外泌体在肺癌诊断及治疗中的应用前景

.综 述.
外泌体在肺癌诊断及治疗中的应用前景
王丽1
肺癌是我国最常见恶性肿瘤。

据我国2019年 1月，国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据 显示，发病率和死亡率位居首位的仍是肺癌［1］#肺
癌起病隐匿,多数患者首次就诊时已处于中晚期，丧
失了最佳治疗时机。

肺癌病理类型中非小细胞肺癌 (non-smal l cell lung cancer NSCLC )最常见，约 占 80% -85% # I 期非小细胞肺癌患者术后5年生存
率可达80%，而晚期患者术后5年生存率仅为 15%左右，且术后复发率较高［2］#因此高效的肺癌
诊断标志物，是患者得到早期诊断、及时治疗、改善
生活质量、延长患者生存期的有效途径。

近年来多 项研究表明,外泌体作为细胞间生物信息媒介,在肺
癌的发生发展中起着重要作用，同时发现了在诊断
和治疗方面的价值。

本文着重从外泌体在肺癌诊
断、治疗方面的作用进行综述#
dol ： 10. 3969/j. imn. 1009 - 6663. 2021.01.032
基金项目：内蒙古科技计划项目(No. 2019GG045)；内蒙古自治区自
然科学基金资助项目(No. 2019LH08010)；内蒙古医科大
学科技百万工程项目(No. YKD2015KJBW018);内蒙古医
科大学附属医院重大课题(No. NYFYZD2014001 )；内蒙 古自治区高等学校科学研究项目自然科学重点项目(No.NJZZ20131)
作者单位：1.010050内蒙古呼和浩特，内蒙古医科大学
2. 010050内蒙古呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院
(呼吸与危重症医学科)
通信作者:顾岩，E-maill : guy a n 1216525@ 163. com
外泌体概述
一、外泌体形成及其生物成分
外泌体(exosomes EXs)是组织细胞分泌的直径
约40 -160 nm 纳米级脂质双膜层结构的细胞外多
囊泡体(extrycellular vesicle MVB )。

主要指由细胞 膜内陷，起源于内小体的多囊泡体称为exosomes , g 卩 外泌体，而由胞膜出芽方式分泌的囊泡，如微粒、微
囊泡和大囊泡称为Extosomes ［3］ *
o EXs 最初细胞膜 内陷形成早期内体,早期内体与细胞器相互作用，进
顾岩2
—步形成管腔内囊泡(intraluminal vesicle ,IFV ) ,IFV
进一步成熟形成MVBs ⑷。

MVB —部分与细胞膜
融合以胞吐方式释放外泌，另一部分被溶酶体降解,
还有一部分经胞内高尔基体再循环［5］#
外泌体含有多种生物活性物质,如核酸、蛋白
质、脂质等。

核酸包括:信使RNA (mRNA )、非编码 RNA (miRNA 、lncRNA )、单链 DNA ( ssDNA )、双链 DNA (dsDNA )等。

脂质成分主要含有磷脂酰丝氨
酸、鞘磷脂、神经酰胺、胆固醇［6］。

蛋白质成分最为
丰富，如整合素和四跨膜蛋白(CD9%CD63%CD81和
CD8)、热休克蛋白(如Hsp70、Hsp84)、Rab 蛋白、肿
瘤易感基因101蛋白(TSG101)、ALGR 相互作用蛋 白X ( ALw )、信号转导蛋白、膜融合蛋白、基质金属 蛋白酶2(MMP2"等参与外泌体形成和分泌［3,7］ #
二、外泌体细胞间通讯
外泌体携带其活性物质由细胞分泌到胞外,通
过多种机制,进入靶细胞内，产生生物效应,改变受 体细胞的生理病理状态。

外泌体可经自身表面蛋白
分子，直接与靶细胞膜融合,也可以通过受体-配体 介导的各种信号通路(MAPK/MAP 、mTOR 、TGFR-
()进入靶细胞［8］;而受体细胞通过网格蛋白依赖性
内吞作用(clath/d-bdependeni endacytosis , CIE )和
巨胞饮作用(mic/pinac-ytosis , MP "主动从其周围环 境中的摄取外泌体［3-4,9］ # EX-进入靶细胞后，调节
受体细胞基因表达及功能# EX-通过上述途径参与
肿瘤细胞增殖、转移侵袭、血管生成、免疫抑制、耐药
等促进肿瘤发生发展过程。

