精神药物与P酶

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• 体内研究(in vivo)
– 包括酶抑制对照、酶活性相关以及强弱代谢者对照 等方法
• 病例报道
– 主要是临床观察和治疗药物监测
不同研究方法的关系
• 体外实验预测体内药物氧化代谢 • 体内实验反映实际情况,结论较为肯定 • 临床观察可以发现药物可能的代谢途径或药
物相互作用的线索 • 临床观察和体内实验揭示临床意义
• 主要集中于新上市的药物
CYP1A2的特性
• 在前致癌物活化方面有广泛研究 • 三态分布报导: 12-13% PM
CYP1A2所代谢的药物
钙通道阻滞剂 地尔硫卓, 尼卡地平, 心痛定,
精神药物与P酶
病例
一老年患者,女性,既往心肌梗塞史6个月,晨 ,因严重胸骨后疼痛急诊入院,诊断:心前壁梗塞。3 天ICU监护后,因室性心律失常转入心血管病房,采 用普罗帕酮300mg tid治疗。用药后第4天,突然出 现心源性休克、肺水肿、III度传导阻滞,再次进入 ICU。检测普罗帕酮血浆浓度发现,>6000ng/ml, 是同一剂量预期浓度的8~10倍。患者再停用普罗帕 酮5天后改善。持续的室性心律失常改用乙胺碘呋酮 治疗。进一步恢复出院。
• 属于14族,大约510种
– CYP1A2 – CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19
CYP2D6 CYP2E1 – CYP3A3/4
P450酶的个体和种族差异(1)
许多药物采用同一剂量个体间的血药浓 度可以相差很大,如去甲替林同一剂量血药 浓度可相差30倍,而P450酶活性的差异是决 定其差异的主要因素。
药物与P450酶的关系
• 酶的底物(substrates) • 抑制剂(inhibitors) • 诱导剂(inducers)
药物的手性特征
• 对映体可以由不同P450酶代谢,如华法林R-对映体 由CYP1A2代谢而S-对映体由CYP2C9代谢
• 对映体还可以具有不同程度的酶抑制作用,如氟西 汀的S-对映体对CYP2D6的抑制作用比R-对映体强 56倍
氯氮平氧化代谢的病例报道
• 氯氮平700mg/d单用
– 氯氮平血浓度481ng/ml
• 氯氮平700mg/d + 氟伏沙明150mg/d
– 氯氮平血浓度升到3781ng/ml,出现过度镇静、尿潴 留
• 氯氮平 50mg/d + 氟伏沙明50mg/d
– 氯氮平血浓度降至163ng/ml,不良反应消失
一、P450酶的概述
P450酶命名
• 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可 见光450nm处有最大吸收峰而命名
• 细胞色素P450氧化酶,简称 P450酶 • Cytochrome P450, CYP
P450酶发展史
• P450酶40年前发现 • 70年代开始研究药物氧化代谢与P450酶关系 • 迄今人体已发现约50种P450酶
氯氮平的代谢途径
羟化代谢物 CYP2D6 ? CYP1A2
去甲氯氮平
葡糖苷酸结合
活性代谢物
氯氮平
CPY3A4
CYP ? CYP2C9/10,CYP2E1
氯氮平N-氧化物
二、与精神药物 氧化代谢有关的P450酶
药物代谢途径研究的现状
• 大约20%已上市药物的代谢途径所涉及的 P450酶已有较为充分的研究
P450酶的底物特异性
• 多数精神药物的代谢是由一个或多个 P450酶不同程 度地参与
• 如有多个P450酶参与代谢,其中可能有某个酶是起 主要作用的限速酶
• 不同P450酶对某个药物同一代谢途径催化能力(亲和 力)有高低差别
• 某一P450酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用
P450酶的饱和性
• 某些P450酶具有饱和性,如CYP2D6 • 具有饱和性的酶一般肝内含量较少 • 药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制
P450酶分类
根据氨基酸序列相似程度分类 • 族(相似度40%),族用阿拉伯数字,如CYP1、
CYP2等 • 亚族(55%),亚族用大写英文字母,如CYP1A、
CYP2D等 • 具体的酶蛋白基因,用阿拉伯数字加以区分,如
CYP1A2、CYP2D6等
P450酶的体内分布
• 主要位于肝脏 • 也见于肠道、肾脏和脑内
– PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传
遗传多态性示意图
人数
1200
1000
800
600
400
200
0
0.5
1
Байду номын сангаас
1.5
代谢比值
P450酶的个体和种族差异(3)
• CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相 反分布
– CYP2D6弱代谢者在白种人中占5%~10%,在黄种人 中占1%~2%
– CYP2C19弱代谢者在白种人中占3%~5%,在黄种人 中占15%~20%
P450酶功能
• 催化内源物质(如甾类化合物)的代谢 • 催化外源物质(如药物)的代谢 (结果对机体可能有益也可能有害)
P450酶功能与药物的关系
• P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、 生物活化和细胞毒性致活
• 氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和 环氧化等
人体药物氧化代谢的P450酶
例:米帕明的体内代谢
米帕明
CYP2D6
CYP1A2 CYP3A4 CYP2C19
去甲米帕明
CYP2D6
2-羟米帕明
2-羟去甲米帕明
药物氧化代谢研究的目的
• 药物的代谢途径 • 代谢动力学特点 • 药物代谢方面的相互作用
药物氧化代谢研究的方法
• 体外研究(in vitro)
– 主要采用重组酶和肝微粒体等实验材料以及酶促动 力学、酶抑制剂、特异性抗体和酶活性相关等不同 研究手段
药物氧化代谢研究的意义(1)
• 主要是确保药物的安全性 • 新药上市前必备资料
– 许多国家和地区愈来愈倾向于在新药上市前要 求厂家提供该药在体内的代谢途径和代谢酶的 资料
药物氧化代谢研究的意义(2)
• 解释药效个体差异 • 解释毒性反应 • 用药个体化的理论基础 • 预测和防治治疗过程中出现的药物相互作用
P450酶的个体和种族差异(2)
• 有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二 态性分布,即遗传多态性
• 酶活性表型(phenotype)
– 强代谢者(extensive metabolisers, EM) – 弱代谢者(poor metabolisers, PM)
• 酶的基因型(genotype)
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