Nodal与肿瘤的关系研究进展

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NOD样受体蛋白3炎性小体在肝细胞癌发生发展中的作用

NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体在肝细胞癌发生发展中的作用余学海1a，陈本栋1b，2，刘伊敏2，马勇新2，张旭升2，周红才2，马海燕21 宁夏医科大学总医院 a.小儿外科， b.肝胆外科，银川 7500002 宁夏医科大学，银川 750000通信作者：陈本栋，********************.cn（ORCID： 0009-0001-8566-9269）摘要：近年来，关于NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体在肿瘤中的研究已成为热点话题，尤其是在黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤中，越来越多的证据表明炎症在促进肿瘤的发生发展、血管生成和肿瘤侵袭中具有重要的作用。

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的类型，而关于NLRP3炎性小体在HCC发生发展中的作用仍争议不断。

因此，本文就NLRP3炎性小体在HCC进展过程中的潜在影响以及在抗癌治疗中的作用机制作一综述，认为NLRP3炎性小体可以作为HCC患者的有效治疗靶点。

关键词：癌，肝细胞； NLR家族，热蛋白结构域包含蛋白3；细胞焦亡基金项目：宁夏自然科学基金重点项目（2023AAC02073）；宁夏医科大学校级项目（XM2023022）Role of NOD-like receptor protein 3 inflammasome in the development and progression of hepatocellular carcinoma YU Xuehai1a， CHEN Bendong1b，2， LIU Yimin2， MA Yongxin2， ZHANG Xusheng2， ZHOU Hongcai2， MA Haiyan2.（1. a. Department of Pediatric Surgery，b. Department of Hepatobiliary Surgery，General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750000，China； 2. Ningxia Medical University， Yinchuan 750000， China）Corresponding author： CHEN Bendong，********************.cn（ORCID： 0009-0001-8566-9269）Abstract：In recent years，NOD-like receptor protein 3 （NLRP3）inflammasome in tumors has become a research hotspot，especially in melanoma，colorectal cancer，lung cancer，and breast cancer，and more and more evidence has shown that inflammation plays a role in the development， progression， angiogenesis， and invasion of cancer. Hepatocellular carcinoma （HCC）is the most common type of primary liver cancer，and there are still controversies over the role of NLRP3 inflammasome in the development and progression of HCC. Therefore，this article reviews the potential impact of NLRP3 inflammasome in the progression of HCC and its mechanism of action in anticancer therapy， and it is believed that NLRP3 inflammasome can be used as an effective therapeutic target for HCC patients.Key words：Carcinoma， Hepatocellular； NLR Family， Pyrin Domain-Containing 3 Protein； PyroptosisResearch funding：Key Project of Ningxia Natural Science Foundation （2023AAC02073）；School Level Project of Ningxia Medical University （XM2023022）在全球范围内，癌症被认为是主要的公共卫生事件之一，肝细胞癌（HCC）是我国第四位常见的恶性肿瘤及癌症死亡的第二大病因［1-2］，其发病率在发达国家和发展中国家均呈上升趋势。