外泌体在肺癌的诊断中的作用
外泌体因有脂质双层膜分子结构保护,其内容
物(蛋白质、miRNA )可保持稳定存在，研究显示EXs
在4S , -20°C 及-80S 条件下可保存3月至5年
的时长［10］。

肿瘤细胞分泌的EX-含有特异性蛋白
质和核酸,能确切反映亲代细胞特征。

EXs 广泛存
在于机体各种体液中，如血浆、唾液、泪液、尿液、羊
水、支气管灌洗、脑脊液、腹腔液%胸腔积液和精液等*11+#EXs与活组织检查相比较,具有微创、取材方便、低风险、低成本,且能实时监测肿瘤动态等优势,具有成为新型肿瘤标志物的潜力。

—、外泌体miRNA
肺癌患者和健康个体的组织和外周循环中外泌体miRNA表达谱不同，因而外泌体miRNA对肺癌早期诊断具有潜在的临床价值。

Rabinowiis等［12］对肺腺癌患者血浆外泌体研究,结果显示肺腺癌组的平均外泌体浓度为2.85mg/mL(95%C$： 1.94+ 3.76),对照组0.07mg/mL(95%CI：0.68+ 0.86)；肺腺癌组的平均外泌体miRNA浓度为158.6ng/mL(95%CI：145.7-171.5)，明显高于对照组68.1ng/mL(95%CI：57.2~78.9)，差异表达均有统计学意义(P<0.001)，并且证实了周围循环外泌体miRNA与肿瘤细胞分泌的外泌体imRNA 结构极为相似，认为循环中外泌体miRNA在肺癌患者和对照组中的差异表达有助于肺癌筛查。

Gimolz z i等⑻研究中纳入45例NSCLC患者和31例健康个体,分别检测早期NSCLC、晚期NSCLC和健康对照组的血清、外泌体、无外泌体血清中的miRNA-126，发现晚期NSLCL患者血清miRNA-126水平显著下调。

分析miRNA-126的分布情况，NSCLC的miRNA-126主要存在于外泌体中，且晚期NSCLC患者外泌体中miRNA-126水平更高,而健康对照组miRNA-126在血清和外泌体中分布均匀。

评估血清miRNA-126和外泌体miRNA-126在肺癌诊断效能,受试者操作特征曲线分析！ROC)结果提示,外泌体miRNA-126的诊断肺癌的准确性更高。

将NSCLC细胞来源外泌体与非肿瘤性上皮细胞(BEAS-2B)和内皮细胞共同孵育，观察到NSCLC外泌体可使BEAS-2B细胞恶性转化和血管生成。

NSC L C细胞(A549"与人脐静脉内皮细胞来源外泌体(富含miRNA-126"共同孵育，发现A549细胞中miRNA-126水平明显升高，抑制A549细胞的增殖#表明NSC LC外泌体miRNA-126可诱导支气管上皮细胞血管形成和恶性转化，正常内皮细胞来源外泌体miR-126抑制NSCLC细胞的生长。

发现miRNA-21也有促进肿瘤血管生成和恶性转化的作用，通过激活STAT3基因，增加受体细胞中血管内皮生长因子(VEGF)的水平。

可见，外泌体miRNA-126、miR-NA-21作为肺癌的诊断性生物标志物和治疗方法具有重要的应用前景#Zhang等*13+分析172名NSCLC患者和137名健康志愿者血清外泌体，发现miR-17内2家族中miR-17-5p在NSCLC患者血清中显著上调(P<0.001),其诊断效能评估,曲线下面积(AUC)值0.746(95%CI=0.677-0.806),敏感度70.0%，特异度82.2%#外泌体miR-17-Op联合3种肿瘤标志物(癌胚抗原,CEA；细胞角蛋白片段19,CYFRA21-1；鳞状细胞癌抗原,SCCA)诊断效能明显高于单个miR-17-Op诊断结果，其AUC为0.860(95%CI=0.802-0.906),敏感度63.0%,特异度93.3%,同时观察到高水平的miR-17-5p与肺癌淋巴结转移有显著相关性，因此miR-17-Op可用于肺癌辅助诊断及预后的生物标志物。

