类风湿关节炎的诊治进展
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Tight control 药物：
生物制剂 小分子“靶向”药物 国内： 艾拉莫德
为何临床指标需要至少达到低疾病活动度(LDA)
PREMIER研究数据：
6个月时不同DAS28评分的患者在2年时的mTSS平均变化
mTSS 的平均变化
ap<0.05 vs. MTX; bp<0.05 vs. ADA.
Keystone et al., EULAR 2009 OP-0192
药物选择：其它传统DMARDs
MTX有禁忌或不能耐受者可选择LEF 、 SSZ、
HCQ等 雷公藤多甙？
Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and
AS与RA鉴别
强直性脊柱炎
<40岁男性多见 中轴关节为主，也可以外 周关节受累，但以下肢关 节为多见 不对称性 HLA-B27（+）
类风湿关节炎
中年女性多见 外周小关节受累 不累及脊柱关节（除颈椎外） 对称性 RF（+）抗CCP抗体（+）
内容
类风湿关节炎的诊断标准 类风湿关节炎治疗目标 类风湿关节炎目标治疗策略
生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。
8 生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经 验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；
9 当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、
IL-6受体单抗。
鉴别诊断
骨关节炎 强直性脊柱炎 痛风 其他弥漫性结缔组织病（SLE、SS、MCTD） 肿瘤相关性关节炎（肺癌、肝癌、淋巴瘤、白血
病）
RA与SLE的鉴别
共同点
多关节病变
多脏器受累 ESR、RF(+) Ig 、ANA(+)
主要鉴别点
不遗留关节畸形
特征性皮疹
肾小球肾炎 CRP正常、C3
抗ds-DNA、抗Sm抗体(+)
>10 至少一个为小关节
血清学抗体检测 (0-3)
RF或抗CCP均阴性 RF或抗CCP至少一项低滴度阳性 RF或抗CCP至少一项高滴度阳性
滑膜炎持续时间 (0-1)
<6周 6周
急性期反应物 (0-1)
CRP或ESR均正常
CRP或ESR增高
ACR/EULAR
0
2009年
1 RA诊断标准
2
3
5
0 2 3
内容
类风湿关节炎的诊断标准 类风湿关节炎治疗目标 类风湿关节炎目标治疗策略
Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631–637
2012ACR指南强调RA分层治疗
CREMERA
21
根据疾病活动度、预后不良因素 进行早期RA分层治疗
以
低
高
达
疾病活动度
早期RA (<6个月)
临床缓解：CDAI < 2.8
RA演变过程
Phase 1
遗传/环 境因素
Phase 2
无症状的炎症 自身免疫异常
Phase 3
炎性 关节炎
Phase 4
定义 的RA
Phase 5
炎症、自身 免疫进展
“Pre-RA”
早期诊断：
2010新RA分类标准
检查：关节超声 MRI
新观念：Treat to target
10 难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰 胺等药物治疗。
11 尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个RA患者我们都应当采用早期强效的药 物治疗策略。
张文、赵岩. 中华内科杂志，2010
12 如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减生物制剂，特
肾上腺皮质激素
适应症
➢RA伴血管炎
➢过渡治疗(<10mg/d)
➢局部注射
注意事项
➢起效最快
➢不能阻止RA进展
➢疗程不宜太长 ➢防治副作用
近十年RCT临床研究： MTX+TNFa拮抗剂是治疗RA的金标准
Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.
类风湿关节炎的诊治进展
天 鹅 颈
尺
钮
侧 偏 斜
扣 花
关节病变 + 关节外病变
➢ 多关节 ➢ 周围性 ➢ 对称性 ➢ 关节畸形 ➢ 慢性滑膜炎
➢ 自身免疫病
➢ 70％RF(+) ➢ 类风湿结节
➢ 类风湿血管炎 ➢ 多系统受累
内容
类风湿关节炎的诊断标准 类风湿关节炎治疗目标 类风湿关节炎目标治疗的策略
Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:266–73. Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):124–34. Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):294–5.
