金属有机框架(MOFs)材料在生物富集中的应用

金属有机框架(MOFs)材料在生物富集中的应用
龙星宇;吴迪;龚小见;邓琴;杨珍;付荗
【摘要】与传统无机多孔材料相比,金属-有机框架(Metal-organic frameworks,MOFs)材料孔径可调,具有更高的孔隙率,更大的比表面积,多样化的结构及功能等特点,因而已经被广泛应用于传感器、催化剂、气体吸附与分离、药物载体及控释等领域中.本文主要综述MOFs材料在生物富集中的应用,根据不同的富集机理,分别对低丰度肽、磷酸化肽和糖肽进行富集研究进展.在预富集过程中,总结了已应用的MOFs材料的种类和所具有的功能及其展现出的富集性
能.%Compared with the traditional inorganic porous materials,metal-organic frameworks (MOFs) materials have a larger specific surface area,higher porosity,structure and function more diverse,and thus have been widely used in gas adsorption and separation,sensors,drug release,catalytic reaction and other fields in.In this paper,we mainly review the application of MOFs in bioaccumulation,and enrich the low abundance peptides,phosphorylated peptides and glycopeptides based on different enrichment mechanism,respectively.In the process of pre-enrichment,the types and functions of the applied MOFs and their enriched performance are summarized.
【期刊名称】《贵州师范大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2017(035)006
【总页数】7页(P104-110)
【关键词】金属有机框架(MOFs);生物富集;低丰度肽;磷酸化肽;糖肽
【作者】龙星宇;吴迪;龚小见;邓琴;杨珍;付荗
【作者单位】贵州师范大学学报编辑部,贵州贵阳550001;南京大学化学化工学院,
江苏南京210093;贵州师范大学贵州省山地与环境重点实验室,贵州贵阳550001;
贵州师范大学贵州省山地与环境重点实验室,贵州贵阳550001;贵州师范大学科技处,贵州贵阳550001;贵州师范大学贵州省山地与环境重点实验室,贵州贵阳550001;贵州师范大学贵州省山地与环境重点实验室,贵州贵阳550001
【正文语种】中文
【中图分类】O652.6;R318.08
金属-有机框架(Metal-organic frameworks,MOFs)是由有机配体和金属离子或团簇通过配位键自组装形成的具有分子内孔隙的有机-无机杂化材料。

在过去十年中，在现代材料科学方面，随着材料种类日益增多及复合MOFs材料逐渐兴起，MOFs呈现出巨大的发展潜力和应用前景。

因其具有多孔性与大的比表面积、结
构与功能多样性以及不饱和的金属位点等特点，MOFs广泛地被应用于储能、气
体吸附、传感、药物缓释、催化反应以及生物医学等领域[1-6]。

尤其是在生物领
域中，可以应用作为生物成像和固定酶的载体、基质替代物及吸附剂等[7-11]，而本文着重介绍MOFs材料作为吸附剂，在复杂体系中对目标蛋白/肽的提取和分离，依据不同的富集机理，主要涉及对低丰度肽、磷酸化肽以及糖肽的生物富集应用的研究进展。

由于蛋白质组学中样品的复杂性和蛋白之间丰度存在差别，目前任何分析平台都不能很好的对每一种蛋白质进行分析和鉴定。

在质谱分析和鉴定前，通过预处理方式以降低样品的复杂性，是获得良好结果的有效途径，尤其是对于那些丰度很低，却
可能在临床诊断上很有意义的蛋白/肽段。

因此，发展新型的低丰度蛋白/肽段富集技术是当前蛋白组学研究的热点之一。

已报道用于低丰度肽的MOFs新型材料主要有MIL系列和ZIF系列。

一般是在中性环境的上样液条件下进行富集，主要根据MOFs中金属离子与肽段的羧基和胺基的超强配位和有机配体分子与肽段的疏水作用，二者之间的共同协同作用。

Gu等[12]首次将金属有机框架MIL-53，MIL-100和MIL-101应用于对肽的有效富集，同时从复杂生物样品中排除蛋白质。

由于MIL-53具有1D菱形通道、由共顶点的Al簇链构成，并通过对苯二甲酸酯配体连接而成的结构；MIL-100和MIL-101由Cr八面体的三聚体构成，其进一步组装成混合超四面体形成3D沸石结构。