有学者在外泌体促进尘肺患者癌变的研究中纳入了54例尘肺患者和100例健康个体,通过实时定量PCR分析(RT-qP%R)测血中外体,
患者组外泌体lm-Oa-Op表达水平比健康对照组降低了21.67%，并在mt-Oa-Op中检测到BCL2L1、IGF1R基因在肺癌中表达上调具有统计学意义(P <0.001)#BCL2L1基因高表达降低患者生存率HR(95%CI)=1.75(1.33~2.30),而IGF1R基因表达对生存期无明显影响HR(95%CI)=0.79 (0.62-1.02)#因而认为外泌体it-OaPp通过调控BCL2L1靶基因促进尘肺患者的癌变。

mtWaPp、BC—L1基因表达水平可用于肺癌早期诊断和预后监测［14］#此外，Kanaoka等*15+采用miRNA微阵列法分析6例NSCLC患者中复发者的血浆外泌体，发现miR-451a表达量显著高于无复发及健康对照组。

分析另外285例NSCLC患者(178例I期、59例,期、48例皿期肺癌患者)血浆中miR-451a表达,结果显示,miR-451a表达水平随疾病进展而增加，且与疾病分期、淋巴转移相关。

miR-451a的上调可降低肺癌患者总生存率及无病生存率，表明外泌体miR-451a在肺癌发展中起着促进作用#进一步研究发现经质粒将miR-451a载入NSCLC细胞系中可通过下调RAS相关蛋白抑制肿瘤细胞增殖#因此深入探究外泌体miRNA在肺癌中的差异表达及其作用机制,有利于肺癌早期诊断、预后监测生物标志物的开发和应用#
二、外泌体蛋白
外泌体内蛋白质含量最为丰富,在外泌体生物合成及细胞间信息传递中起着关键作用#在肺癌细胞来源外泌体蛋白质，如表皮生长因子、脂多糖结合蛋白质、转化生长因子三、整合素@6(4、a6(1"、四跨膜蛋白(TSPAN8"、信号转导相关的蛋白质(GRB2、SRC)等，在肺癌中的差异表达促进肿瘤细胞增殖、肿瘤微环境形成、促血管生成及肿瘤转移等作用，在NSCLC诊断生物标志物开发有重要的临床意义。

Sandfeld-Paulsen等*16+分析431例肺癌患者和150例对照者血浆外泌体中的蛋白质，发现CD151、CD171和TSPAN8蛋白在肺癌患者中表达显著高于正常对照组(P<0.001"，且能区分肺癌组织类型:CD151%CD171在肺腺癌中上调明显，而CD151、TSPAN8蛋白在肺鳞癌中表达明显，而在小细胞肺癌中CD151是唯一表达水平升高的蛋白标志物。

进一步采用多种标志物组合模型评估诊断肺癌的效能，结果显示多种组合模型标志物诊断肺癌的准确率明显优于单一外泌体蛋白质的诊断结果。

Wang等*17+研究中纳入89例转移性NSCLC患者和94例NSCLC患者，分析肺癌细胞来源外泌体蛋白质的诊断作用，首先从部分非转移性NSCLC患者、转移性NSCLC患者及健康个体中鉴定出628种蛋白质，其中522种蛋白质被量化，发现43种蛋白质的差异表达(34种上调，9种下调)在NSCLC中具有调节肿瘤细胞的生物学功能和转移作用#其中脂多糖结合蛋白质！kpopopsaccha/debind-bg proteins LBP)，在转移性NSCLC患者外泌体中上调水平最明显,是非转移性肺癌外泌体中的含量高1.845倍，其诊断效能:曲线下面积(AUC)：0.803，灵敏度为: 83.1%，特异度为:67.9%。

