中医辨证联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究

中医辨证联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究
易婷;郑婷婷;刘津含;严桐
【摘要】目的探讨中医辨证联合阿德福韦酯治疗对慢性乙型肝炎患者肝功能、肝纤维化及机体炎症反应的影响.方法从我院2010年12月至2017年12月收治的慢性乙型肝炎患者中筛选出临床特征相似的患者164名,各组82人,对照组口服阿德福韦酯治疗,治疗组在口服阿德福韦酯的基础上进行中医辨证治疗,疗程3月.比较2组患者肝功能、肝纤维化及机体炎症反应变化.结果中医辨证分型联合阿德福韦酯治疗的患者经过治疗后显效率、有效率及中医证候积分下降幅度明显优于对照组且较治疗前有显著改善(P＜0.05～0.01);肝功能改善明显优于对照组且较治疗前有显著改善(P＜0.01),HBV-DNA转阴率明显高于对照组且较治疗前有显著改善(P＜0.05);治疗组肝纤维化指标透明质酸酶(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)均明显低于对照组且较治疗前有显著改善(P＜0.01);机体炎症反应因子包括转化生长因子-β1 (TGF-β1)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量较对照组均明显降低且较治疗前有显著改善(P＜0.01).结论中医辨证联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎较单纯西药治疗慢性乙型肝炎能够显著改善其肝功能、肝纤维化及机体炎症反应.
【期刊名称】《南京中医药大学学报》
【年(卷),期】2019(035)002
【总页数】5页(P139-143)
【关键词】慢性乙型肝炎;肝功能;辨证;肝纤维化;机体炎症反应
【作者】易婷;郑婷婷;刘津含;严桐
【作者单位】常州市第三人民医院中西医结合肝病科,江苏常州 213001;常州市第
三人民医院中西医结合肝病科,江苏常州 213001;常州市第三人民医院中西医结合
肝病科,江苏常州 213001;常州市第三人民医院中西医结合肝病科,江苏常州213001
【正文语种】中文
【中图分类】R256.4
慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒感染引起，病程超过半年伴乏力、恶心、腹胀、肝区疼痛等临床表现的消化性疾病[1]，其发病率较高，据世界卫生组织报道，全
球大约有20亿人曾经感染过HBV，其中超过3.5亿人口发展为慢性乙型肝炎病毒感染，在这3.5亿人口中，以亚洲人居多，其比例超过75%[2]。

慢性乙型肝炎患
者未得到及时有效的治疗，病情反复发作容易使慢性乙型肝炎发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，对慢性乙型肝炎的治疗主要以西药抗病毒为主，目前研究表明多种中药对慢性乙型肝炎的治疗有促进作用，能够在一定程度上改善肝功能及机体免疫能力[3-5]。

我们就中医辨证联合西药治疗慢性乙型肝炎对肝功能、肝纤维化及机
体炎症的影响进行研究，取得效果满意，现报告如下。

1 临床资料
1.1 病例选择
收集2010年12月-2017年12月来我院就诊的慢性乙型肝炎患者，将其各项临
床特点进行加权评分匹配，找出164名各项临床特点相似，其差异无统计学意义
的患者，根据患者所采用的治疗方法随机分为治疗组和对照组，各82人，见表1。

表1 经过加权评分匹配后2组患者的临床特征组别性别男女平均年龄/岁平均病程/月治疗组404246.19±3.124.12±2.31对照组414145.98±3.234.23±2.53
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中的相关诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》[7]病毒性肝炎中医证型
的诊断标准，肝胆湿热型(胁肋灼痛胀痛，或胁下有痞块按之疼痛，目黄，小便黄，身黄，色鲜明如橘子色，发热，口苦，纳差，恶心呕吐，腹胀，大便或闭或溏，舌红，苔黄腻，脉弦数或弦滑)、肝肾虚亏型(头晕目眩、目干、视物昏花或雀盲，齿摇发脱，耳鸣、五心烦热，失眠多梦，午后潮热，颧赤盗汗，容易疲劳、肢体麻木、筋脉拘急，抽搐，面色暗黑，毛发不荣，爪甲枯脆，胁隐痛、形体消瘦、口燥咽干、失眠多梦、腰膝酸痛、不孕、舌红、少苔、女子经少或经闭、男子遗精，脉沉弦数等)、肝郁脾虚型(大便溏薄、少腹胀痛，情绪焦虑或精神抑郁，食少纳呆、神疲懒言、体倦乏力)。