药物选择 - MTX ：活动性RA首选之一
MTX：核心药物（Anchor Drug） 小剂量（7.5-15mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（20－30mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用
，根据个体差异决定是否使用大剂量 口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注
快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用
到
低
疾
病
中
活
动 度
无
有
预后不良因素
无
有
预后不良因素
或
者
缓
解
为
目
DMARD
单药治疗
标
DMARD联合 (二或三联)治疗
DMARD单药 或
HCQ+MTX
TNF拮抗剂+/-MTX 或DMARD联合
(二联或三联) 治疗
CREMERA
22
根据疾病活动度、预后不良因素进行确诊RA分层治疗
以
低疾病活动度无预后不良因素
RA的早期积极治疗与预后 “Window of opportunity”理论
不同疾病病程RA患者接受治疗后功能的可逆程度
早期RA
中期RA
晚期RA
功
能
可
功能可逆
逆
程
度
功能不可逆
0
5
10
15
20
25
30
疾病病程（年）
1 RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗
2 RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达 标，根据疾病活动度调整治疗方案。
排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）
其他注意事项：
受累关节：指压痛和肿胀关节，但不包括远端指间关节、第一腕
掌（拇腕，1st CMC ）关节和第一跖趾关节（1st MTP） 中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节
小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第 一指间关节（1st IP） 、跖趾关节2-5 （MTP 2-5） 、腕关节
biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.
药物选择：单药治疗和联合用药
总体评价联合用药不明显优于单药治疗
联合用药方案中常有激素
副作用增加，如肝毒性
Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.
RA疾病的全面控制
RA的全面控制包括以下方面：
➢ 临床指标：
达到低疾病活动度或临床缓解（例如，DAS28<3.2或DAS28<2.6）
➢ 影像学指标：
关节破坏无进展（ΔmTSS≤0.5）
➢ 功能指标：
保持正常功能水平（HAQ-DI<0.5）
DAS评分系统(Disease Activity Score, DAS)
（一）诊断标准 对称性关节肿 皮下结节 手X线改变 RF (+) (＞1:20)
≥6周
关节痛与压痛
➢周围性(除颈椎外)
➢对称性 ➢进展性
➢小关节为主
受累关节数 (0-5)
1 中大关节 2-10 中大关节 1-3 小关节 4-10 小关节
低疾病活动度有预后不良因素或至少中活动度
达
到
DMARD单药
MTX单药或包括MTX在内的DMARD联合治疗
低
再评价
疾
病
A.加MTX、HCQ或LEF
B.加或转其他DMARD
再评价
活
再评价
再评价
动
度
C.加或转换为TNFi
D.加或转为
阿巴西普或利妥昔
或
者
有严重不良反应
再评价或有非FDA规定的严重不良
反应
再评价或有任何不良反应
3 对于活动性RA患者， MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。 4 如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、HCQ等。
5 未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。 6 糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。 7 生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用
0 1
6分或以上 0 一定RA诊断 1
2009RA分类标准同ACR87标准的区别
排除其它疾病为前提
强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR
废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎 不再把“持续6周”作为必要条件
诊断RA必备的条件：关节炎
关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛 ），超声、MRI
缓
解 E.换成非TNF生物制剂
F.转换另外一种TNFi或非TNFi
为
再评价
目
标
G.转换成另一种TNFi或者非TNFi
重视预后不良因素
1. Saag KG, et al. A&R. 2008;59(6):762.
2. JASVINDER A. SINGH,et.al. Arthritis Care & Research; 2012, 64(5),625–639
缓解病情药物
➢特点
起效缓慢（3~6月）
阻止RA进展
早期应用好 联合应用佳
药物选择：皮质激素
大剂量（40－60mg/d）可作为诱导缓解 激素>10mg/d长期使用应避免 小剂量（<5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、
无高血压、糖尿病等
Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful Ann Intern Med 2002;136(1):76–8. Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309–18.