它们具有高表面积、大孔隙、良好的化学稳定性及生物相容性，MIL-53、MIL-100和MIL-101应用于对低丰度肽的有效富集和从复杂生物样品中有效排除高丰度蛋白质。

Zhao等[13]通过用巯基乙酸涂覆磁铁矿颗粒并随后与Cu(OAc)2和苯-1,3,5-三羧酸(H3btc)的乙醇溶液反应，成功地合成了核-壳磁性金属有机骨架。

所得到的
Fe3O4@[Cu3(btc)2]具有强的磁响应性，[Cu3(btc)2] MOF壳显示对肽的强亲和力，因此提供了一种快速和方便的低丰度肽富集的方法。

接着，他们通过简单和温和的方式合成了聚多巴胺修饰亲水磁性ZIFs(Fe3O4@PDA@ZIF-8)[14]，由于这种复合材料存在低配位的Zn2+，用于肽的提取和蛋白质的排除，特别是对具有组氨酸残基的肽显示出强的亲和力。

亲水性强的Fe3O4@PDA@ZIF-8，在水性环境中具有良好的分散性，并对BSA胰蛋白酶解液显示出强的富集能力，序列覆盖率从12%增加到47%。

Xiong等[15]提出了通过逐层方法制备核-壳磁性金属-有机骨架纳米球
(Fe3O4@MIL-100(Fe))。

纳米球具有高表面积(285.89 cm2/g)，大孔体积(0.18 cm3/g)，2种中孔(2.50和4.72 nm)，以及优异的磁响应性(55.65 emu/g)，结
构稳定性和良好的分散性。

利用孔隙率，疏水性和均匀磁性的组合用于肽的有效富集，同时可以排除高分子量蛋白质，并将该纳米球成功地应用于人血清中内源肽的选择性富集。

蛋白质磷酸化是蛋白质一种重要的翻译后修饰形式。

磷酸化蛋白质在生物体内含量很少，化学计量非常低。

一般而言，一个发生磷酸化的蛋白质其磷酸化的部分仅占其总量的10%。

蛋白酶切后，因磷酸化肽丰度低、本身含有电负性的磷酸根以及受大量的非磷酸化肽的干扰，在不经预分离的情况下，在正离子模式下无法有效地进行磷酸化蛋白质/多肽的鉴定分析。

因此，在质谱分析前，对磷酸化蛋白质/多肽发展高选择性的分离富集技术，对其鉴定是十分有必要的。

由于磷酸化肽中的磷酸基团呈电负性，很难发生质子化，根据MOFs亲和材料中富含金属离子，在酸性条件下，金属离子与磷酸基团的静电、螯合、配位等亲和作用，再通过碱液进行洗脱，即可对萃取的磷酸化肽进行质谱分析。

整个富集过程可以通过路易斯酸碱理论进行解释，低pH下富集，高pH下洗脱，实现对磷酸化肽的高选择性捕获。

Zhu等[16]发现UiO系列MOFs中固有的Zr-O簇对磷酸基团呈现高亲和力，并且可以通过形成Zr-O-P键，帮助实现显著增强对含磷的磷酸盐或膦酸盐的吸附。

因此他们将Zr基MOFs中的Zr-O簇作为捕获含有磷酸基团的有效固定点，通过合成新的亲和材料Zr基金属-有机骨架(MOF)(UiO-66和UiO-67)，这种材料具有大的表面积和高度有序的开放空腔，表现出有趣的分子筛效应，并将其应用于磷酸化肽的特异性富集和分析。