推测LBP是NSLCL转移的驱动因子。

另外，有研究分析NSCLC患者和慢性肺炎患者外泌体，发现NSCLC组外泌体中表皮生长因子受体(EGFR)表达量是慢性肺炎组的4倍，进一步研究肺癌来源外泌体携带的EGFR对树突状细胞(Dend/tic cells，DC)的影响，结果显示,外泌体EGFR可诱导肿瘤特异性调节T细胞(Treys)，抑制肿瘤抗原特异性CD8T细胞的功能，从而促进肿瘤发生发展［18］#EGFR也可激活肿瘤细胞MAPK和Akt信号通路，促进肿瘤血管形成、促进发生发展,为肺癌诊断及靶向治疗提供可靠依据［19］#
综上研究显示外泌体miRNA、蛋白质在肺癌的诊断、预后监测等方面有巨大应用价值，有望成为有效的肺癌诊断生物标志物。

外泌体在肺癌的治疗中的双向作用
一、外泌体可引起肿瘤细胞耐药性，促进肿瘤发展
目前晚期肺癌的治疗以化学、放射、分子靶向及免疫治疗的综合治疗为主，但患者预后普遍较差，而治疗中产生耐药是治疗失败的重要原因之一。

肿瘤细胞分泌的外泌体可介导肿瘤细胞产生耐药，进而促进肿瘤的发展。

Xiao等*20+研究发现顺#(cispP-tb，DDP)处理肺癌细胞(A549)后，富含miW-21的外泌体分泌量增加，将DDP处理的A549细胞与野生型细胞共同孵育，引起野生型细胞miW-21表达水平上调，并对DDP产生耐药#NSCLC细胞miW-425-3p靶向作用于AKT1，上调肿瘤细胞自噬水平，降低NSCLC细胞对#类药物的反应性，而导致耐药［21］#另有研究表明吉西他滨耐药NSCLC细胞(A549-GR)分泌的外泌体携带miRNAR22Rp(GR-Pxo)经胞吞作用进入吉西他滨敏感细胞(A549-P)，从而引起A549-P的耐药#miWNA-222-3p通过直接靶向细胞因子信号转导抑制因子3(SCS03)下调,促进肿瘤的复发和转移［22］#外泌体还可以通过排除肿瘤细胞内药物引起肿瘤细胞的耐药性。

Luciani等*23+在研究质子泵抑制剂对肿瘤细胞耐药性影响的研究中，细通分外体除化疗
物(钳类、阿霉素类)，而产生耐药。

肿瘤细胞来源外泌体可以改变肿瘤细胞对放疗的敏感性。

研究证实经放疗治疗的NSCLC患者血清外泌体中miR-208a明显上调，通过靶向P21基因和激活AKT/ mTOR信号通路，降低NSCLC细胞对放射的敏感性，促进肿瘤细胞的G1期停滞［24］。

有研究报道，吉非替尼耐药的肺癌细胞分泌的外泌体富含miW-21,可引起吉非替尼敏感的细胞耐药，认为miW-21是引起耐药的关键分子［25］#可见miW-21不仅能引起常规化疗药物顺#耐药［26］,还能降低靶向药物的治疗效果。

外泌体miRNA可通过多种方式介导肿瘤细胞产生耐药,进而促进肿瘤发展。

二、外泌体抑制肿瘤作用
近年来外泌体在肺癌治疗方面的研究越来越多，认为外泌体在肺癌的治疗领域中有望为新的治
疗靶点。

多项研究发现可通过减少外泌体含量、调
控特异性miRNA 的表达，增强肿瘤细胞对药物敏感
性、提高抗肿瘤免疫等途径促进肿瘤细胞凋亡，抑制
肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。

以外泌体为靶点抑制 肿瘤方式大致概括如下:①减少外泌体含量。

有学
者报道经血液透析减少循环系统中外泌体含量，为
抗肿瘤治疗提供辅助作用［27］ # Fabbw 等［28］在研究
中发现给予肺癌小鼠注射外泌体抑制剂！ GW4869） 后,可抑制肺癌细胞增殖#②调控特异性外泌体的
表达：L 等［29］证实耐紫杉醇肺腺癌细胞（A549/
PTX ）、顺钳耐药肺癌细胞（A549/LTX ）中mi R-181a
过度表达，促进肺腺癌细胞（A549）细胞上皮间充质 转化（EMT ）,而抑制miR-181a 表达,可逆转A549/
PTX 和A549/LTX 细胞EMT 表型，并增强肺腺癌细
胞对紫杉醇和#类化疗敏感性。