DAS28 = 0.56*√(TJC28) + 0.28*√(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*总体评价
简化的疾病活动性评分（SDAI)
SDAI = SJC + TJC + PGA + EGA + CRP
临床缓解：DAS28 ＜2.6 临床缓解：SDAI < 3.3
临床疾病活动性评分（CDAI) CDAI = SJC + TJC + PGA + EGA
生物制剂 小分子“靶向”药物 国内： 艾拉莫德
为何临床指标需要至少达到低疾病活动度(LDA)
PREMIER研究数据：
6个月时不同DAS28评分的患者在2年时的mTSS平均变化
mTSS 的平均变化
ap<0.05 vs. MTX; bp<0.05 vs. ADA.
Keystone et al., EULAR 2009 OP-0192
药物选择：其它传统DMARDs
MTX有禁忌或不能耐受者可选择LEF 、 SSZ、
HCQ等 雷公藤多甙？
Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and
AS与RA鉴别
强直性脊柱炎
<40岁男性多见 中轴关节为主，也可以外 周关节受累，但以下肢关 节为多见 不对称性 HLA-B27（+）
类风湿关节炎
中年女性多见 外周小关节受累 不累及脊柱关节（除颈椎外） 对称性 RF（+）抗CCP抗体（+）
内容
类风湿关节炎的诊断标准 类风湿关节炎治疗目标 类风湿关节炎目标治疗策略
生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。
8 生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经 验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；
9 当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、
IL-6受体单抗。
鉴别诊断
骨关节炎 强直性脊柱炎 痛风 其他弥漫性结缔组织病（SLE、SS、MCTD） 肿瘤相关性关节炎（肺癌、肝癌、淋巴瘤、白血
病）
RA与SLE的鉴别
共同点
多关节病变
多脏器受累 ESR、RF(+) Ig 、ANA(+)
主要鉴别点
不遗留关节畸形
特征性皮疹
肾小球肾炎 CRP正常、C3
抗ds-DNA、抗Sm抗体(+)
>10 至少一个为小关节
血清学抗体检测 (0-3)
RF或抗CCP均阴性 RF或抗CCP至少一项低滴度阳性 RF或抗CCP至少一项高滴度阳性
滑膜炎持续时间 (0-1)
<6周 6周
急性期反应物 (0-1)
CRP或ESR均正常
CRP或ESR增高
ACR/EULAR
0
2009年
1 RA诊断标准
2
3
5
0 2 3
内容
类风湿关节炎的诊断标准 类风湿关节炎治疗目标 类风湿关节炎目标治疗策略
Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631–637
2012ACR指南强调RA分层治疗
CREMERA
21
根据疾病活动度、预后不良因素 进行早期RA分层治疗
以
低
高
达
疾病活动度
早期RA (<6个月)
临床缓解：CDAI < 2.8
RA演变过程
Phase 1
遗传/环 境因素
Phase 2
无症状的炎症 自身免疫异常
Phase 3
炎性 关节炎
Phase 4
定义 的RA
Phase 5
炎症、自身 免疫进展
“Pre-RA”
早期诊断：
2010新RA分类标准
检查：关节超声 MRI
新观念：Treat to target
10 难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰 胺等药物治疗。
11 尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个RA患者我们都应当采用早期强效的药 物治疗策略。
张文、赵岩. 中华内科杂志，2010
12 如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减生物制剂，特
肾上腺皮质激素
适应症
➢RA伴血管炎
➢过渡治疗(<10mg/d)
➢局部注射
注意事项
➢起效最快
➢不能阻止RA进展
➢疗程不宜太长 ➢防治副作用
近十年RCT临床研究： MTX+TNFa拮抗剂是治疗RA的金标准
Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.
类风湿关节炎的诊治进展
天 鹅 颈
尺
钮
侧 偏 斜
扣 花
关节病变 + 关节外病变
➢ 多关节 ➢ 周围性 ➢ 对称性 ➢ 关节畸形 ➢ 慢性滑膜炎
➢ 自身免疫病
➢ 70％RF(+) ➢ 类风湿结节
➢ 类风湿血管炎 ➢ 多系统受累
内容
类风湿关节炎的诊断标准 类风湿关节炎治疗目标 类风湿关节炎目标治疗的策略
Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:266–73. Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):124–34. Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):294–5.