Nodal在肝细胞癌组织的表达与意义

ｉ２ｃｒｏｉｉｓｅ；ａｗｈｌ，ａｉｎｓｗｔｄｌｅｐｅｓｏａａｇｕｒ，ｉｈｒｒｔｆｖｓｕａｎａｉｎ，ｎ１ｉｒｓｓｔｕｓＭｅｎｉｐｔｔｉＮｏａｘｒｓｉｎｈｄｌｒｅｔｍｏｓｈｇｅａｅｏａｃｌｒｉｖｓｏｈｓｅｅｈ
Ｈｆｉ２００，ｈｎｅｅ３０１Ｃｉａ
【ｓａｔＯｂｅｔｅＴｔｄｈｘｒｓｏｆＮｄｌｉｈｐｔｅｌｌａｃｎｍａａｄｉｉｉｃｎｅＡｂｔｃ】ｒｊｃｉｏｓｙｔｅｅｐｅｓｎｏｏａｎｅａｅｌａｃｒｉｏｎｔｓｎｆａｃ．ｖｕｉｏｕｒｓｇｉ
采用免疫组
【摘要】目的研究上皮一问质转化现象调节基因Ｎｄｌｏａ在肝细胞癌中的表达及其意义。方法
织化学染色法检测Ｎｄｌ白在肝癌组织、ｏａ蛋肝炎肝硬化组织和癌旁肝组织的表达。结果
在９例肝细胞癌组织中，５
５（２１Ｎｄｌ白阳性，Ｏ例癌旁肝组织中４例（００阳性，２例肝炎肝硬化组织中２例（６７阳性；９例６．％）ｏａ蛋２２．％）１１．％）
ｄｉＯ３６／ｉｎ１７－０９２１．１１ｏｌ．９ｊｓ．２５６．０２．３：９．ｓ６００ＥｐｅｓｎａｄｓｎｆａｃｆＮｏａｒｔｉｎｈｐｔｃｌａａｃｏＷａｇＸ￣ｕ，ｉＷｅｄｎ，ｕｘｒｓｏｎｉｉｃｎｅｏｄｌｏｅｉｅａｏｅｕｒｃｒｉｍａｉｇｉｐｎｌｌｎｎｉｎＪｉｇＸａｏ

Nodal促进黑色素瘤恶性进程的生物学作用及机制研究的开题报告

Nodal促进黑色素瘤恶性进程的生物学作用及机制
研究的开题报告
一、研究背景
黑色素瘤是一种恶性肿瘤，常见于皮肤及眼球，具有高度恶性和复发率高的特点，约占所有恶性肿瘤的3-5%。

虽然在治疗方面取得了一定的进展，但黑色素瘤的恶性程度仍然较高，发病和死亡率较高，需要进一步深入研究其病理生理机制和治疗策略。

Nodal是一种蛋白质，在肿瘤细胞中过度表达，已被证明可以促进多种恶性肿瘤，包括黑色素瘤的发展和恶化，但其机制尚未完全阐明。

本研究旨在探究Nodal促进黑色素瘤恶性进程的生物学作用及其机制，为黑色素瘤的治疗提供新的靶向策略。

二、研究方法
1.样本采集：收集黑色素瘤组织及周围正常组织，获取血液样本。

2.实验方法：酶联免疫吸附实验、Western Blot、定量实验PCR、细胞培养和活检等技术，检测不同样本中Nodal的表达水平，观察其对黑色素瘤恶性进程的促进作用。

3.数据分析：采用SPSS统计软件进行数据分析，获得实验结果。

三、预期结果
1.发现黑色素瘤中Nodal的高表达水平，证明Nodal可能是促进黑色素瘤恶性进程的重要因素之一。

2.揭示Nodal通过调节Wnt/β-catenin信号通路或促进黑色素瘤干细胞自我更新或调节转录因子等多个途径来促进黑色素瘤的进展和转移。

3.为黑色素瘤的治疗提供新的靶向策略，探索Nodal作为治疗靶点的可行性和有效性。

四、研究意义
本研究对于黑色素瘤的病理生理机制研究具有重要科学价值和临床应用价值。

可以为黑色素瘤的治疗提供新的靶向策略，促进早期诊断和有效治疗。

同时，对于其他恶性肿瘤的治疗也有借鉴意义。

一氧化氮与肿瘤研究进展

一氧化氮与肿瘤研究进展摘要：一氧化氮（NO）是一种生存期很短的气体，在体内也有产生，对细胞膜具有高穿透性，在体内作为信号分子发挥作用，是第一个被发现的参与体内信号转导的气体信号分子。

NO调节各种目标蛋白功能的关键机制是通过NO代谢产物的亚硝基部分耦合到活化的半胱氨酸上面去，进而形成S-亚硝基硫醇（SNO），SNO被认为是巯基亚硝基化翻译后修饰的产物。