上调外泌体miR-
630在NSCLC 细胞中的表达，通过靶向LM03蛋白，
可抑制肿瘤细胞的生长增殖及转移［26］ #③外泌体
提高抗肿瘤免疫。

树突状细胞来源外泌体,具有激
活免疫细胞、杀伤肿瘤细胞,促进瘤细胞调亡作用#
在一项n 期临床实验中观察到,22例对#类不敏感
晚期NSCLC 患者接受口服环磷酰胺联合树突状细
胞来源外泌体（皮下注射），发现部分患者病情无进
展,且体内NK 细胞明显被活化［30］o ④增强药物敏
感性。

Adi Harei 等［31 +研究证实，通过表观修饰
（DNA 甲基化或组蛋白去乙酰化）激活miW-512和 miW-073，增强肺癌细胞对顺#的敏感性，促进细胞
凋亡，抑制细胞增殖迁移。

外泌体miRNA 也可以诱 导肿瘤细胞对放射敏感,增强放射治疗效果。

外泌 体miW-1246通过靶向死亡受体5 （ DR5）来调节肺 癌细胞对放射治疗的敏感性［32］ #⑤外泌体制剂,靶
向肿瘤组织作用# KC 等®］将紫杉醇（PTX ）载入
外泌体中制成外泌体紫杉醇制剂（eoPTX ）,研究 NSCLC 中 作 , 外 体 将 量
有效的运送至肿瘤细胞内，并且对耐药肺肿瘤有显
著治疗效果。

另有研究发现,在体内及体外实验中 载有雷公藤的外泌体制剂，对肺癌肿瘤的抑制作用 明显高于游离雷公藤的治疗效果，且血液学及肝肾
功能检测表明无明显毒副作用［34］#因此，肺癌相关 外 体的
,将为 癌 有 的治疗
新的思路。

小结和展望
目前肺癌筛查相关辅助检查（低剂量胸部CT 、
肿瘤标志物等）效率较低，而活组织检查为侵入性
表1外泌体在肺癌中的作用
来源外泌体miRN A /蛋白质
表达趋I 「作用
参考文献血清LBP 上调肺癌早期诊断标志物促进肿瘤转移[17]血清
Pt-7vRp 下调通过调控BCL2L1靶基因，促进尘肺患者的癌变[14]血miW-17-fp 上调肺癌辅助诊断标志物
[13]血miWR51 a
下调促进肺癌进展与淋巴转移、生存期相关
[15]
血
miRNA-222-Op 上调抑制因子3（ SCS03）下调，促进肿瘤的复发和转移[ 22]细胞培养液上清EGFR 上调
激活MAPK 和Akt 信号通路，促进肿瘤血管形成[19]血
CD151
上调癌诊 标
[16]
CD171
上调TSPAN8上调组织细胞上清
EGFR 上调诱导肿瘤特异性Trees ,抑制肿瘤特异性CD8T 细胞的功能[18]血miWNA-126
上调癌诊 标
[12]
血
miW-208v 上调激活AKT/mTOR 信号通路，降低放射的敏感性[ 24]细上miW-21上调降低对DDP 敏感性
[ 20]细上miW-21
上调增强对吉非替尼耐药性[ 25]
细上
eet-7上调抑制肿瘤细胞增殖
[37]细上miW-181a 上调EMT 进 细 增 转[38]细上miR-912
上调增 对 #的敏 性
[ 43]miW-073上调细上miW-1246上调靶向DR5,增强对放射的敏感性[ 44]血miWNA-21上调进受体细 性转化血管 成
[19]血
miRR25-9p 上调靶向AKT 调节自噬水平，降低对#类药物的敏感性
[30]
细上miWR4v 下调晚期肺癌诊断标志物[ 40]
细上
miWR4v
上调
制 细 增 ,
癌细 的调
[ 40]
检查,风险高、并发症多、无法进行多次活检，难以了解肿瘤动态变化。

外泌体内富含多种生物活性物质，能确切反应亲代细胞特征,作为细胞间交流的重要媒介，可将其携带的生物活性物质传递给受体细胞,改变受体细胞的生物学行为,在肺癌的发生、发展、转移中有重要意义。

