药物临床试验标准操作规程

药物临床试验方案设计标准操作规程
目的：建立神经科药物临床试验方案设计标准操作规程，确保方案设计规范、科学、可行，符合伦理要求和统计学原则。

适用范围：适用于神经科药物临床试验。

操作规程：
一、设计准备
1、查看国家食品药品监督管理局批文。

2、学习相关法规文件（如：药品临床试验管理规范，新药审批办法，药品不良反应监测
管理办法（试行），药品研究实验记录暂行规定等）。

3、研究药物临床前研究整套报审资料（重点是处方组成，质量标准，供临床医师参阅的
药理、毒理研究结论及有关文献的综述等），已完成的临床研究资料。

4、查阅国内外有关该药临床研究现状的参考文献，特别是与研究药物主治病症有关的诊
断标准，症状体征分级量化标准，观察指标，疗效标准等文献资料。

各项标准尽量以国际或国内最新执行的行业标准为准。

二、起草方案
1、由申办者、主要研究者、临床药理专家和统计专家共同起草试验方案。

（1）方案首页：让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。

所以在方案首页上方除写有“＊＊药＊期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。

首页上还应有申报主办者试验方案编号(或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号)；申办者单位名称；本次临床研究的负责单位；试验方案的设计者姓名；以及方案制定和修正时间。

如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名，资格和地址等，本次临床试验的临床监查员姓名。

（2）方案摘要：方便研究者对方案的快速了解。

内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标(包括主、次要指标)、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。

（3）方案正文：应包括GCP规定的全部内容：
a、临床试验的题目和立题理由；
b、试验的背景。

包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验
有关的临床试试验目的和目标，验结果、已知对人体的可能危险与受益
c、进行试验的场所，申办者的姓名和地址。

试验研究者的姓名、资格和地址。

d、与统计学家共同商定试验设计的类型（平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序
贯设计等），随机化分组方法（完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组等）和盲法的形式（单盲、双盲等），是多中心还是单一中心试验。

e、设定受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，明确选择受试者的步骤，受试者的
分配方法。

f、由统计学家根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。

样本含量应根
据试验的主要目标来确定。

g、根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药品和对照药的剂型、
剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明。

h、根据试验目的和文献资料确立拟进行临床和实验室检查项目、测定的次数和药代动
力学分析等。

i、明确试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。

j、制订临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。

k、制订中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。

l、查阅文献制订疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。

m、明确受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。

n、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及随访的方式、时间和转归。

o、试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。

p、规定评价试验结果采用的方法和必要时从总结报告中剔除病例的依据。

评价结果包括：①临床有效性评估：包括主要疗效指标和次要疗效指标。

②临床安全性评估：包括实验室检查的异常标准和不良事件的评估。

q、数据处理和记录存档的规定。

r、规定临床试验的质量控制与质量保证措施。

s、规定临床试验预期的进度和完成日期。

t、明确试验结束后的随访和医疗措施。

u、明确各方承担的职责、论文发表及其他有关规定。

v、参考文献。

2、试验方案经主要研究者签字确认。

3、药物临床试验机构负责人初审方案，提交申办者召开临床试验协调会。

三、讨论方案
召开临床试验协调会：申办者，各试验中心主要研究者，统计学家讨论方案，提出修改意见，药物临床试验机构办公室负责记录修改意见。

四、修订方案
药物临床试验机构办公室负责组织修订方案。

将修订后的方案征求申办者和主要研究者意见，双方在首页上签字。

并与申办者联系完成多中心协调委员会联系方法表，研究者履历表，实验室检查正常值范围表等其他附属文件。

1、主要研究者负责修订方案及其附属文件。

2、主要研究者负责将申报者、研究者签署的方案首页归档，负责与申办者联系，完成
多中心协调委员会联系方法、研究者履历、试验室检查正常值范围表、试验药品批号及省级药品检定所出据的检验报告等资料并归档，审定方案后打印方案及CRF各一
份，征求专科主要研究者意见。

