质量风险分析与质量风险控制方法

大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法

一、大容量注射剂的剂型特点

和其他无菌制剂相比,大容量注射剂的特点在于体积大,导致：

(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；

(2）降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；

（3）厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高；

(4)生产设备体积大且固定,需要在线清洁和消毒灭菌；

（5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；

（6）大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。

GMP的很多基本要求，以及对无菌制剂的特殊要求,对本剂型而言需要特别关注并从严掌握.

二、生产工艺流程

大容量注射剂的生产工艺流程图（略）

(一)原料称重

在D级区进行。应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。称量器具的量程应适用.同一批产品使用的多种原料应集中存放。

应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重复核.技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。

(二）配制

1．浓配和稀配

我国大部分企业采用浓配一稀配两步.通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中,以吸附分子量较大的杂质,如细菌内毒素.但该工艺有明显的缺点：

①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去;

②容易污染洁净区和空调净化系统。

从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。

2．一步配制法

目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺,而采用不加活性炭的一步配制工艺。一步配制法避免了传统工艺的风险.采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施，能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原料.

配制投料过程中应通过收集核对物料标签等措施进行投料复核,保证原辅料按要求加入.

（三）过滤

大容量注射剂通常采用孔径为O．22微米的弹筒式终端过滤器，并配合使用适当的预过滤器，截留溶液中的微粒和微生物。

应在使用前后对终端过滤器进行完整性试验，如发泡点试验，以确保过滤效果。也有采用两个串联的0．22微米终端过滤器以进一步降低使用过程中过滤器破损的风险。

（四）灌封

1．洗瓶和洗塞

洗瓶通常采用粗洗一精洗工艺。粗洗常用毛刷刷洗或超声波清洗，以去除瓶内外壁的各种污染物.精洗多采用多道注射用水喷射淋洗,以彻底去除污染物。

应对精洗后的输液瓶进行可见异物检查。

丁基胶塞使用前应由洗塞机进行清洗，必要时加入一定量的甲基硅油进行硅化。硅化的目的是防止胶塞粘连，并有利于胶塞在自动压塞机轨道上的运动.但硅化后的胶塞可能向药液释放微量硅油，并吸附在玻璃瓶壁上造成挂壁现象，虽然对使用者无害,但容易引起输液瓶未洗干净的误解。

经清洗的胶塞如不立刻使用应灭菌。应采用纯蒸汽，以过度杀灭程序进行灭菌。

对胶塞的灭菌有两种形式：在洗塞机内在线灭菌和装袋后在灭菌釜内灭菌.

①在线灭菌

使用具备在线灭菌的洗塞机时,可采用在线灭菌。该类洗塞机与纯蒸汽连接.胶塞清洗完成后，通入纯蒸汽的同时，装置胶塞的篮筐继续转动，保证胶塞均匀受热。经过度杀灭程序后,用经0.22微米除菌过滤的空气将胶塞吹干、冷却.完成后在A级层流下装入无菌塑料袋中存放。由于最后包装染菌的风险较高，胶塞存放时间不宜过长。

②装袋后灭菌

经清洗的胶塞，在防止微粒污染的措施下装入可通透水蒸汽的塑料袋中并密封,再放入灭菌设备中灭菌.经验证的灭菌程序能可靠地杀灭微生物，因此胶塞可存放较长时间.

两种灭菌工艺都应经过验证。

2．灌装与压塞

灌装和压塞在C级背景下的A级层流下进行。

应采用自动灌装和压塞机完成灌装和压塞过程。

应对灌封环境进行动态监控。

3．轧盖

轧盖会产生大量金属微粒,对洁净区环境产生影响,故轧盖间的设计应保证压盖过程不污染对环境要求最高的灌装间及灌装过程.另外，未轧盖的产品,胶塞可能松脱，存在产品污染的风险，因此经灌封的产品应尽快轧盖。在厂房平面设计和工艺布局设计中必须权衡两方面的风险和利益.目前实际工业生产中轧盖工序既有设计在与灌装间一墙之隔的D级区的，也有设计在紧邻灌装间的c 级区内的。从尽量降低产品风险且简化洁净区域布局，减少辅助面积的角度，建议将轧盖工序设计在与配制和灌装同一级别c级,这样可以共用一个人员更衣通道，但应做到以下两点，以防止微粒对产品的污染：

①轧盖机和灌装机应分置于两个房间。

②轧盖间对灌装间为相对负压；或者轧盖机安装在有足够排风的装置内,该装置对其外围环境为相对负压。

可采用其他防止微粒污染风险的措施,但应通过验证证明其有效性。

通常铝盖生产的最后清洗和包装应在D级区进行，铝盖的卫生洁净是有保证的。考虑到多次清洗会增加对铝盖表面涂层的伤害，而且铝盖在使用过程本身会产生大量微粒污染，大输液生产企业在使用前对铝盖进行清洗的意义不大.建议通过对供应商的控制保证铝盖的洁净程度而不对铝盖进行再次清洗。

轧盖工序应监控铝盖的扭力矩.

在完成轧盖进行灭菌前，应根据需要取样监测产品灭菌前微生物污染及污染菌的耐热性。

（五)灭菌

灭菌区应限制无关人员进入.

产品应在规定时间内进行灭菌。

产品灭菌主要有蒸汽灭菌和过热水喷淋或过热水浴三种。

①蒸汽灭菌

采用清洁蒸汽(工业蒸汽经过滤除去铁锈等异物)为加热介质。冷却介质为经消毒处理的水。

②过热水喷淋