多酚的基本生物化学作用机制

多酚的基本生物化学作用机制
黄海智;孙玉敬;刘东红;叶兴乾
【摘要】植物多酚是一类广泛存在于植物体内的物质,有许多有助于人类健康的效果。

但是,多数的多酚和生物系统间的分子相互作用机制还尚不清楚。

本文综述了几项目前已经确定的潜在作用机制,包括：①非特异性作用,如抗氧化作用与生物膜的作用;②特异性机制,如与酶,转录因子,受体的作用等;此外还介绍了其他的一些机制：如抑制甘油三酯消化吸收,促进肠道有益细菌生长等。

对多酚和细胞成分作用产生的生物学影响的更好理解有助于发展预防和治疗人类疾病的营养学和药理学手段。

%Plant polyphenols, which are widely present in plants, have many functions beneficial to human health. However, the actual molecular interactions mechanism of polyphenols with biological systems remains mostly unclear. This paper reviews on some mechanisms that have been identified, includes：①non specific mechanism, such as antioxidation action and interactions with membranes; ②specific mechanism, such as interactions with enzymes,transcription factors and receptors. Besides, this paper introduces some others mechanisms, such as inhibiting the digestion and absorption of triglyceride; playing as a promoting factors of growth and proliferation for beneficial gut bacteria beneficial gut bacterias growth. The better knowledge on biological effects of polyphenols interactions with cell components will contribute to develop nutritional and pharmacological strategies oriented to prevent and cure human diseases.
【期刊名称】《生物技术进展》
【年(卷),期】2011(001)005
【总页数】9页(P334-341,F0003)
【关键词】多酚;抗氧化;生物膜;酶;转录因子
【作者】黄海智;孙玉敬;刘东红;叶兴乾
【作者单位】浙江大学生物系统与食品科学学院,310058;浙江大学生物系统与食品科学学院,310058;浙江大学生物系统与食品科学学院,310058;浙江大学生物系统与食品科学学院,310058
【正文语种】中文
【中图分类】Q946.82
植物多酚是一类广泛存在于植物体内的物质,是植物的次生代谢产物,主要存在于植物的皮、根、茎、叶和果实中。

大量的研究证实植物多酚有助于人类健康,具有清除机体内自由基、抗脂质氧化、延缓机体衰老、预防心血管疾病、防癌、抗辐射等生物活性功能。

本文概括了多酚在动物体内作用的重要机制。

1 多酚的化学结构
人类日常食用的植物可以提供约8 000种不同的多酚。

从化学的角度看,一般把多酚非为两类,黄酮类化合物和非黄酮类多酚。

常见的黄酮类化合物有黄烷醇、黄烷酮、黄酮、黄酮醇、异黄酮和花青素(图1)。

黄酮类化合物的齐聚体和聚合体称为丹宁(如原花色素)。

非黄酮类多酚化合物当中主要的有酚酸、苯乙烯和木质体(图2)。

2 多酚作用机制
目前,有几种机制可以解释多酚在动物体内的生物学作用。

我们通过分析有效的数据,将此生物学机制归为两类:①非特异性机制,这类机制与酚基团有重要关系;②特异性机制,这类作用基于某种多酚的特殊的化学结构。

图1 黄酮类多酚的化学结构Fig.1 Chemical structure of flavonoids compounds.C3位置上有羟基的为黄烷醇;C3位置上有羟基,C4位置上有羰基,C2-C3双键相连的为黄酮醇;C4位置上有羰基,C2-C3双键相连,C3位置上连接B环的为异黄酮;花色素在C3、C5、C7上有羟基,为黄酮类化合物的衍生物。

图2 非黄酮类多酚化合物结构式Fig.2 Chemical structure of non-flavonoids compounds.非黄酮类多酚化合物当中主要有苯乙烯、酚酸和木脂素。