肺癌细胞源外泌体所含特异性成分,在肺癌的诊断及治疗中显示出重要的临床价值。

外泌体存在于机体多种体液中，作为潜在的新型肿瘤标志物,相对于传统肺癌相关检查,外泌体具有微创、取材方便、低风险、低成本，且能反复取样,实时监测肿瘤动态等优势。

外泌体为脂质双膜层结构分子,作为潜在的新型药物载体,具有低免疫原性、高生物相容性、低毒性等优势,直接靶向肿瘤组织,实现抗肿瘤治疗。

总之,肺癌细胞来源的外泌体在肺癌的诊断及治疗中,有巨大的临床价值。

随着对外泌体发生、细胞间信息传递机制的深入探究,相信外泌体将会在肺癌诊断及治疗领域带来良好的临床应用前景#
参考文献
[1]数据"说"癌
*J].实用心脑肺血管病杂志,2019,27(2)：6. [2]WANG Q,WANG Q,WANG SF,et al.Oral Chinese herbal medi-
cineasmaintenanceteeatmentaeteechemotheeapyeoeadeanced non-sma a-ce a aungcancee：asystematiceeeiewand meta-anaaysis[J].
CurO)ncoi,2017,24(4):e269-e276.
[3]KALLURI R,LEBLEU VS.The biology,function,and biomedical
appaicationsoe etosomes[J].Science,2020,367(6478)：eaau6977 .
[4]杨一烽，孙鑫颖,沈欣桐，等.外泌体源性miRNAs在肺癌发生
发展中的作用[J]•生物化学与生物物理进展,2020,47(3)：188-198.
[5]KHARAZIHA P,CEDER S,LI Q,et al.Tumor cell-derived exo­
somes:a message in a be/c[J+.Biochim Biophys Acta,2012, 1826(1)：103-111.
[6]KOWAL J,TKACH M,THERY C.Biogenesis and secretion of exo-
somes[J].Curs Opin Cell BP1,2014,29：116-125.
[7+STOORVOGEL W,KLERMEER M J,GEUZE H J,et al The bio-genesisand eunctionsoeetosomes[J]OT ea e i c,2002,3(5)：321-330.
[8+GRIMOLICZI F,MONACO F,LEONI F,et al.Exosomal miR-126 asaciecuaatingbiomaekeein non-sma-ce a aungcanceeeeguaating cancer progression[J].Sci Rep,2017,7(1):15227-15239. [9]HE S,LI Z,YU Y,et al.Exosomal miRP99a-Op promotes cell po-
ipra/on,migration and EMT via mTOR signaling pathway in lung adenocarcinoma[J].ExpCell Res,2019,379(2)：203-213. [10]GE Q,ZHOU Y,LU J,et al miRNA in plasma exosome is s/ble
under diReont,storage conditions[J+.Moiculcs,2014,19(2):
1568-1575O
[11]WEBER J A,BAXTER D H,ZHANG S,et ad The microRNA
specCum in12body tuids[J].Clin Chem,2010,56(11)：1733-
1741.
[12]RABINOWES G,GER?EL-EAYLOR C,DAY JM,et al Exosom-
al microRNA:a diagnostic marker for lung cancer[J+.C/n Lung
Cancer,2009,10(1)：42-46.
[13]ZHANG Y,ZHANG Y,YIN Y,et al.Detection of circulating exosc-
maamiR-17-5p seeeesasanoeeanon-ineasieediagnosticmaekeeoe
non-sma a ce a aungcanceepatients[ J] .PathoaResPeact,2019,
215(8)：152466.
[14+ZHANG L,HAO C,ZHAI R,et al.Downregulation of exosomal let-7a-5p in dusteoposed-woekeesconteibutestoaungcanceedeeeaop-
ment[J].RespieRes,2018,19(1)：235.
[15+KANAOKA R,IINUMA H,DEJIMA H,et efulnx s of plasma exosomal microRNAP51a as a noninvvsive biomarkes for early po-
diction oeecu>enceand p>ognosisoenon-sma a ce a aungcance> [J].Oncology,2018,94(5)：311-323.
[16]SANDFELD-EAULSEN B,JAKOBSEN KR,B?K R,et al.Exosc-
