现皮肤溃疡，也不需要外科治疗。

硫代硫酸钠治疗组患者的平均愈合时间为另一组的一半，不过由于治疗分组缺乏随机化，使得这个结果不确定。

4.特异性解毒剂-透明质酸酶
透明质酸酶是一种蛋白水解酶，其可通过水解皮下组织的透明质酸而促进皮下注射溶液的扩散，以加快外渗药物的吸收。

透明质酸作为结缔组织基质的主要成分之一。

据推测，该方法为稀释和抽吸药物创造了一个更宽阔的平面。

适用于植物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春酰胺、异长春花碱、高浓度鬼臼毒素类和紫杉醇外渗，建议局部注射透明质酸酶。

支持使用透明质酸酶局部浸润来处理这些化疗药物外渗的证据来
自于小型病例系列研究和病例报告。

此外，对于苯妥英、萘夫西林及其他化合物(如甘露醇和高浓度葡萄糖)的外渗，有单病例报告支持使用透明质酸酶处理具有潜在益处[28]。

透明质酸酶制剂有市售，但尚未被批准用于这一目的。

其推荐剂量为1mL(150U)，皮下浸润，使用单独的25G或更小的针分5次注射入外渗部位，一次0.2mL。

5.特异性解毒剂-皮质类固醇
一般而言，发疱剂外渗的处理中并不需要皮质类固醇，但奥沙利铂大量外渗可能属于例外情况。

该观点与ONS和EONS的推荐意见一致[12]。

对于蒽环类药物外渗的患者，过去曾建议在外渗部位全身性、皮下、皮内给予皮质类固醇，但并不清楚这种方法是否有效。

由于治疗的剂量和持续时间、给药途径及结局指标方面的差异，对已发表文献的解读较为困难[10]。

有人推测皮质类固醇可减轻局部炎症，但是从来没有证据表明发疱剂外渗引起的组织损伤是一种炎症过程的结果。

皮质类固醇用于蒽环类药物外渗的获益尚未达成共识，3家多柔比星供应商中的2家(以及柔红霉素和伊达比星)的产品标签信息中并未推荐将皮质类固醇作为外渗处理的一种方法。

奥沙利铂大量外渗的患者口服皮质类固醇可能获益。

在一项纳入了5例该类患者的病例系列研究中，早期给予大剂量口服地塞米松(一次8mg ，一日2次，最长连用14日)表现出对炎症反应的严重性和临床病程具有有益影响[29]。