吉非替尼对晚期非小细胞肺癌的疗效及其影响因素

吉非替尼对晚期非小细胞肺癌的疗效及其影响因素
李家琛;张春敭;吴恺;刘萍萍;齐宇;赵松
【摘要】目的评价吉非替尼对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效,统计治疗期间不良反应发生情况,探讨其治疗效果的影响因素.方法选取郑州大学第一附属医院2015年1月至2017年1月收治的110例晚期NSCLC患者为研究对象,患者入组时均停用全身化疗1个月以上,口服吉非替尼片250 mg/d,患者连续治疗直至出现病情进展、因副作用不能耐受,或患者要求退出治疗.治疗期间,患者不接受化疗或放疗.治疗4周期后,根据美国国家肿瘤研究所(NCI)实体肿瘤客观疗效评定标准评价疗效,统计治疗有效率,分析性别、年龄、肿瘤分期、病理类型、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、吸烟史、骨转移、脑转移、肿瘤直径、既往治疗方式与治疗效果的关系.参照WHO化疗药物毒性反应分度标准统计治疗期间不良反应发生情况.结果 110例患者中,8例(7.27％)患者完全缓解(CR),30例(27.27％)患者部分缓解(PR),57例(51.81％)患者稳定(SD),15例(13.64％)患者进展(PD),治疗有效率(RR)为34.55％(38/110),疾病控制率(DCR)为86.36％(95/110).单因素分析结果显示,性别、肿瘤分期、病理类型、有无骨转移、肿瘤直径与吉非替尼治疗效果有关(均P<0.05);多因素分析结果显示,性别为男性、肿瘤分期为Ⅳ期、肿瘤直径≤3 cm是影响吉非替尼治疗效果的独立危险因素(均P<0.05).治疗期间出现Ⅰ ～Ⅱ度皮疹40例(36.36％),Ⅲ度皮疹2例(1.82％),Ⅰ ～Ⅱ度腹泻12例(10.91％),Ⅰ ～Ⅱ度恶心呕吐8例(7.27％),有1例患者因出现进行性间质性肺炎而停药.结论性别、肿瘤分期、病理类型、有无骨转移、肿瘤直径可影响晚期NSCLC患者吉非替尼治疗效果,其中性别为男性、肿瘤分期为Ⅳ期、肿瘤直径≤3 cm是影响吉非替尼治疗效果的独立危险因素.
【期刊名称】《河南医学研究》
【年(卷),期】2019(028)001
【总页数】4页(P20-23)
【关键词】非小细胞肺癌;吉非替尼;表皮生长因子受体;疗效;影响因素
【作者】李家琛;张春敭;吴恺;刘萍萍;齐宇;赵松
【作者单位】郑州大学第一附属医院胸外科,河南郑州450052;郑州大学第一附属
医院胸外科,河南郑州450052;郑州大学第一附属医院胸外科,河南郑州450052;郑
州大学第一附属医院胸外科,河南郑州450052;郑州大学第一附属医院胸外科,河南
郑州450052;郑州大学第一附属医院胸外科,河南郑州450052
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
肺癌是最常见的恶性肿瘤，死亡率高，5年生存率低，仅为17.7%[1]。

非小细胞
肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有类型肺癌的85%，确诊时，80%以上的NSCLC患者已处于晚期(ⅢB期或Ⅳ期)[2]。

全身化疗仍是该病的标准治疗方法，但对患者生存率的提高效果甚微[3]。

近年来，随着肺癌分子生物学研
究的深入，靶向治疗药物越来越多地应用于临床研究和治疗。

吉非替尼是第一个应用于临床的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨
酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，用于延长晚期NSCLC患者生
存时间，提高其生活质量[4]。