苯乙烯家族因其在动物体内的生物学作用而备受关注，白藜芦醇是苯乙烯家族的母体。

2.1 非特异性机制
2.1.1 多酚抗氧化作用:自由基清除和金属螯合生物系统氧化主要就是脂类氧化(自由基链反应引起的)。

抑制自由基链式反应的进行,可能是多酚抗氧化功能的最重要的一个机制。

总的来说,自由基清除剂是能与自由基反应的破坏反应链的抗氧化剂[1],其中酚羟基团可以通过提供一个电子来还原自由基;芳氧自由基化合物因共振效应而稳定。

与自由基破坏反应有关的各种化合物的生物势能(E′)可以用标准还原电位计算得到,比较两种化合物的生物势能,生物势能最高的化合物能从生物势能最低的化合物中得到电子。

表1列出了一些化合物的生物势能。

LOO·有较高的生物势能(1 000 mV),多酚含有与抗坏血酸和α-维生素E相似的生物势能,这两种物质是被公认的抗氧化剂。

表1 几种化合物的生物势能Table 1 Biological potential energy of chemicals.化合物(氧化还原对)E′(mV)脂过氧化物(LOO·/LOOH)[2]1000维生素
E(TP·/TP)[3]500抗坏血酸(Asc·/Asc)[4]282邻苯二酚(Cat-O·/C at-
OH)[5]530EGC(EGC·/EGC)[6]430EGCG(EGCG·/EGCG)[6]430EC(EC·/EC)[6]570 ECG(ECG·/ECG)[6]550槲皮素(Q·/QH)[7]330
后来形成的PO·(酚氧基)的稳定性决定了其母体多酚的破坏反应链的能力。

只有结构上满足要求的黄酮类化合物分子(图3)才能得到符合阻断链式反应条件的PO·。

这些要求是:①B环上有邻苯二酚结构;②C2、C3双键连接,C4位置上有羰基;③C3和C5(A环)位置上有羟基[7]。

反应物(氧化物和抗氧化物)和催化剂的浓度也决定了这个反应能否发生。

多酚因能破坏自由基反应链和形成金属螯合物而具有抗氧化作用,但研究发现即使是吃了富含多酚的食物之后,多酚的生物可利用率也还是较低[8]。

在动力学上,多酚这么低的生物可利用率使之与其他拥有相似抗氧化能力的物质相比,劣势明显。

例如,从表1可知EC的生物势能与维生素E相近,但它们的速率常数(k)和血浆浓度的差别,使EC 的抗氧化效力只有维生素E的1/14。

因此,在大多数器官中,多酚的自由基清除作用并不明显(图4)。

图3 能够破坏自由基反应链的黄酮类化合物的结构要求Fig.3 Structure requirement of flavonoids compounds for destruction of free radical chain reaction.
生物系统中有氧化还原活性的金属(如铁和铜)催化了产生自由基的反应。

因此,通过螯合铁或铜来阻止那些金属催化形成自由基的反应进行,是另外一种抗氧化手段[14～16]。

多酚中的邻苯二酚基团对金属离子有高度的亲和性[17]。

判断黄酮类化合物螯合金属能力的一个基本参数就是黄酮金属螯合物的稳定常数(Kst)。

表2列出了一些多酚和Fe2+、Fe3+、Cu2+的螯合物的Kst。

从中可以看出,儿茶酚和槲皮素与这些金属离子形成的螯合物的Kst与常用的铁离子和铜离子的螯合剂相似或者更高。

因此,那些与儿茶素和槲皮素有同样结构的黄酮类化合物都可以作为螯合
剂。

图4 不同抗氧化剂同脂过氧化自由基LOO·反应的相对速率Fig.4 Relative reaction rate of different antioxidants with free radical LOO·.速率常
数:kASC=1×106 mol/L·s[9]; kTP=1×106 mol/L·s[10]; kEC=7.3×106
mol/L·s[11]。

化合物血浆浓度[Asc]=50 μmol/L[6],[TP]=28 μmol/L[12], and [EC]=0.3 μmol/L[13]。

表2 一些化学物的稳定常数KstTable 2 Kst of some chemicals.化合物Log KstFe2+Fe3+Cu2+去铁敏7.2[15]30.6[15]14.1[15]浴铜灵 -～0[16]19.1[16]邻
苯二酚12.1[15]43.8[17]-槲皮素13.3[17]44.2[17]19.3[18](+)-儿茶素-
47.4[17]14.5[19]黄苓12[20]6[20]-
虽然不同的黄酮类化合物螯合金属的能力有很大的不同[17,20,24,25],但是一些化
学结构是相同的:①C3和C5位置上有羟基团,C4位置上有羰基;②B环上C3′和C4′位置上有羟基团[25]。