3、由专人按《药品临床试验方案及其附属文件形式审核项目》进行形式审核。

4、机构负责人负责方案及其附属文件的实质审核与审签。

5、最终的方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。

6、临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。

五、审定方案
1、药物临床试验机构办公室负责安排专人按《药品临床试验方案及其附属文件形式审核项目》对试验方案进行形式审查。

2、药物临床试验机构负责人负责方案及其附属文件的实质审核并签字。

六、审批方案
将试验方案报送医学伦理委员会审查，伦理委员会应按工作程序和标准操作规程对试验方案进行伦理审查，并将审查结果以书面形式告知药物临床试验机构办公室。

七、方案归档与实施
1、将获得伦理委员会审批同意并经申办者和研究者共同签署的方案首页加盖药物临床办公室公章后归档；同时将伦理委员会批文和方案附属文件归档。

2、实施方案。

八、修改方案
1、对未经过伦理委员会批准的试验方案，按照伦理委员会的审批意见重新组织人员修改，再次提交伦理委员会审批。

2、对已经实施的方案，在临床试验进行中如确有需要对试验方案作修改，应由研究者向药物临床试验机构办公室提出书面申请，阐明修改理由。

办公室负责召集申办者和主要研究者共同对方案进行修改，修改后的方案仍需获得伦理委员会的审批同意方可实施。

参考文献：
1、《药物临床试验质量管理规范》，2003年。

2、《药品临床试验管理规范》培训教材，郑筱萸主编，中国医药科技出版社。

3、《药物临床试验与GCP》，田少雷编著，桑国卫审阅，北京大学医学出版社。

4、《药物临床试验质量管理规范培训班讲义》，SFDA培训中心（2004年3月南京）。

5、《药品临床研究》，周宏灏主编，中南大学药品临床研究国家培训中心（2002年11月南京）。

6、《全国新药临床试验学术研讨会报告汇编》，中国临床药理学与治疗学杂志社主办（2004年5月烟台）。

7、《药物临床试验质量管理规范及标准操作规程培训班》，2004年7月广州。

附：降纤抗凝药物临床试验方案设计规范及模板
Ⅱ期临床试验
一、试验目的
利用所获得的资料确定降纤抗凝药用于病人的疗效及安全性。

二、试验设计
采用双盲法，将受试者随机分成受试药物组和阳性标准药物对照组，共100对。

试验组100例，对照组100例。

采用递增或固定剂量不同给药次数进行试验，有利于药效的观察。

随后，应将药效观察与药动学研究结合起来，以确定药物的作用时间及最佳的给药方案。

1、病例选择
（1）选择病人的诊断标准，根据研究目的分型：
脑梗塞病人的选择并分型：脑梗塞诊断标准：依据1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议制定标准。

（2）入选（组）标准：受试病例必须符合以下条件：
a、符合上述选择病人的诊断标准；
b、颈内动脉系统梗塞
c、首次发病，或首次发病后未留下后遗症者
d、发病72小时以内
e、欧洲卒中量表评分〈80分
f、CT检查排除出血
g、年龄在20岁以上，80岁以下，男女相对均衡；
（3）排除标准：凡有下列情况之一者不予选用：
a、心源性脑栓塞患者，脑内出血或蛛网膜下腔出血者；
b、有出血或怀疑有出血症状者；
c、重度高血压，收缩压在200mmHg，舒张压在110 mmHg以上者；
d、有肝、肾、血液系统疾病且化验检查异常；
e、风湿病有房颤者，或有严重心功能不全者；
f、血小板数目低于6万/mm3
g、妊娠或可能妊娠者；
（4）退出试验病例标准：
a、试验中发现不符合病例入选标准者。

b、用药过程中无不良反应，但因其他不能预料的原因而中断治疗者（如
发生其它疾病而不得不停止治疗、移居外地等）。

c、药物无效，病人自行放弃试用或加用其他药物，用药时间未超过5天
者。

d、因严重药物不良反应必须停止用药者。

（5）病例的脱落与处理
a、脱落的定义：所有筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因
退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均称为脱落病例。

未满1个疗程症状消失，自行停药者，不作为脱落病例。

b、脱落病例的处理
①当受试者脱落后，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，
尽可能与受试者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能
完成的评估项目；
②填写研究病例记录表中“病例脱落原因表”：A首先提出中止试验者；
B中止试验的主要原；
③填写研究病例记录表中“治疗总结表”；
④所有脱落病例均应将研究病例记录表资料汇总，统计分析。