NO/SNO在肿瘤生物学及治疗方面有多种作用及作用机制，在治疗上，NO可以逆转肿瘤细胞对细胞毒药物的抵抗性，还可以用作化疗及放疗的增敏剂。

然而在研究过程中发现，NO在肿瘤研究中存在冲突，它可以同时促进和抑制肿瘤发展，这要取决于NO存在的时间、地点以及浓度高低。

本综述将对NO与肿瘤的关系进行综述。

关键词：NO;机制;血管形成;肿瘤中图分类号：综述 G353.11Advancement about the Relationship between NO and tumor KE Long-zhi，Review， LIU Jian-jun，Checking， Guangdong Medical University, Lab of Urology，Zhanjiang, 524001, China.Abstract:Nitric oxide (NO) is a short-lived, endogenously produced gas that is highly diffusible across cell membranes and acts as a signaling molecule in the body. Itis the first signal molecule that is under state of gas. One of the key mechanisms by which NO regulates the function of various target proteins is through the coupling of a nitroso moiety from NO-derived metabolites to a reactive cysteine leading to the formation of a S-nitrosothiol (SNO), a process commonly known as S-nitrosylation.There are many kinds of NO/SNO-related roles and mechanisms in cancer biology and therapy. NO can be therapeutically used in the reversal of tumor cell resistance to cytotoxic drugs and as a sensitizing agent to chemo-and radiotherapy. There is considerable controversy and confusion in understanding its role in cancer biology. It is said to have both tumoricidal as well as tumor promoting effects which depend on its timing, location, and concentration. This review will discuss the relationship between NO and tumor.Key words：NO， Mechanism， Angiogenesis， Tumor前言几十年前，一氧化氮（NO）还被认为是有害气体分子，但过去几年的研究发现，它在多个生理过程中发挥着重要作用[1]。

一氧化氮与肿瘤

[9]　Allaart CF,BrietE.Familialvenousthrombophilia[A].BloomAL.Forbes CD,ThomasDp,et al(eds).HaemostasisandThrombosis[M].3rded.London,UK:ChurchillLivingstone,1994.1349.[10]　PoortSR,RosendaalFR,ReitsmaPH,et al.Acommongeneticvariationinthe32untranslatedregionoftheprothrombingeneisassociatedwithelevatedplasmaprothrombinlevelsandanincreaseinvenousthrombo2 sis[J].Blood,1996,88(10):369823703.[11]　DahlbackB.TheproteinCanticoagulantsystem:inheriteddefectsasbasisforvenousthrombosis[J].ThrombRes,1995,77(1):1243. [12]　李运刚,潘旭东.活化蛋白C抵抗与缺血性脑血管病[J].国外医学脑血管疾病分册,2002,3(10):1242126.[13]　Bushnell CD.GoldsteinLB1Diagnostictestingforcoagulopathiesinpa2tientswithischemicstroke[J].Stroke,2000,31(12):306823078. [14]　HademenosGJ,AlbertsMJ,AwadI,et al.Advancesinthegeneticsofcerebrovasculardiseaseandstroke[J].Neurology,2001,56(2):9972 1008.[15]　李新,王纪佐.FⅤLeiden突变、抗心磷脂抗体与缺血性脑血管病[J].中华神经科杂志,2003,36(3):1952198.[16]　KoppelH,RennerW,KripplP,et al.DiminishedresponsetoactivatedproteinCisnotcorrelatedwithseverityofperipheralarterialocclusivedisease[J].LinLab,2004,50(11212):6892693.[17]　MiddendorfK,GohringP,HuehnsTY,et al.PrevalenceofresistanceagainstactivatedproteinCresultingfromfactorVLeidenissignificant2 lyincreasedinmyocardiainfarctioninvestigationof507patientswithmyocardialinfarction[J].AmHeartJ,2004,147(5):8972904. [18]　Ho CH,ChauWK,HsuHC,et al.PrevalenceoffactorVLeidenintheChinesepopulation[J].ZhonghuaYiXueZaZhi(Taipei),1999,62(12):8752878.[19]　李小鹰,丛玉隆,殷宗健,等.活化蛋白C抵抗在心肌梗塞患者中的阳性率及与动脉血栓发生的关系[J].中华心血管病杂志, 1999,27(4):2742276.[20]　屈晨雪,夏铁安,王建中.血栓病患者凝血、抗凝和纤溶活性改变的研究[J].中国实验诊断学,2001,5(5):2222223.收稿日期:2006208227　修回日期:2007203207一氧化氮与肿瘤刘俊林(综述),李汉贤(审校)(南华大学附属第一医院肿瘤外科,湖南衡阳421001)中图分类号:R735.3+5 文献标识码:A 文章编号:100622084(2007)0920667203 摘要:一氧化氮(NO)为一种自由性质的气体,为污染空气的常见有毒成分,内源性NO却与机体有广泛的联系,为一种重要的内源性活性因子,在许多生理和病理过程中扮演了重要的角色。