Peng等[17]设计具有金属氧化物亲和色谱(MOAC)和固定金属离子亲和色谱(IMAC)作用的金属亲和探针，通过固定Zr(IV)在UiO-66-NH2的Zr-MOFs，这种复合材料不仅存在Zr-O簇的双金属中心，而且还有固定的Zr(IV)金属离子。

由于MOAC和IMAC对单磷酸化或多磷酸化肽的金属-亲和相互作用，这种双金属中心Zr-有机骨架(DZMOF)表现出对磷酸化肽萃取的高度特异性。

从β-酪蛋白胰
蛋白酶酶解液中捕获磷酸化肽，这种金属亲和力探针在抗非特异性干扰方面，展现出很强的性能，β-酪蛋白与BSA的摩尔比高达约1∶5 000。

通过富集人唾液样品中的磷酸化肽，进一步证实了DZMOF在应用于从真实复杂生物样品中萃取低丰
度磷酸化肽的巨大潜力。

Chen等[18]将MOF引入一个新的概念，根据配体和共同基质的结构设计和合成MOFs作为吸附材料和基质。

通过选择2,5-吡啶二羧酸(PDC)和2,5-二羟基对苯二甲酸(DHT)作为合成MOF的配体来证明概念验证设计。

合成了UiO-66-PDC和UiO-66-(OH)2的2种Zr(IV)-MOF，并首次作为新基质应用于通过基质辅助激光解吸/电离-飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)中对小分子的分析。

结果显示背景干
扰小，电离效率高和再现性好。

并分析了多种小分子，包括糖，氨基酸，核苷，肽，碱性药物和天然产物。

而UiO-66-(OH)2表现出应用于葡萄糖和吡哆醛5'-磷酸的定量测定的潜力。

此外，由于其固有的大表面积和高度有序的孔，UiO-66-(OH)2还显示在MS分析前对磷酸化肽的灵敏和特异性富集。

Zhao等[19]首次设计和合成了具有明确的核-壳-壳结构的Zr基
MOF(Fe3O4@PDA@Zr-MOF)的表面改性的聚多巴胺(PDA)涂覆的磁性微球，第一次将该新型IMAC材料应用于选择性富集磷酸化肽的研究。

该新材料结合了
Fe3O4，PDA和MOFs的卓越特征，因此具有强的磁响应性，优异的亲水性和超高的表面积。

Fe3O4@PDA@Zr-MOF以高选择性富集痕量磷酸化肽，简化富集
和分离程序，并在磷酸化蛋白质研究中阐明磁性MOFs的应用。

他们进一步设计
了Zr-MOF改性的聚多巴胺涂覆的磁性石墨烯(magG@PDA@Zr-MOFs)夹层结
构复合材料[20]。

这种亲水性磁性石墨烯Zr-MOF材料具有大的表面积，强的磁
响应性，良好的亲水性和分散性，和不饱和Zr4+捕获磷酸盐基团，被应用于磷酸化肽的高度选择性富集和分析。

Yang等[21]设计和开发一种用尿素改性的MIL-101(Cr) MOFs，首先以氨基改性
有机配体直接合成氨基官能化的MOFs，即(MIL-101(Cr)-NH2)，然后使MOF上的氨基与异氰酸乙酯反应，得到脲衍生物MOF(MIL-101(Cr)-UR2)。

由于其具有大的表面积，良好的溶剂稳定性和对磷酸盐的高亲和力，且存在大量脲修饰的官能团，该复合材料显示出对磷酸化肽的高选择性和有效富集，成功地应用于脱脂牛奶样中富集磷酸化肽。

并将该方法用于在β-酪蛋白的胰蛋白酶解液中检测磷酸化肽的研究，检测灵敏度低至10-10 M。

Chen等[22]设计和发展新型多孔IMAC材料，以通过MOFs外壳覆盖到Fe3O4纳米粒子上(Fe3O4@MIL-100(Fe))，促进富集磷酸化肽的选择性及检测限。