maapeoteinsasdiagnosticbiomaekeesin aungcancee[J].JThoeac
Onci,2016,11(10)：1701-1710.
[17]WANG N,SONG X,LIN L,et al Circulating exosomes contain po-
tein biomaekeeLoemetaLtaticnon-Lma-ce a aungcancee[J] .Canc-
cs Sci,2018,109(5)：1701-1709.
[18]HUANG SH,LI Y,ZHANG J,et al.Epidexnal growth factor secep-
toe-containingeoosomesinducetumoe-specieiceeguaatoeyT ce a s
[J].Cance eIn eest,2013,31(5)：330-335.
[19]WANG LK,PAN SH,CHANG YL,et al.MDAP/SyntenPElug
teansceiptionaacompaeopeomoteepitheaiaa-mesenchymaateansition
and invasion/metastasis in lung adenocarcinoma[J].Oncotarget,
2016,7(1)：386-401.
[20]XIAO X,YU S,LI S,et al.Exosomes:decreased sensitivity of lung
cancer A549cells to cisplatin[J].P—S One,2014,9(2):
e89534.
[21]YUWEN D,MA Y,WANG D,et al.Prognostic ole of circulating
eoosomaamiR-425-3p oetheeesponseoGNSCLCtopaatinum-based
chemotheeapy[J] .CanceeEpidemioaBiomaekeesPeee,2019,28
(1)：163-173.
[22]WEI F,MA C,ZHOU T,et al Exosomes derived iom gemcimbPc-
eesistantce a s teanseeemaaignantphenotypicteaitseiadeaieeeyoe miRNA-222-Op[J].Mol Cancer,2017,16(1)：132.
[23]LUCIRNI F,SPADA M,DE MIEIAO A,et ad Effect of po/n pump
inhibitoepeeteeatmenton eesistanceoesoaid tumoestocytotooic
drugs[J].J N/i Cancer Inst, 2004,96(22)：1702-1713.
[24]TANG Y,CUI Y,LI Z,et al.Radiation-induced miR-208a increv-
sesthepeoaieeeation and eadioeesistancebytaegetingp21in human
aungcanceece a s[J] .JEop Cain CanceeRes,2016,35(1)：7. [25]JING C,CAO H,QIN X,et al.Exosomc-mediated gefitinib resist­
ancein aungcanceeHCC827ce a s eiadeaieeeyoemiR-21[J] .On-
coaLe t,2018,15(6)：9811-9817.
[26]SONGYF,HONGJF,LIUDL,etaa.miR-630taegetsLMO3toeeg-
ulate cell growO and metastasis b lung cances*J+.AnmT/nsi-Res,2015,7(7)：1271-1279.
*27]MARLEAU A M,CHEN CS,JEYCE JA,et al.Exoome removal vs ameypeubc adjuvant b cances
*J].J Transi Med,2012,10：134. *28+FABBRI M,PAONE A,CALORE F,etai.MicroRNAs bind to Tol l­like receptors to induce prometastatio inf a mm response*J+.Proc NaSPcad Sci USA,2012,109(31):E2110-E2116.
*29]LI H,ZHANG P,SUN X,et al.MicroRNA-181a revulates epitheii-ae-mesenchymaeteansition bytaegetingPTENin deug-eesistanteung adenocarcinomv cells
*J].InOOncol,2015,47(4)：1379-1392. *30]ROMAGNOLIGG,ZELANTEBB,TONIOLO PA,etae.Dendeitic ce e-deeieed eiosomesmaybeatooeeoecanceeimmunotheeapyby coneeetingtumoece e s intoimmunogenictaegets
*J].FeontImmu-noe,2015,5：692.
*31]ADIHARELS,BOSSELBEN-MOSHEN,AYLONY,etae.Reac-（上接第140页）
疾病的治疗带来了一定难度。