疗程过半
后脱落者视为疗效可评价病例。

疗程不到一半因不良反应脱落者为疗
效不可评价病例，可只作不良反应评价。

但任何违反试验方案的病例
（如违反合并用药、违反入选标准、服药依从性差等），不做疗效与
不良反应评价。

⑤因过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验病例，研究者应根
据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。

⑥脱落病例的补充：因退出试验病例标准中前三种原因而脱落者要进行
病例补充。

因第四种原因而脱落者不需补充病例。

2、对照组
（1）按照均衡顺序随机表进行配对随机分组。

配对因素如下：
a、诊断一致；
b、疾病病程与病情的严重程度尽可能相近；
c、年龄组别一致；
d、辅助医疗条件（如物理疗法等）基本一致。

（2）对照药物采用标准有效药物。

阳性药的剂型、包装应与受试新药完全一致（由试验单位提供）。

等试验结束，资料统计后才揭晓各组
药物密码。

3、治疗
（1）试验药品
a、药品名称：
b、药品来源:
c、标识：
d、规格：
e、批号：
f、有效期：
g、保存条件：
（2）对照药品
a、来源：
b、规格：
c、批号：
d、有效期：
（3）给药方案
a、给药途径：
b、次数、剂量：Ⅱ期试验的第一阶段应在Ⅰ期临床试验提供的剂量与给
药次数的基础上，根据受试病人的药效与药动学的观察，调整药物的剂量与给药的次数，以便获得一个最佳的治疗方案。

c、服药时间，与进餐的关系：
d、疗程：疗程应视病种及药物的作用性质而定，降纤抗凝治疗一般在1
－2周。

（4）药品分配
受试者按就诊先后顺序对应的病例编号，根据密封信封内指定的处理
随机进入各处理组的治疗并分发相应的药物。

（5）盲法
常采用双盲随机平行对照试验（Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial）。

双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与
受试者均不知A药与B药何者为试验药。

如制备A、B两药无区别确
有困难时，可采用双盲双模拟法（Double-Blind, Double Dummy Technique），即同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一
致的安慰剂（D），两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服
A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的外观与色香味均无区别。

（6）保证服药依从性措施
登记药片的发放、服用、归还数量；患者记日记卡片；及时观察药物
不良反应的发生。

（7）药品管理制度：专人保管研究药品；递送和分发均有登记；剩余药品必须回收和统一销毁；有关药品的所有记录必须保存；对门
诊试验病人分阶段发放药物并回收剩余药品。

4、疗效的观察与评价
（1）观察与检查时点：
受试者初诊时应进行全面体格检查，检查与该病有关的重要指标（详
见疗效评价）。

疗程中间主要复查与该病有关的重要指标，疗程结束
时应全面复查各项指标。

体格检查应由同一医师进行。

（2）一般体格检查项目：身高、体重、休息十分钟后的血压、心率、体温、呼吸。

（3）疗效评价准则
a、神经功能缺损评分(脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准
1995)，以增分率来判断疗效，计算方法如下：
增分率=（治疗后积分-治疗前积分）/治疗前积分
把增分率分为四级来判断疗效，分级如下：
①、基本痊愈：增分率86～100%
②、显著进步：增分率46～85%
③、进步：增分率16～45%
④、无效：增分率< 16%
有效率的判断：以基本痊愈和显著进步作为有效
b、实验室指标: 如果有条件，应测量血清MDA、SOD、过氧化氢酶、NSE、
前列腺素E2和白三烯等的动态改变。