药物选择 - MTX ：活动性RA首选之一
MTX：核心药物（Anchor Drug） 小剂量（7.5-15mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（20－30mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用
，根据个体差异决定是否使用大剂量 口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注
快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用
到
低
疾
病
中
活
动 度
无
有
预后不良因素
无
有
预后不良因素
或
者
缓
解
为
目
DMARD
单药治疗
标
DMARD联合 (二或三联)治疗
DMARD单药 或
HCQ+MTX
TNF拮抗剂+/-MTX 或DMARD联合
(二联或三联) 治疗
CREMERA
22
根据疾病活动度、预后不良因素进行确诊RA分层治疗
以
低疾病活动度无预后不良因素
RA的早期积极治疗与预后 “Window of opportunity”理论
不同疾病病程RA患者接受治疗后功能的可逆程度
早期RA
中期RA
晚期RA
功
能
可
功能可逆
逆
程
度
功能不可逆
0
5
10
15
20
25
30
疾病病程（年）
1 RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗
2 RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达 标，根据疾病活动度调整治疗方案。
排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）
其他注意事项：
受累关节：指压痛和肿胀关节，但不包括远端指间关节、第一腕
掌（拇腕，1st CMC ）关节和第一跖趾关节（1st MTP） 中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节
小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第 一指间关节（1st IP） 、跖趾关节2-5 （MTP 2-5） 、腕关节
biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.
药物选择：单药治疗和联合用药
总体评价联合用药不明显优于单药治疗
联合用药方案中常有激素
副作用增加，如肝毒性
Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.
RA疾病的全面控制
RA的全面控制包括以下方面：
➢ 临床指标：
达到低疾病活动度或临床缓解（例如，DAS28<3.2或DAS28<2.6）
➢ 影像学指标：
关节破坏无进展（ΔmTSS≤0.5）
➢ 功能指标：
保持正常功能水平（HAQ-DI<0.5）
DAS评分系统(Disease Activity Score, DAS)
（一）诊断标准 对称性关节肿 皮下结节 手X线改变 RF (+) (＞1:20)
≥6周
关节痛与压痛
➢周围性(除颈椎外)
➢对称性 ➢进展性
➢小关节为主
受累关节数 (0-5)
1 中大关节 2-10 中大关节 1-3 小关节 4-10 小关节
低疾病活动度有预后不良因素或至少中活动度
达
到
DMARD单药
MTX单药或包括MTX在内的DMARD联合治疗
低
再评价
疾
病
A.加MTX、HCQ或LEF
B.加或转其他DMARD
再评价
活
再评价
再评价
动
度
C.加或转换为TNFi
D.加或转为
阿巴西普或利妥昔
或
者
有严重不良反应
再评价或有非FDA规定的严重不良
反应
再评价或有任何不良反应
3 对于活动性RA患者， MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。 4 如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、HCQ等。
5 未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。 6 糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。 7 生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用
0 1
6分或以上 0 一定RA诊断 1
2009RA分类标准同ACR87标准的区别
排除其它疾病为前提
强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR
废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎 不再把“持续6周”作为必要条件
诊断RA必备的条件：关节炎
关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛 ），超声、MRI
缓
解 E.换成非TNF生物制剂
F.转换另外一种TNFi或非TNFi
为
再评价
目
标
G.转换成另一种TNFi或者非TNFi
重视预后不良因素
1. Saag KG, et al. A&R. 2008;59(6):762.
2. JASVINDER A. SINGH,et.al. Arthritis Care & Research; 2012, 64(5),625–639
缓解病情药物
➢特点
起效缓慢（3~6月）
阻止RA进展
早期应用好 联合应用佳
药物选择：皮质激素
大剂量（40－60mg/d）可作为诱导缓解 激素>10mg/d长期使用应避免 小剂量（<5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、
无高血压、糖尿病等
Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful Ann Intern Med 2002;136(1):76–8. Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309–18.
DAS28 = 0.56*√(TJC28) + 0.28*√(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*总体评价
简化的疾病活动性评分（SDAI)
SDAI = SJC + TJC + PGA + EGA + CRP
临床缓解：DAS28 ＜2.6 临床缓解：SDAI < 3.3
临床疾病活动性评分（CDAI) CDAI = SJC + TJC + PGA + EGA