所构造的Fe3O4@MIL-100(Fe)壳厚层使纳米颗粒具有完美的亲水特性、超大的表面积、大的Fe3+固载量及特殊的多孔结构。

具体来说，合成的MOF装饰的磁性纳米颗粒具有高达168.66 m2/g的超大表面积以及1.93和3.91 nm的2种合适的孔径，具有窄的粒度分布和在磁性环境下的快速分离特性。

这些独特的特征赋予合成的纳米颗粒具有优异的磷酸化肽富集能力，表现为对β-酪蛋白的高选择性(β-酪蛋白/BSA的摩尔比，1∶500)，大富集能力(60 mg/g)，低检测限0.5 fmol)，优异的磷酸化肽回收率(高于84.47%)，高分子量蛋白质的精细尺寸排阻，良好的可重复使用性和重复性。

此外，还将Fe3O4@MIL-100(Fe)应用于人体血清(健康和不健康)和脱脂牛奶中特异性捕获磷酸化肽，结果表明可以从复杂的生物样品中富集和检测低丰度磷酸化肽。

但该自组装过程中，需要重复循环40多次，使得操作繁琐耗时，且工作量大。

Messner等[23]通过“一锅反应”，由1,4-苯二乙酸酯为配体与Er(III)连接在一起形成的Er-MOFs，将其成功地用作选择性捕获磷酸化肽的亲和材料。

实验使用标准蛋白质酶解物(α-酪蛋白，β-酪蛋白和卵白蛋白)以及酶解的蛋清蛋白来测试所提出的方法的效率和选择性。

并通过各种配体对材料的亲和力的从头计算提供了观察到的实验性质的合理解释。

应用Er-MOF作为磷酸化肽富集材料时，结果显示相
对较差的富集效应。

为了提高富集效果和方便操作，Xie等[24]设计了基于磁性铒(Er)的金属-有机骨架(Fe3O4@PDA@Er(btc))，具体过程将1,3,5-苯三甲酸
(H3btc)作为配体并接枝在聚多巴胺(PDA)包被的Fe3O4上。

所制备的材料在β-
酪蛋白/BSA(1∶500)的低质量比下显示出超高灵敏度(检测限为20 amol/μL)和选择性。

此外，还研究了人血清样中的磷酸化肽富集，这为实际应用中提供了对低丰度磷酸化肽的高效富集的技术。

Qi等[25]发展了一种基于Zn2+的三维纯手性金属有机骨架(MOFs)修饰的磁性纳
米粒子亲和探针(Fe3O4@ZnBLD)，用于高效率和特异性捕获磷酸化肽。

基于磁固相萃取技术，整个富集程序可以在10 min内轻松完成，开发了一种快速分离的方法。

实现了从胰蛋白酶酶解液和人血清中对磷酸化肽的高选择性捕获和有效富集。

该亲和探针显示出令人满意的颗粒合成的再现性，并且可以再循环使用至少7次。

Zhao等[26]通过钛MOF(MIL-125(Ti))的水解和热分解获得分层多孔锐钛矿
TiO2(简称为HPT)，作为多功能纳米反应器，辅助蛋白质的酶解和原位富集磷酸
化肽。

HPT的合成路线有3个步骤：1)通过溶剂热反应制备MIL-125(Ti)；2)将合成后的MIL-125(Ti)在水中回流，回流过程穿透MIL-125(Ti)内的微孔并产生TiO2核用于进一步生长，形成锐钛矿TiO2相；3)将Ti-MOF前体破碎成块，产生更大的中孔和大孔，并在400 ℃下空气中煅烧，除去有机配体，且TiO2核变成高度
结晶的HPT。