一氧化氮治疗肿瘤的研究进展

一氧化氮治疗肿瘤的研究进展作者：王丽凯，田娅，吴惠霞来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：一氧化氮（NO）是一种半衰期很短的气体分子，对细胞膜具有高穿透性，能在人体内传递重要信息，并具有调节细胞的功能.NO气体分子既能维持正常细胞的生理功能和活性，又能选择性地快速耗尽肿瘤细胞的能量，诱导肿瘤细胞凋亡.研究表明：NO可以通过多种机制實现肿瘤治疗.已有一些NO供体药物表现出良好的抗肿瘤活性，精确控制NO在肿瘤部位的释放，可杀死肿瘤细胞.因此，NO气体疗法作为一种肿瘤治疗策略具有一定的应用前景.文章简述了NO的生理学特性和几种典型的NO供体，以及释放NO的生物材料在生物医学领域的应用进展.关键词：一氧化氮（NO）; NO供体; 肿瘤; 气体治疗; 生物材料中图分类号： O 613.6 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0443-09Research progress of nitric oxide in the treatment of tumorWANG Likai， TIAN Ya， WU Huixia*（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）Abstract： Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.Key words： nitric oxide（NO）; NO donors; tumor; gas therapy; biomaterials0 引言一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用产生的半衰期仅为3-5 s的分子.NO分子中有一个未成对电子，可形成自由基，对多种生物分子具有很高的反应性.NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内极不稳定，能迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活.NO可以对血管生成和舒张、细胞周期、细胞凋亡、侵袭和转移等过程进行调节，从而影响细胞功能.NO还能与二氧化氮（NO2）反应生成三氧化二氮（N2O3），并能与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-）.N2O3和ONOO-这2种分子均可通过亚硝化或氧化应激引起DNA损伤：N2O3可以通过胺的亚硝化作用导致N‒亚硝胺的形成，进而损伤DNA;过氧亚硝酸盐可以氧化和硝化DNA，并导致单链DNA断裂[1].NO的生物效应通常取决于分子的形成、代谢、NOS的类型和NO的浓度等.在过去的几十年中，人们一直在努力研究NO对癌生物学的影响.多年来，NO在致癌和抗肿瘤进展中有着较大的误解和争议，因为它同时具有促进肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞的能力.然而，确定哪种作用占优势是很复杂的，包括但不限于NO存在的时间、位置、浓度和肿瘤微环境[2].NO生成过多或者生成不足都会引起基因突变、肿瘤等.近年来，许多气体纳米发生器已经能够通过被动或主动靶向聚集在肿瘤部位，在内源性或外源性刺激下有效控制气体分子的释放.因此，无论是单独使用NO还是与其他治疗方式联合使用，这些发现都使NO广泛应用于抗癌剂[3].目前，气体治疗已成为一种新兴的、安全有效的抗癌治疗策略.1 NO的生理学特性1.1 NO的生物合成细胞合成NO的主要途径是通过NOS的酶促作用将L‒精氨酸转化为L‒瓜氨酸，并释放出NO，如图1所示[4].NOS是一种同工酶，选择性分布在不同脑区的神经元中，其同工酶有3种亚型，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即可组成性表达，并可因细胞内钙增加而被钙调蛋白激活;iNOS是非钙依赖型的，当细胞受到内源性或外源性刺激时，可在较短的时间内产生高浓度的NO[4].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一種廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO會因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物將导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用。