1.3 纳入标准
①年龄23～70岁；②辨证分型：肝胆湿热型、肝肾虚亏型、肝郁脾虚型；③患者自愿参与本实验并签署知情同意书。

1.4 排除标准
①患者患有肝癌、肝硬化等严重的疾病；②患者有较严重的肝肾功能异常，影响药物代谢；③患者患有精神类疾病，不能清楚表述自身意愿；④患者已经接受过相关治疗可能对实验观测指标产生影响。

1.5 剔除标准
①患者没有按照规定的标准进行药物使用；②在实验期间产生严重不良反应，无法进行后续实验；③患者的资料不充分，无法确定其安全性及药物疗效。

2 方法
2.1 分组及干预方案
对照组给予阿德福韦酯(福建广生堂药业股份有限公司，批号：20070198)，10
mg/d，口服连用3月；治疗组在服用阿德福韦酯的基础上按照不同的中医辨证分型加用不同的中药治疗：肝胆湿热型加茵陈蒿汤加减，茵陈60 g，栀子15 g，大黄10 g，龙胆草15 g，板蓝根30 g，金银花15 g，茯苓15 g，泽泻15 g，生
山楂20 g，鸡内金10 g；肝肾虚亏型用一贯煎加减，北沙参10 g，麦冬10 g，
当归10 g，生地黄30 g，枸杞12 g，川楝子5 g；肝郁脾虚型服用柴芍六君汤加减，人参10 g，白术10 g，茯苓10 g，半夏10 g，陈皮10 g，大枣3枚，甘草5 g，生姜3片，柴胡10 g，芍药10 g。

每日1剂，水煎分2次服用，疗程3月。

2.2 观察指标及方法
观察临床疗效、中医证候积分(中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则》[7]进行中医证候评分，根据症状(肝胆湿热型：胁肋灼痛胀痛，或胁下有痞块按之疼痛；肝肾虚亏型：头晕目眩、目干、视物昏花或雀盲；肝郁脾虚型：大便溏薄、少腹胀痛)轻重，按无、轻、中、重分别计0分、1分、2分、3分，舌脉根据有无计0分、1分)。

疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》[7]进行评定，疗效
指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。

①显效：症状体征消失，或疗效指数≥70%；②有效：临床症状、体征均有好转，或疗效指数≥30%；③无效：临床症状、体征无好转或加重，或疗效指数<30%。

2组患者分别于治疗前1 d及治疗结束后1 d抽取空腹静脉血5 mL，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA) 测定转化生长因子-β1(TGF-β1)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP) 及肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 水平，相关试剂盒购自深圳晶美公司。

采
用HTIACHI7170A 全自动生化分析仪检测丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、γ-转肽酶(γ-GT)。

HBV-DNA采用实时荧光PCR定量检测法，全自动PCR分析系统(SLAN-96P)。

HBV-DNA定量检测试剂购自湖南圣湘生物科技有限公司。

采用放射免疫分析法检测肝纤维化指标透明质酸酶(HA)、Ⅳ胶原(Ⅳ-C)、层粘蛋白(LN)水平，相关试剂盒购自深圳晶美公司。

2.3 统计学方法
所有数据采用SAS9.4进行统计分析，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用卡方检验。

P<0.05为差异具有统计学意义。

3 结果
3.1 2组患者临床疗效比较
结果见表2。

表2 2组患者临床疗效比较组别显效有效无效总有效率/%治疗组35251285.37∗对照组27312470.73
注：2组比较，2=5.13，*P<0.05。

3.2 2组治疗前后中医证候积分比较
结果见表3。

表3 2组治疗前后中医证候积分比较组别治疗前治疗后治疗组
21.76±3.988.91±2.87∗∗##对照组21.48±2.5816.14±2.74∗
注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；2组治疗后比较，##P<0.01。