本研究以110例晚期NSCLC患者为研究对象，探
讨吉非替尼对NSCLC的治疗效果，分析吉非替尼对NSCLC治疗效果的影响因素。

1 对象与方法
1.1 研究对象选取郑州大学第一附属医院2015年1月至2017年1月收治的110例晚期NSCLC患者为研究对象，所有患者均签署知情同意书。

纳入标准：经组织病理学检查(CT引导穿刺、手术、淋巴结活检等)确诊为NSCLC；根据2015年第
一版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)临床实践指南肺癌分期标准[5]，患者为ⅢB期或Ⅳ期；EGFR基因检测有18、19、20或21外显子突变；患者为复治，既往接受过手术、放疗或至少接受
过1次铂类为主的联合化疗；血常规、电解质、肝肾功能等实验室检查结果无明
显异常；预计生存时间超过3个月。

排除标准：存在活动性感染、心脏病、肝肾
功能异常等；既往使用过EGFR抑制剂。

本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方法患者入组时均停用全身化疗1个月以上，口服吉非替尼片(生产企业AstraZeneca UK Limited，进口药品注册标准JX20030224)250 mg/d，1个月
为1个周期，患者连续治疗直至出现病情进展、因副作用不能耐受，或患者要求
退出治疗。

治疗期间，患者不接受化疗或放疗。

1.3 疗效评价标准参照美国国家肿瘤研究所(National Cancer Institute，NCI)实
体肿瘤客观疗效评定标准评价疗效：完全缓解(complete remission，CR)，肿瘤
完全消失，超过1个月未复发；部分缓解(partial remission，PR)，肿瘤缩小
≥50%，超过1个月未见增大；稳定(stable disease，SD)，肿瘤缩小≤50%，1
个月内增大≤25%；进展(progressive disease，PD)，肿瘤增大≥25%或出现新病变。

治疗有效率(response rate，RR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数
×100%。

1.4 毒性反应评价标准毒性反应按照WHO化疗药物毒性反应分度标准进行评价，
分为0～Ⅳ度。

观察患者服药期间恶心、呕吐、皮疹、腹泻等不良反应发生情况。

1.5 评价方法观察患者用药后咳嗽、咳痰、气短、胸闷、头痛、食欲及体质量等的变化。

每治疗1个周期，复查胸部CT、血常规、电解质、肝肾功能等，对病灶进行测量；骨转移或脑转移患者每3个周期复查全身骨显像、头颅磁共振等。

治疗4个周期后评估治疗有效率。

根据患者治疗效果分为有效组(CR、PR患者)和无效组(SD、PD患者)，分析性别、年龄、肿瘤分期、病理类型、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分、吸烟史、骨转移、脑转移、肿瘤直径、既往治疗方式与治疗效果的关系。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件处理数据，定性资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验，采用Logistic多因素回归分析不同因素对治疗效果的影响，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 一般资料患者男66例，女44例；年龄32～78岁，中位年龄61.4岁；58例无吸烟史，52例有10 a以上吸烟史；71例为腺癌，10例为腺鳞癌，29例为鳞癌；ⅢB期45例，Ⅳ期65例；28例患者ECOG评分为0～1分，56例为2～3分，26例>3分；15例患者有骨转移，11例患者有脑转移；45例患者肿瘤直径≤3 cm，65例患者肿瘤直径>3 cm；50例患者既往接受过手术治疗，26例接受过放疗，34例接受过化疗。

2.2 治疗效果 110例患者CR为8例(7.27%)，PR为30例(27.27%)，SD为57例(51.81%)，PD为15例(1
3.64%)，RR为3
4.55%(38/110)，DCR为
86.36%(95/110)。

2.3 治疗效果的单因素分析两组患者性别、肿瘤分期、病理类型、有无骨转移、肿瘤直径相比，差异有统计学意义(均P<0.05)。

见表1。

2.4 治疗效果的多因素分析将患者性别、肿瘤分期、病理类型、有无骨转移、肿
瘤直径纳入Logistic回归分析，结果显示，性别为男性、肿瘤分期为Ⅳ期、肿瘤直径≤3 cm是影响吉非替尼治疗效果的独立危险因素(均P<0.05)。