5、不良事件的观察、记录与报告
在研究中，若出现不良反应，应在专门表格上记录症状、体征，发现
日期、停止日期、严重度、处置经过及与药物的关联性。

6、质量控制与质量保证
（1）质量控制
a、试验药品的质控措施：
b、参加临床试验研究者的要求：
必须具有临床试验的专业特长、资格和能力，人员相对固定。

临床试验开始前培训：通过临床试验前培训使研究人员对于临床试验方案及其各指标具体内涵的充分理解和认识；对于所规定的客观指标，应按规定的时点和方法进行检查。

评分均衡性控制：采用培训录象带，进行现场评分培训，并对评分结果进行统计检测，保证各中心研究者评分的均衡。

c、保证受试者依从性的措施
①研究者应耐心向患者做好解释工作，使其充分理解，配合试验；
要对受试者讲清用药方法，使其正确理解用药医嘱。

住院病人每
次服药由护士给药到位，保证服入。

②医生认真询问患者正在服用的所有药物，以检查受试者的合并用
药，并在研究病例记录表上记录。

③告知患者试验药品可能出现的不良反应，及一旦发生不良反应立
即电话通知医生或到医院就诊。

（2）质量保证
a、建立多中心试验协调委员会：
b、设立监察员，保证临床试验中受试者的权益得到保障，试验记录与报告
的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、《药品临床试验管理规范》和有关法规。

7、伦理原则
（1）临床试验开始前制定试验方案，本方案由研究者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。

（2）临床试验开始前，研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，使受试者充分了解后表示同意，并签署“知情同意书”后方
能开始临床试验。

每一例病人签署知情同意书时都要留下详细的联
系地址、电话等资料，同时医生要将自己的联系电话或Bp机号码
留给病人，以便病人在出现病情变化时能够随时找到医生，这也有
利于医生随时了解病情变化，提醒患者及时复诊，避免失访。

8、数据处理
（1）数据的采集
研究者书写研究病例记录表的要求：
a、研究者必须在诊治受治者同时书写研究病例记录表，保证数据真实、完
整、准确。

b、研究病例记录表所有项目均需填写，不得空项、漏项（无记录的空格划
斜线）；做任何更正时只能划线，旁注改后的数据，说明理由，由研究者签名并注明日期，不得擦涂、覆盖原始记录。

c、实验室检查项目齐全。

门诊病例的原始化验单粘贴在研究病例记录表
上，住院病例的原始化验单粘贴在住院病历上。

门诊与住院病历的化验
单结果均需填写至研究病历记录表的“实验室检查结果报告单”。

（2）数据的处理程序
数据管理员根据临床试验方案对研究病例记录表进行检查，如有疑
问，填写疑问表返回监查员，由研究者对疑问表中的问题进行书面解
答并签名，交回数据管理员。

疑问表应妥善保管。

建立数据库，采用
双份录入法，电脑与人工核对，锁定数据库，统计分析并撰写统计报
告。

（3）总结与小结
完成临床试验资料的统计工作将资料结果交由各协作单位确认。

9、统计分析
分析数据集的选择
统计分析方法的选择
亚组分析
统计分析软件及统计分析方法说明
Ⅲ期临床试验
一、Ⅲ期临床试验按照SDA在1999年5月1日发布施行的《新药审批办
法》中规定应在新药申报生产前完成。

在Ⅱ期临床试验之后，紧接着进行Ⅲ期临床试验。

二、Ⅲ期临床试验病例数，试验组≥300例，对照组不做具体规定。

根据试
验药适应症多少、病人来源多寡来考虑。

单一适应症，一般考虑试验组100例、设对照组100例（1:1），试验组另200例不设对照，进行无对照开放试验。

有2种以上主要适应症时，可考虑试验组与对照组各200例（1:1），试验组别100例不设对照，进行无对照开放试验。

若有条件，试验组300例全部设对照。

若国家药品监督管理局根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数要求，则按规定例数进
行对照试验。

小样本临床试验中试验药与对照药的比例以1:1为宜。

如试验目的为判定试验药是否显著优于对照药，则可按以上2.2.3.2
的公式计算病例数。

三、Ⅲ期临床试验中对照试验的设计要求。

原则上与Ⅱ期盲法随机对照试
验相同。

Ⅳ期临床试验
一、Ⅳ期临床试验为上市后开放试验，不设对照组，但也不排除根据需要
对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。

二、Ⅳ期临床试验病例数按SDA规定，要求>2000例。

三、Ⅳ期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出
标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。

药物临床试验急救预案SOP
目的：制订药物临床试验急救预案标准操作规程，确保在临床试验中规范、及时、合理地处理受试者出现的严重不良事件，
最大程度地保障受试者的生命安全。