3.3 2组患者治疗前后肝功能变化情况比较
结果见表4。

表4 2组患者治疗前后肝功能变化情况比较组别时间ALT/(U·L-1)AST/(U·L-
1)γGT/(U·L-1)HBVDNA转阴率/%肝胆湿热治疗前
101.95±18.3595.13±15.73165.23±16.3959.73△(n=27)治疗后
38.75±5.09∗∗30.85±5.73∗∗70.49±5.74∗∗差值
63.20±8.15#64.28±7.14#94.74±9.35##肝肾虚亏治疗前
103.78±19.3292.54±13.75160.20±13.3558.73△(n=28)治疗后
40.13±5.25∗∗30.71±6.02∗∗72.65±7.03∗∗差值
63.65±9.43#61.83±7.34#87.55±10.37##肝脾郁虚型治疗前
100.97±20.4790.51±14.39159.52±14.1953.14△(n=27)治疗后
37.85±6.73∗∗32.95±4.93∗∗69.87±5.19∗∗差值
63.12±12.43#57.56±8.95#89.65±9.74##对照组治疗前
101.37±18.9194.52±17.35160.37±16.3720.59△(n=82)治疗后
58.73±11.45∗∗51.25±9.08∗∗104.64±8.51∗∗差值
42.64±14.7543.27±13.5255.73±12.57
注：与治疗前比较，**P<0.01;与对照组治疗前后差值比较，#P<0.05,##P<0.01。

HBV-DNA转阳率与对照组比，
3.4 2组患者治疗前后炎症因子的变化情况比较
结果见表5。

3.5 2组患者治疗前后肝纤维化指标的变化情况比较
结果见表6。

4 讨论
慢性乙型肝炎是由HBV病毒感染且长时间迁延不愈导致的肝脏炎症坏死性疾病，病情可以发展为肝硬化甚至肝癌，最终将导致患者死亡。

目前的研究表明，HBV
的复制程度高、增殖能力强会导致患者产生免疫失调的反应，从而进一步引起免疫耐受。

在患者机体发生免疫失调后往往会出现比较强烈的炎症反应，该炎症反应对于病毒的清除有一定的帮助作用，但与此同时也会引发肝脏的损害[8-9]。

表5 2组患者治疗前后炎症因子的变化情况比较组别时间TGFβ1/(μg·L-
1)hsCRP/(ng·L-1)TNFα/(pg·mL-1)肝胆湿热治疗前
269.32±64.68449.53±43.51329.85±79.16(n=27)治疗后
153.58±33.45∗∗48.93±11.57∗∗80.45±20.49∗∗差值
115.74±41.57##400.60±21.53##249.4±35.12##肝肾虚亏治疗前
262.35±63.47420.98±39.47323.23±75.43(n=28)治疗后
151.87±35.34∗∗35.51±11.36∗∗79.25±22.45∗∗差值
110.48±42.39##385.47±17.34##243.98±37.12##肝脾郁虚治疗前260.93±61.32435.65±43.57326.34±75.28(n=27)治疗后
150.21±32.35∗∗35.37±11.57∗∗79.14±19.49∗∗差值
110.72±39.97##400.28±28.37##247.2±29.45##对照组治疗前
293.17±68.25441.15±41.39323.95±80.71(n=82)治疗后
198.13±46.85∗∗67.93±13.74∗∗116.25±21.23∗∗差值
95.04±50.34373.22±20.57207.70±39.54
注：与治疗前相比，**P<0.01；与对照组治疗前后差值比较，##P<0.01。

表6 2组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况比较组别时间HA/(μg·mL-1)IVC/(μg·L-1)LN/(μg·mL-1)肝胆湿热治疗前
190.14±51.35341.27±87.13164.37±41.61(n=27)治疗后
85.31±20.71∗∗142.43±45.65∗∗71.34±21.64∗∗差值
104.83±30.24##198.84±50.36##93.03±30.15##肝肾虚亏治疗前187.91±53.05331.27±87.91164.59±41.64(n=28)治疗后
87.27±17.23∗∗143.29±49.25∗∗72.45±21.53∗∗差值
100.64±35.76##187.98±60.13##92.14±27.45##肝郁脾虚治疗前190.13±51.35331.27±87.61162.19±42.54(n=27)治疗后
87.57±18.62∗∗140.29±48.35∗∗71.35±21.72∗∗差值
102.56±34.72##190.98±52.13##90.84±30.17##对照组治疗前
197.27±53.49319.35±91.37164.79±45.83(n=82)治疗后
121.35±26.39∗∗213.35±51.14∗∗94.47±24.05∗∗差值
75.92±31.27106.00±67.1470.32±30.28
注：与治疗前比较，**P<0.01；2组治疗前后差值比较，##P<0.01。