值得注意的是与过渡金属的螯合不总是有抗氧化作用的。

在某些情况下,黄酮金属螯合物反而能成为催化自由基形成的氧化强化剂。

2.1.2 多酚与生物膜的相互作用多酚与生物膜的脂质和蛋白质的反应可以调节某些生物功能。

油-水分配系数或脂分配系数是判断药物和生物膜作用能力的一个工具。

黄酮类化合物的亲水性和羟基的数量正相关[26]。

另外A环C5位置上的羟基能显着提高多酚的亲油性[27]。

多酚在生物膜上的分布与它的极性有关,多酚的非极性
部位可以嵌入到脂双层的疏水中心,而极性部位与脂双层表面的磷脂极性头部结合[28～30]。

多酚可以进入脂双层的任何位置,因此它能够保护整个脂双层免遭氧化
的危害[31]。

黄酮类化合物的空间立体结构同样决定了其对生物膜的亲和性。

比如,平面的结构有利于黄酮类化合物与脂双层相互作用[28]。

顺式结构的儿茶素对生物膜的亲和性比反式的高[32]。

此外黄酮类的化合物的糖基化和甲基化也能够影响它的亲和性。

例如,柚皮素的糖基化有利于它和膜结合。

而EGCG的甲基化不利于它
和膜结合[31]。

多酚与脂双层和膜蛋白的结合能影响膜的电学性质[32～36]。

例如,多酚可以引起
含有电子载体的膜上的阴离子和阳离子的传导率的变化[37]。

此外,多酚可以引起
脂质体聚集[38],而聚集的程度与脂质的种类有关(带电脂质体更易聚集)。

这是因为在相邻的膜表面存在着多酚,多酚的羟基团和磷脂的极性头部基团反应形成了氢键,
由于氢键的关系膜表面间的水合排斥力降低了,膜表面的水合程度也降低了
[28,29,39]。

多酚引起膜流动性的改变可能会带来很多生物学上的影响,如抗癌作用、膜结合酶活性、受体配体结合和膜组件的反应效能等[40]。

2.2 特异性机制
在多酚的非特异性机制中,多数多酚都有其所需的化学结构——酚基团,是生物学作用的关键。

另一方面,特定的多酚的化学结构有特异性作用机制。

2.2.1 多酚和酶的作用黄酮类化合物可以调节参与细胞分裂和增殖、血小板聚合、解毒、炎症和免疫反应的一些酶[41]。

不同的多酚对不同的酶有抑制作用。

以嘌呤(例如ATP)为底物，将NADPH作为辅基的酶占相关大比例。

通过一些实验可以推测出多酚抑制ATP依赖的酶,是通过与ATP竞争ATP结合位点来实现的。

ATP与NADPH的结构相似,因此NADPH依赖的酶类也会受多酚影响。

蛋白质和特定的
黄酮类化合物特异性作用的典型例子就是NADPH氧化酶(NOX)和黄烷-3-醇表儿茶素(EC)(图5)。

EC的B环上的羟基被甲基化后,能够抑制NADPH氧化酶的活性,减少超氧阴离子的产生。

有趣的是这种代谢产物B环的结构和夹竹桃麻素的苯环
结构相似,而夹竹桃麻素是公认的NOX的抑制物[42,43]。

因此我们可以推测出,这
个结构与NOX的活性中心结合从而抑制了它的活性。

图5 NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素(apocynin)和3′-O-表儿茶素结构特征比较Fig.5 Structure comparison of apocynin and 3′-O-methyl-(-)-epicatechin. 2.2.2 多酚与受体的作用具有特殊结构的多酚可以和特定的受体相互作用,产生多
种生物学作用。

例如多酚与雌激素结构相似(图6),因此它可以作为雌激素的激动剂或者拮抗剂[44]。

在动物体内,异黄酮可以直接与雌激素受体(ERs)作用,在浓度低于0.1 μmol/L时,就有雌激素活性[45]。

图6 己烯雌酚和染料木黄酮(genistein)的结构特征比较Fig.6 Structure comparison of DES and genistein.
根据构效关系,5个分子结构特征被认为对ER的结合非常重要[46]:①酚环的存在,有与己烯雌酚(DES是合成雌激素,它对ER的亲和性比内源雌激素还高)的4-羟基类似的结构;②与己烯雌酚的4′-羟基类似羟基团存在,并且两个羟基之间有最佳的光学距离,如染料木黄酮的7-羟基和4′-羟基;③有一个确切立体疏水中心;④苯环带来的一定程度的疏水性;⑤一个环结构,通常是芳香环,它能给分子带来刚性和扁平的疏水结构。