而通过胸部影像学变化评估病情变化,可能存在一定滞后性，且部分患者由于病情原因无法配合完成胸部CT等检查。

观察患者实验室指标,可快速、高效识别病情进展情况,提早干预治疗，降低患者危重症率，降低病亡率。

本研究分析发现新冠肺炎危重组患者的CRP、ALT及D-dimer水平明显高于普通组；而其淋巴细胞绝对值计数明显低于普通组。

其中危重组患者CRP高于普通组，可能的原因除了疾病本身加重外，或合并有细菌感染,这对指导抗生素的使用亦有重要意义。

另外‘Logistic回归分析进一步发现，患者淋巴细胞绝对值计数减少和CRP升高，对预测新冠肺炎病情进展有一定价值。

这与前述疾病进展的易发因素基本一致#除了上述指标外，有研究亦发现相对于非重症患者，重症患者凝血酶原和D-二聚体水平有所升高*8'9]，但应根据临床表现综合评估,排除肺栓塞等#伴随着淋巴细胞绝对值计数下降和D-二聚体水平升高，可能预示患者病情加重,这为临床医生提供了早期预警，已达到诊治关口前移的目的。

目前，尚没有针对新冠状肺炎的特异性治疗药物或疫苗,临床上必须及早发现疾病变化情况,采取针对性干预措施,有效降低病重率及死亡率。

参考文献
*1]国家卫生健康委办公厅，国家中医药管理局办公室.新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）*S/OL].*2020-03-03].
Ovation of epigenetically silenced miR-912and miW-073sensitizes
eungcanceece e s tocispeatin and eest eicts tumo eg eowth*J].Ce e Death DiWes,2015,22(8)：1328-1340.
*32]YUAN D,XU J,WANG J,et al.Extracellulvs miW-1246promotes eungcanceece e peoeieeeation and enhanceseadioeesistancebydi-
rectly targeting DR5*J].Oncoarget,2016,7(22):32707-
32722.
*33]KIM MS,HANEYMJ,ZHAOY,etae.Deeeeopmentoeeiosome-en capsueated paceitaieetooeeecomeMDR in canceece e s*J].Nano­
medicine,2016,12(3)：655-664.
*34+AQIE F,KAUSAR H,AGRAWAL AK,et al.Exoomai fo/iulaSon enhancestheeapeuticeesponseoeceeasteoeagainsteungcancee
*J].
Exp MT PaOol,2016,101(1)：12-21.
[收稿日期:2020-06-29]
h t p： LehengceLehengceku L2020-03L04L5486
705/Tles/ce61004f930d47598711a0d4cbf874a9.pdy
*2]World Health Organization.WHO Director-General*s remarks vt the media b/efing on2019-nCoV on11Februay2020
*EB/OL].
*2020-02-11].h t ps：LL www.who.intLdgLspeechesLdetaieL who-director-aenerai-r-remarks-at-the-mediv-briefing-on-2019-
nccv-on-11Pebruay-2020.
*3]LU R,ZHAO X,LI J,et al.Genomic characterisation and epidemi-oloy of2019novel coronvvi/s:implications fos virus origins and
receptos binding
*J].Lancet,2020,395(10224)：565-574.
*4]World Health Organization.Clinical management of severe acute respiratoy infection when novel coronavirus(2019-nCoV)bfec-
tion issuspected*EBLOL].*2020-01-28].h tps：LLwww.
who.intL.
*5]LI Q,GUAN X,WU P,et al.Early transmission dynamics b Wu­han,China,of novel coronavirus-infected pneumonia
*J].N Engl J Med,2020,382(13)：1199-1207.
*6]周灵,刘辉国•新型冠状病毒肺炎患者的早期识别和病情评估*J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(3)：167-170.
*7]RODRIQUEZ-MORALES A J,CARDONA-NSPINA J A,GUTI?
RREZ-NCAMPO E,et al.Clinical,laboratoy and imaving features
of COVIQ-19:a systemaSc review and metv-analysis*J/OL].
Travel Med Infect Dis,2020,34:101623*2020-06-22].ha
/si/C .DOI：10.1016/j.tmaid.2020.101623.
*8]LAKE M A.What we know so fas：COVIQ-19current clinical knoTpdge and research
*J].Clin Med,2020,20(2):124-127.
*9]CHEN N,ZHOU M,DONG X,et al.Epidemiological and clinical characteristics of99cases of2019novel coronvvi/s pneumonia b
Wuhan,China:a desc/ptive study*J].Lancet,2020,395
(10223)：507—513.
[收稿日期：2020-06-22]。