几种质子泵抑制剂的优劣势对比分析

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几种质子泵抑制剂的优劣势对比分析
刘孝霞,董瑞祥1,吴巍2,滕厚雷2
(枣庄矿务局中心医院　枣庄　277011;11济宁医学院附属医院　济宁　272200;
21海口绿科南药研究开发有限公司　海口　570311)
中图分类号:R975+16　文献标识码:B　文章编号:1672-7738(2006)05-0297-02
质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物,特异性和非竞争性的作用于H+/K+-A TP酶,治疗消化性溃疡,目前其疗效已得到肯定,具有起效快、作用强和持续时间长的特点,是治疗酸相关疾病的首选药物,在根除幽门螺杆菌感染联合治疗中发挥重要的作用。

奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂,它通过抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP酶,抑制胃酸分泌的最后环节,促进溃疡愈合[1]。

对消化性溃疡的治疗具有划时代意义。

近年来随着质子泵抑制剂的发展,逐渐出现了几种新的质子泵抑制剂,其中奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑为质子泵抑制剂中具有代表性的药物,现将上述几种质子泵抑制剂的优劣势分析如下,以便临床上更合理的应用。

1987年上市的奥美拉唑是一种外消旋混合体,临床又称洛赛克,是一种单烷氧基吡啶化合物,是第一代质子泵抑制剂,其与H+/K+—A TP酶有2个结合部位,半衰期为0. 5～1h。

它的应用对临床消化道疾病的治疗具有非常重大的意义。

奥美拉唑可选择地与H+/K+-A TP酶结合而抑制其活性。

奥美拉唑是一弱碱性药,本身无活性,在壁细胞的酸性环境中经几步可逆反应转变成带正电荷的次磺酸和次磺酸胺活性型,最后与H+/K+-A TP酶半胱氨酸疏基结合成二硫化合物,使酶不可逆性失活,从而抑制酸的分泌。

临床上主要用于十二指肠溃疡,胃溃疡,返流性食管炎,卓-艾综合征的治疗。

其不良反应主要表现为头痛、恶心、腹泻、便秘和胀气等。

1992年上市的兰索拉唑为第二代质子泵抑制剂,由于其结构的侧链上导入氟,生物利用度比第一代质子泵抑制剂奥美拉唑高30%,亲脂性也有增强[2],且可作用于质子泵H+-K+-ATP酶的三个部位,与质子泵结合点较奥美拉唑增加1个,因而在酸性条件下可更迅速地通过壁细胞膜,转变成具有活性的次磺酰胺衍生物,抑酸作用增强[3]。

但因其在酸性条件下不稳定,因此需用包有肠溶衣的剂型给药。

临床试验表明,兰索拉唑在治疗十二指肠溃疡和胃溃疡时,其有效率与奥美拉唑相当,在治疗返流性食管炎时,其疗效明显优于奥美拉唑,说明兰索拉唑比奥美拉唑抑制酸回流的作用更完全。

其不良反应主要表现为腹泻、头痛和皮肤反应等。

1995年上市的泮托拉唑为第三代质子泵抑制剂,为二烷氧基吡啶化合物,在中性和酸性条件下比奥美拉唑更稳定,对壁细胞的选择性作用比奥美拉唑更专一。

与奥美拉唑及兰索拉唑相比,泮托拉唑在作用的准确性与药代动力学方面有所改进,首次服药后的生物利用度高,并保持稳定,不受摄入食物及抗酸药物的影响,而且泮托拉唑与肝脏细胞色素P450的亲和力较低,并有Ⅱ期代谢的途径,因而与通过细胞色素P450酶系代谢的其他药物相互影响较奥美拉唑及兰索拉唑少[4～6]。

泮托拉唑的的线性药动学在肾机能不全、肝硬变患者或老年患者身上不变,而奥美拉唑和兰索拉唑在肝功能不全患者和老年人身上显现生物利用度变化。

泮托拉唑的生物利用度比奥美拉唑提高了7倍,且在与其他药物配伍使用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑。

临床试验表明,对于十二指肠球部溃疡,泮托拉唑的愈合率明显高于奥美拉唑。

其不良反应大多较轻微,包括头痛,腹泻和恶心等。

1998年上市的雷贝拉唑是一种抗分泌作用的可逆性质
子泵抑制剂,是继奥美拉唑与兰索拉唑后新的苯咪唑取代剂,为质子泵强抑制剂,其在体外抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍,且该药具有更强的抗幽门螺旋杆菌(HP)活性的功能,除了能使尿素酶的活性降低,还能和HP的数个分子相结合。

其与H+/K+-A TP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。

抑酸作用深远(几乎不影响膜的更新),持续的抑酸作用独立于细胞色素P450。

临床试验表明,雷贝拉唑在十二指肠溃疡和胃溃疡方面,与奥美拉唑疗效相当,但症状改善要强于奥美拉唑,其缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑,其对幽门杆菌的抑制作用强于奥美拉唑与兰索拉唑[7～8]。

雷贝拉唑不良反应很少,只是轻微和中度的不适感、腹泻、恶心等。

2000年上市的艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S型异构体,是第一个开发为异构体的质子泵抑制剂,口服后首过效应少,血浆清除慢,生物利用度和血浓度较奥美拉唑或R型异构体为高,半衰期延长2h以上,因此药效较奥美拉唑高而持久。

临床试验表明,其对胃酸分泌的抵制作用明显高于奥美拉唑,兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑[9]。

其不良反应较少。

综上,质子泵抑制剂的发展可见一斑,由于质子泵抑制剂在胃、肠道疾病尤其在消化性溃疡方面的重要作用,正在越来越受到关注,相信随着人们对质子泵抑制剂研究的深入,会有更多更好的质子泵抑制剂应用于临床。

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・药物研究・
氯贝丁酯的合成工艺研究
王广洪
(鲁南制药集团股份有限公司　临沂　276005)
摘要:目的　合成氯贝丁酯,并研究最佳合成路线。

方法　按照采用的原料划分,合成路线主要有两条,一是以对氨基苯酚为原料经得重氮化、置换制得对氯苯酚,再经缩合、水解、酸化生产对氯苯氧异丁酸,再制得目标化合物。

二中以苯酚为原料,经缩合生成苯氧异丁酸,再与乙醇中通氯,进行氯化及酯化反应生产目标化合物。

结果　以苯酚为原料合成目标产物,总收率达到70%,纯度达99.5%。

结论以苯酚作为原料的合成路线方法比较简单,收率高。

关键词:氯贝丁酯　苯酚　合成
中图分类号:TQ460131　文献标识码:A　文章编号:1672-7738(2006)05-0298-02
Synthesis of Clof ibrate
WAN G Guang2hong
(L u′nan Pharmaceutical Group Limited Company,Linyi,276005)
ABSTRACT:OB JECTIVE　To synthesize clofibrate and select the best synthesis route of clofibrate1METH ODS　There are two process of synthesis.The first one is synthesized f rom p2aminophenol:through diazotization,substitution to get p2chlo2 rophenol and then condensation,hydrolysis,acidification in the presence of hydrochloric acid with the formation of42chlorophe2。