受益于分级多孔结构、大的总孔体积、增加的表面积和丰富的钛离
子特点，HPT被认为具有超快吸附动力学，对蛋白质和酶的高容量，以及对磷酸
化肽的强亲和力。

Wang等[27]开发了一个新型的共价有机骨架(COFs)基的IMAC材料(表示为TpPa-2-Ti4+)，即简单地将Ti(IV)直接固定到TpPa-2 COFs上，而没有通过其它任何的配体螯合过程，并且形成新型的花形结构，具有规则的微纳米分级结构的
Ti4+-IMAC。

获得的Ti(IV)修饰的COF(TpPa-2-Ti4+)，用于从β-酪蛋白中捕获
磷酸化肽，表现出低检测限(4 fmol)和满意的选择性(β-酪蛋白∶BSA = 1∶100)。

类似地，很容易地从α-酪蛋白的胰蛋白酶解液中可以检测到18条磷酸化肽；且
从α-酪蛋白和BSA的混合酶解液(1∶50)中也可检测到17条磷酸化肽。

并将其成功地应用于从脱脂牛奶酶解液和HeLa细胞裂解液中高灵敏的和令人满意的选择性富集磷酸化肽。

所有上述结果表明：作为IMAC材料富集磷酸化肽，新的钛(IV)离子修饰的COFs是可以潜在的应用于大规模的磷酸化蛋白质组学研究。

蛋白质糖基化是蛋白质另一种重要的翻译后修饰形式，且蛋白质糖基化参与细胞的信号转导及相互作用、炎症、生殖和发育等生物学过程，有着重要的病理、生理和临床等生物学意义，成为当前蛋白质组学研究的另一个前沿和热点。

蛋白质糖基化与疾病的关系相当密切己经成为糖生物学，对糖蛋白/肽的富集研究，也是糖蛋白
组学中重要的研究内容。

糖基为亲水性基团，通过调节溶液中的亲水性的强弱从而实现对糖肽的选择性富集。

Zhang等[28]基于亲水相互作用，首先将易于合成的氨基官能化的金属-有机骨架(MOF)MIL-101(Cr)-NH2用于高度特异性糖肽富集，尤其是对N-连接类型糖肽
的富集。

由于MOF的特殊性质，该材料在标准糖蛋白样品和复杂生物样品的选择性和灵敏度方面表现良好。

Ma等[29]开发了氨基衍生MOFs的合成后修饰接枝官能团的一般通用功能化途径。

具体步骤为：1)先合成母体氨基功能化的MOF(MIL-101(Cr)-NH2)；2)再将MIL-101(Cr)-NH2与TMSN3和tBuONO在THF中室温下反应20 min，形成叠氮化物官能化的MOF(MIL-101(Cr)-N3)；3)MIL-101(Cr)-N3与1-炔丙基-O-麦芽糖
发生“点击反应”，形成麦芽糖功能化的MOF(MIL-101(Cr)-麦芽糖)。

这种功能
化材料具有MOFs和许多亲水麦芽糖基团的特性，在标准糖肽和复杂生物样品选
择性富集糖肽中表现出高效率和灵敏性，可以检测到人IgG胰蛋白酶酶解液的33种糖肽，检测限低至1 fmol。

由于极度温和的叠氮化步骤和“点击化学”的通用
性，这种后合成方法对于从氨基衍生的MOF的快速官能化是通用的。

因此，这种新的合成策略在提供用于糖蛋白质组研究和样品制备中的吸附材料的设计的一般方法中具有巨大的潜力。

基于亲水相互作用色谱(HILIC)的策略用于通过糖肽的聚糖和基质之间的相互作用
选择性分离糖肽。

然而，这些方法的应用受HILIC基质的介质选择性所限制。

Ji等[30]提出用γ-环糊精作为配体制备交联的环糊精-MOFs(LCD-MOF)，这种亲水性MOFs被并用作HILIC基质。

由于LCD-MOF具有纳米尺寸的立方结构，优异的
亲水性和生物相容性，通过人免疫球蛋白G(IgG)的胰蛋白酶酶解液来研究选择性
富集糖肽的性能。

在选择性评估中，有效去除了对糖肽的离子抑制的非糖肽，LCD-MOF显著增强了糖肽的信号，并且用67 fmol的IgG酶解液鉴定了20种糖肽，获得较低的检测限(3.3 fmol)以及令人满意的回收率(84%～103%)。