见表2。

2.5 不良反应发生情况治疗过程中，与药物有关的不良反应包括：Ⅰ～Ⅱ度皮疹40例(36.36%)，Ⅲ度皮疹2例(1.82%)，Ⅰ～Ⅱ度腹泻12例(10.91%)，Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐8例(7.27%)，有1例患者因出现进行性间质性肺炎而停药，余患者的不良反应经对症治疗后均好转并坚持使用吉非替尼药物治疗。

表1 吉非替尼治疗晚期NSCLC临床效果的单因素分析项目有效组(n=38)无效组(n=72)χ2P性别男1749 女21235.6350.018年龄/岁≥602549
<6013230.0580.810肿瘤分期/期ⅢB2421 Ⅳ145111.8880.001病理类型腺癌3041 非腺癌8315.2620.022ECOG评分/分 0～11117 2～
31541 >312143.3190.190吸烟史有1636 无22360.6220.430骨转移有96 无29664.9770.026脑转移有38 无35640.2860.593肿瘤直径/cm
≤31035 >328375.1150.024既往治疗方式手术1636 化疗1327 放疗
992.3030.316
表2 吉非替尼治疗晚期NSCLC的临床疗效的独立危险因素分析项目βOR95% CIP性别1.0622.8911.180～7.0810.020肿瘤分期1.2543.5031.463～
8.3900.005肿瘤直径0.9962.7081.058～6.9280.038
3 讨论
研究表明，在NSCLC实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达[6]。

EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶活化及一系列下游信号事件的发生，介导细胞增殖、运动、黏附、侵袭、细胞凋亡的阻断和化疗耐药性的增加。

许多EGFR抑制剂已经开发出来，目前正在临床试验阶段[7-8]，其中之一便是吉非替尼。

吉非替尼是一种口服EGFR分子抑制剂，用于化疗后肿瘤进展期或与化疗联合使用，目前其良好疗效已被部分临床试验证实[9-11]。

既往关于性别对采用吉非替尼治疗后NSCLC患者生存率差异的报道较少，在一些对其他肿瘤的研究中，有报道称，与男性相比，接受吉非替尼治疗的女性生存获益更显著[12-13]。

Jänne等[14]发现吉非替尼对女性的作用可能不同于男性，并且提出，一种激素能够调节吉非替尼在女性体内的活性，但其在男性体内不具备调节活性。

本研究发现，性别为男性是影响NSCLC患者采用吉非替尼治疗效果的独立危险因素(P<0.05)，与Jänne等[14]的研究结果一致。

吉非替尼在男性中的药代动力学与女性相比无差异，但吉非替尼在女性体内在各种剂量水平上的药效已经被发现高于男性[15]。

另外，Jänne等[14]研究发现吉非替尼对腺癌患者的疗效优于非腺癌患者，原因可能与HER2/neu蛋白的异二聚体在腺癌患者中更常见有关。

本研究中腺癌患者共71例(64.54%)，病例数较多，可能存在选择偏倚。

本研究得出肿瘤直径>3 cm患者的疗效优于肿瘤直径≤3 cm的患者，与郝建东[16]的研究结果不一致，郝建东认为吉非替尼对于体积小的病灶更易发挥作用，其原因可能为本研究将远处转移且原发肿瘤直径≤3 cm的患者归入肿瘤直径≤3 cm 组。

也有研究指出患者T分期、N分期、M分期可影响吉非替尼疗效[17-18]。

在姑息治疗环境中，药物的毒副作用和患者生活质量是主要需考虑的因素，采用联合化疗方案治疗的进展期NSCLC患者在这些方面表现不佳[19]。

单药化疗通常用于老年或体弱的晚期NSCLC患者，但毒副作用仍不可避免[20]。

吉非替尼表现出的最主要不良反应为皮疹，且可通过正规治疗得以解决，对患者的影响远较各种化疗药物小。

综上所述，性别、肿瘤分期、病理类型、有无骨转移、肿瘤直径可影响晚期NSCLC患者吉非替尼治疗效果，其中性别为男性、肿瘤分期为Ⅳ期、肿瘤直径≤3 cm是影响吉非替尼治疗效果的独立危险因素。

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