适用范围：适用于神经科药物临床试验中。

一、原则
防治结合，以防为主；群专结合，以专为主；强化培训，加强
考核；统一领导，分级负责；快速反应，高效处置。

二、预防与控制
1、明确职责：药物临床试验专业科室必须制定参加临床试验的
各类人员职责，所有参加试验的人员均应明确职责，按章办
事，各负其责。

2、制定标准操作规程：药物临床试验的各个环节均应制定标准
操作规程，与试验有关的各项仪器、设备的操作以及医疗、
检查操作均应制定相应的标准操作规程，相关人员必须严格
遵守执行，减少差错事故的发生。

3、加强培训和考核:参加药物临床试验的所有研究者和药品管理
员均应参加由药物临床试验机构办公室组织的培训考
核；科室内部应在试验正式开始前对其他参与人员进行培训。

培训内容必须包括GCP法规和各项标准操作规程。

4、加强观察和随访:在药物临床试验中，研究人员应密切观察或
随访受试者用药后出现的各种反应，以便及时发现不良事件
或严重不良事件，给予及时处理。

三、处理措施：
1、药物不良反应处理措施：应将其症状体征或实验室检查结果、
出现时间、持续时间、程度、处理措施、经过等记录于病案，评价其与试验药物的相关性，由研究者签名并注明日期。

根据药品不良反应报告制度报告医院药品不良反应监察中心，并由院药品不良反应监察中心报省、国家药品不良反应监测中心。

2、不良事件处理措施：发现不良事件时，研究者应立即处理并向
科室负责人报告，根据病情决定必要的诊断与治疗措施，决定是否中止临床试验观察。

所有不良事件都应追踪调查，详细记录处理经过及结果，直到妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常。

追踪随访方式可以根据不良反应事件的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等方式。

3、严重不良事件处理措施：
（1）报告：研究者应向科室负责人报告并根据不良事件的性质迅速
通知受试者损害和突发事件处理小组，如在节假日或夜间，当班医护人员应立即通知医院医疗行政总值班工作人员，由突发事件处理小组组长或总值班通知药物临床试验机构办公室负责人。

药物临床试验机构办公室应当在24小时内向医学伦理委员会、申办者、省和国家食品药品监督管理局安监处（司）、卫生行政部门及医院药物不良反应监察组报告；紧急情况，包括严重、特别是致死的不良反应及其他严重不良事件，应以最快的通讯方式(包括电话、传真、特快专递、E-mail等)报告上述部门。

（2）紧急破盲：研究者在得到科室负责人批准后，从“试验药品管理员”处领取并拆封随药品下发的应急信件，查明所服药品的
种类并及时抢救。

需会诊时由受试者损害和突发事件处理小组
或总值班紧急联系相关科室，必要时送ICU。

已破盲的受试者
将被中止试验。

（3）记录：研究者应在原始病案和CRF表中记录受试者的症状、体征、实验室检查，损害出现的时间、持续时间、程度、处理
措施和经过等，保证记录真实、准确、完整、及时、合法，填
写严重不良事件报告表，签名并注明日期；在原始记录中应记
录时间、报告方式(电话、传真、书面)以及报告的机构。

（4）随访：研究者应对所有受试者损害进行随访，根据病情决定随
访时间，在随访过程中给予必要的处理和治疗措施，以确保将
受试者损害降至最低，充分保证受试者安全。

详细记录随访的
经过和处理的结果。

四、操作规程：
1、在药物临床试验过程中，各类人员各负其责，明确职责，按章办事。

2、严格按照药物临床试验的各个环节的标准操作规程执行。

3、在药物临床试验中研究人员应密切观察或随访受试者用药后出
现的各种反应，以便及时发现不良事件或严重不良事件，并给予及时处理。

4、在药物临床试验过程中，一旦受试者出现不良反应，不管是否与
试验用药有因果关系，研究者均应在原始记录中记录所有不良事件，并转抄至病例报告表中，具体要求见不良事件处理标准操作规程，如属药品不良反应，应依据药品不良反应与药物因果关系的判断标准对不良反应进行初步判断并作出诊断或疑似诊断。

5、对出现试验药品常见不良反应的受试者，研究者应立即报告本科
负责人（），根据病情决定必要的诊断及治疗措施，决定是否中止临床试验，所有不良事件都应追踪调查，详细记录处理经。