此外，开发了一个有前景的方案，从小鼠肝脏中选择性富集糖肽，从290种不同的糖蛋白
中鉴定出344个独特的N-糖基化位点。

研究结果表明，当LCD-MOF用于HILIC 基质中时，在复杂生物样品中鉴定和富集低丰度糖肽中具有巨大的应用潜力。

Wang等[31]通过制备一种新的、亲水性及多孔生物复合材料组成的磁性石墨烯功能化的MOFs(MG@Zn-MOFs)材料。

由于其强的磁响应性，大比表面积，优异的生物相容性和独特的尺寸排阻效应，MG@Zn-MOFs显示卓越的灵敏度和选择性
以及良好的可回收性富集糖肽分析。

更令人兴奋的是，在实际应用中，经过
MG@Zn-MOFs处理后，从人血清(1 μL)中清楚地鉴定出151种独特的糖蛋白中
的517种N-糖肽，这是迄今为止发表的报道中最好的结果。

实验结果表明，生物复合材料有希望的成为商品化材料，在复杂样品中通过方便和有效的方法富集糖肽。

此外，预计该策略可能提供一种开发新的生物复合材料的途径与生物MOFs糖蛋
白质组应用程序功能。

Li等[32]通过外延生长法制备了在磁性Fe3O4外表面包覆有Mg-MOF-74的纳米
球(Fe3O4@Mg-MOF-74)。

具体是以2,5-二羟基对苯二甲酸酯为有机配体，Mg2+为前驱金属离子，形成的Mg-MOF-74；同时，还比较了不同配体3,3'-二羟基-[1,1'-联苯]-4,4'-二羧酸和不同的前驱金属离子Zn2+，组合形成的MOF结构，对糖肽进行富集效果对比，基于Fe3O4@Mg-MOF-74固有的亲水介孔表面和孔大小独有的性质。

结果表明Mg-MOF-74与Zn-MOF-74对糖肽的富集性能差异可以通过软-硬酸碱理论进行解释。

Fe3O4@Mg-MOF-74核-壳纳米粒子从人血清样(1 μL)中有效的和选择性富集糖肽，并鉴定出125个糖蛋白中的418个糖肽，其中有441个N-糖基化位点。

核-壳结构的磁性MOFs材料，除了功能壳层外，磁核的重要功能就是赋予其方便快速的磁分离，比离心分离节省了许多时间。

磁性MOFs材料应用于生物富集的典型过程，以磷酸化肽富集为例，经过上样孵育-磁分离-洗提，靶板点样后，进入MALDI-TOF MS分析，具体见图1所示。

典型的磁性MOFs材料对低丰度肽、磷酸化肽和糖肽的分别富集的参数对照如表1所示。

结果显示，每种MOFs对生物样品中各种肽段的富集效果是不一样的，发展和开发新型的MOFs材料应用于肽段富集，一直是广大分析工作者努力的目标。

目前，已报道有大量的MOFs材料应用于各种领域，但应用生物医学领域的MOFs材料的开发仍处于早期阶段。

对于实际生物应用的MOFs研究内容上仍然存在诸多挑战，如防止MOFs纳米颗粒在溶液中的易聚集性，发生团聚现象；部分MOFs的酸碱稳定性；表面基团功能化修饰及活化位点；MOFs毒性研究及体内降解机制等问题。

在生物富集领域中，开发新型MOFs复合材料，实现对特定目标蛋白/多肽的有效分离和选择性富集，这个领域深受广大科学工作者的关注。

考虑到已经开发的但由于生物利用度差而仍未用于实际复杂样品中对蛋白质组学的研究中，这明显增强了科研者进一步开发用于组学方面的新型MOFs的兴趣。

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