这些结构提供了一个足够大的区域足以和受体作用,如图6所示。

多酚的化学结构决定了它对ER的亲和性,总的来说异黄酮的活性比黄酮更高[46]。

2.2.3 多酚与转录因子的作用在多酚中,某些黄烷醇(如黄烷-3-醇表儿茶素、儿茶素和某些原花色素)可以调节的NF-κB所调节基因[47～50]。

细胞质中的NF-κB本来是非活性的,某种化合物与NF-κB结合形成IκBα,使它不能进入细胞核。

IκBα只有活化之后才能进入细胞核与DNA结合。

IκBα的降解和NF-κB的磷酸化是NF-κB活化所必须的步骤。

IκBα的活化需要两个条件:①它需要特殊的IκB激酶(IKK)催化它进行磷酸化,而这种激酶的活化也需要磷酸化;②细胞质中有氧化物存在,氧化物是NF-κB的信号。

而EC和B型原花色素二聚体(DP-B)的存在可以还原细胞质中的氧化物,抑制IKK活性,阻止IκBα磷酸化,从而抑制了非活性NF-κB的活性转变[47]。

而在细胞核内DP-B的空间结构和与NF-κB结合的两个鸟嘌呤环相似。

而NF-κB的P50蛋白质的两个精氨酸残基正好与这两个环相结合,结合后转录才开始。

因此当细胞核内有DP-B存在时,转录因子就会与DP结合使之失去与DNA结合的活性[47]。

但是二聚体原花色素A1和A2不能印制核因子-κB与DNA的结合,这说明B1和
B2的特殊结构使它们有这种功能[51]。

B1和B2的能量最低(最稳定)的构象是一
个折叠结构(图7,彩图见封三图版):B′环与A环堆叠,两个环都朝向含有羟基团的一边。

但是上述的结构不能在A1和A2中找到(A环和B环因为单体额外的共价键桥的存在不能堆叠)。

因此B1和B2的极性原子可以通过与和DNA连接相同的方式(羟基结合)来和核因子结合。

原花色素A型和B型因为空间结构上的不同,所以抑
制NF-κB活化的效果也不同。

这仅仅是蛋白质和多酚特异性作用的一个例子,这个特异性不仅与多酚的化学成分有关,而且还与结构和构象特征有关。

2.3 其他机制
除了上述提到的几种机制外,多酚还可以通过其他机制来参与生物过程。

多酚能够抑制甘油三酯在胃肠道内的吸收。

Chan等[52]发现食用绿茶儿茶酚的仓鼠的粪便中,脂肪酸的浓度增加了。

有资料显示多酚能够抑制胰脂肪酶和胃脂肪酶
的活性[53]。

但是,多酚直接与胰脂肪酶活性中心结合并非其唯一抑制机制。

甘油
三酯必须乳化成脂肪滴后才能成为胰脂肪酶的合适底物,参加反应[54]。

脂肪滴的
大小决定了酶的活性,脂肪滴越小,表面积就越大,催化效率越高。

茶叶中的黄烷醇,特别是EGCG的羟基团与脂肪滴表面的磷脂分子极性头部结合,通过交联增加了脂肪
滴的尺寸,从而减少了表面积,于是胰脂肪酶与甘油三酯作用的能力就降低了[55,56]。

图7 原花色素结构模型Fig.7 Structure model of proantho cyanidins.注：(Ⅰ)A型,B型二聚体原花青素空间结构分子模型;(Ⅱ)不同种类的二聚体原花青素酚羟基与P50精氨酸残基相互作用情况。

(彩图见封三图版)
在一些动物研究中发现,多酚有助于肠道内有益细菌的生存和生长及粘附[57～60]。

有几种机制可以解释这种促进作用:①多酚是一些微生物的养料,它们可以分解,代谢多酚并得到能量[61];②多酚能够促进微生物对营养物质的吸收和消耗[62～64];③
多酚(如黄烷-3醇)的抗氧化性质和金属螯合能力有助于某些微生物的生长；④儿茶
酚和没食子酸表儿茶素的结构和乙酰丝氨酸内酯十分相似,这个化合物是生物膜形
成(与细菌的粘附有关)的调节因子。

3 结论
膳食中的多酚有很多生物学功能有利于人体的身心健康。

这些生物学功能有不同的机制。

非特异性机制所需的浓度要求较高,而多酚在体内的大多数器官中往往达不
到这种浓度,因此在人体内作用效果并不理想。

相反,多酚的特异性机制,可以起到很多有利于健康的效果。

考虑到这些特异性作用所需的多酚浓度低得多,用这些机制
来解释多酚在体内功能是高度可信的,包括抗氧化作用。

对多酚和细胞成分作用产
生的生物学影响的更好理解有助于发展预防和治疗人类疾病的营养学和药理学手段。

值得注意的是，本文主要关注了多酚的有利作用方面,只涉及了多酚对动物组织的
有益作用。

但是,多酚带来的不利作用我们也不能忽视，当多酚的摄入量超过了上
限的时候就应该引起重视了。

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