TGF-β1是一种参与了多种生理、病理过程的蛋白多肽，在纤维化肝脏中的表达水平远高于正常肝脏细胞，在细胞外基质降解失常导致肝脏细胞纤维化的过程中起到了重要的作用[10]，hsCRP是用于临床上诊断急慢性炎症感染的指标，对慢性乙
型肝炎发病有重要影响[11]。

TNF-α作为一种抗炎因子与肝硬化及肝癌的发生发
展有密切的关系[12]。

对于慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗能够在一定程度上抑制HBV的复制、延缓或预防慢性乙型肝炎转化为肝硬化、肝癌[13-14]，其中阿
德福韦酯是一种被广泛应用的核酸类抗病毒药，通过抑制HBV的复制增殖而缓解慢性乙型肝炎的恶化，但是需要服用的时间较长，而较长时间使用容易产生耐药，且对病毒的蛋白没有效果。

从中医角度而言，慢性乙型肝炎归属于“胁痛”和“黄疸”的范畴，治疗主要以健脾疏肝补肾为主且需要依据病情进行辨证施治，根据证型的不同采取不同的方剂加减口服，达到疏肝健脾益肾、清热利湿化瘀的效果。

目前的研究表明，中药具有改善肝脏功能,修复损伤的肝细胞，抗肝脏纤维化,建立新的肝脏微循环的作用[15-17]，同时可以提高患者机体的免疫力、抑制病毒复制及改善患者预后的作用[18-19]。

本次研究表明，慢性乙型肝炎在西药治疗的基础上联合中医辨证分型治疗相较于单纯的西药治疗能够降低ALT、AST及γ-GT等肝功能指标，能够有效降低TGF-β1、TNF-α及hsCRP等炎症指标，并且能够更好地降低HA、LN、IV-C等肝纤维化
指标，说明中医辨证分型联合西药治疗能够有效地改善慢性乙型肝炎患者的临床预后。

一贯煎出自清代名医魏玉璜所著《柳州医话》，该方功效为滋阴疏肝，主要用于肝肾阴虚，气滞不运所致的胸胁脘痛，当前主要用于肝肾阴虚型慢性乙肝，亦有联合抗病毒药物治疗乙肝的报道[20]。

原方由麦冬、生地黄、枸杞、北沙参、当归、川楝子所组成，方中重用生地黄为君，补益肝肾，滋阴养血；北沙参、当归、麦冬、枸杞子为臣，益阴养血柔肝，配合君药以补肝体，育阴而涵阳；并佐以少量川楝子，
疏肝泄热，理气止痛。

茵陈蒿汤首见于《伤寒论》及《金匮要略》，方中重用茵陈为君药，本品苦泄下降，善能清热利湿，为治黄疸要药。

臣以栀子清热降火，通利三焦，助茵陈引湿热从小便而去。

佐以大黄泻热逐瘀，通利大便，导瘀热从大便而下。

柴芍六君子汤，出自《医宗金鉴》卷五十一，具有健脾平肝，化痰祛风之功效。

主治慢惊，脾虚肝旺，风痰盛者。

此方可认为系四逆散和六君子汤合方而成，方中党参、白术、茯苓、甘草为四君子汤组成，重在健脾益气渗湿，为脾虚的基础方；柴胡、白芍二者配伍一散一收，重在疏肝柔肝，敛阴和营；陈皮、半夏配伍降逆和胃理气；半夏性辛散温燥，入脾胃经，取其和胃降逆；陈皮性味辛温入脾胃经，善于理气，诸药合用，共奏疏肝健脾和胃之功。

综上所述，中医辨证分型联合阿德福韦酯治疗对慢性乙型肝炎患者肝功能、肝纤维化及机体炎症反应均有一定程度的改善作用，但本次研究因随访时间短及样本量不多而存在一定局限性，因此下一步将继续对现有的患者进行随访，延长随访时间，对新的患者进行观察，从而扩大样本量，实现大样本量长时间随访的研究，为临床实践活动提供更加准确的理论依据。

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