一氧化氮与肿瘤关系研究进展

一氧化氮与肿瘤关系研究进展
江素华;曾波航
【期刊名称】《广州医学院学报》
【年(卷),期】1999(0)4
【摘要】@@ 一氧化氮(Nitric oxide,NO)是近年新发现的一种生物小分子,一种生物信使,在神经信息的传递、血管调节以及免疫功能的调节等方面具有重要的生物学功能,其活性在心血管、呼吸系的生理过程中已经得到肯定.随着研究的深入,NO 与肿瘤生物学的关系,特别是在肿瘤的发生、发展中发挥的作用亦引起注意.现就这方面研究进展作一综述.
【总页数】1页(P79)
【作者】江素华;曾波航
【作者单位】广州医学院第二附属医院临床肿瘤研究室,广州,510260;广州医学院第二附属医院临床肿瘤研究室,广州,510260
【正文语种】中文
【中图分类】R730.23
【相关文献】
1.一氧化氮及一氧化氮合酶在慢性肾脏病中的研究进展 [J], 臧强;张东亮;刘文虎
2.心血管疾病中硫化氢/胱硫醚γ裂解酶系统与一氧化氮/一氧化氮合酶系统的相互作用研究进展 [J], 李峰杰;李贻奎
3.一氧化氮及一氧化氮合酶与恶性肿瘤关系的研究进展 [J], 杜晶;邹黎明
4.一氧化氮/一氧化氮合酶在阿尔茨海默病中的研究进展 [J], 吴晓强
5.中药对一氧化氮合酶/一氧化氮系统调节作用的研究进展 [J], 韩雨薇;张媛媛;赖秀英;刘晗;寇俊萍
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NOD受体在疾病中的表达及作用研究进展

NOD受体在疾病中的表达及作用研究进展李灿【摘要】模式识别受体是机体天然免疫系统的重要组成部分,在机体的炎症诱导等多种生理过程中发挥关键的作用.NOD样受体是一类在细胞质中发挥作用的模式识别受体家族,其中重要成员NOD1、NOD2及NLRP3受体在机体天然免疫防御、自身免疫性疾病和肿瘤发生中备受关注.因此,本文对三种受体在一些常见疾病中的表达和作用进行综述,希望为疾病的进一步认识、研究及治疗提供新的思路.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2018(029)015【总页数】4页(P2156-2159)【关键词】模式识别受体;NOD1受体;NOD2受体;NLRP3受体;疾病的发展;靶向治疗【作者】李灿【作者单位】暨南大学附属第一医院耳鼻咽喉科,广东广州 510632【正文语种】中文【中图分类】R392.1目前，许多疾病与炎症反应的发生和免疫系统的激活密切相关。

炎症是机体对致炎因子引起的损伤而发生的免疫反应，是一种防御性自然反应。

免疫系统包括固有免疫和适应性免疫。

固有免疫又称天然免疫，是机体对多种抗原物质的生理性排斥反应，无抗原针对性及特异性，是一切免疫应答的基础。

作为固有免疫系统的重要组成部分，模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)广泛分布于人体多种细胞中，有关报道提出PRRs现已包含5个家族：Toll样受体家族(Toll-like receptors，TLRs)、C型植物血凝素受体(C-type lectin receptors，CLRs)、视黄酸诱导型基因1样受体(retinoic acid inducible gene-1-like receptors，RLRs)、AIM2样受体(AIM2-likereceptors，ALRs)和核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NOD-like receptors，NLRs)。

其中以分布于膜表面的Toll样受体和存在于细胞质中的Nod样受体为代表的模式识别受体(PRRs)在固有免疫等领域发挥着重要作用。

边缘区淋巴瘤的诊断和治疗进展_________

㊃专题㊃通信作者:范磊,E m a i l :F a n l e i 3014@126.c o m边缘区淋巴瘤的诊断和治疗进展皇荣,范磊(南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科,南京江苏210029) 摘要:边缘区淋巴瘤是一种起源于淋巴结边缘区的惰性淋巴瘤,包括3种亚型:黏膜相关淋巴组织(m u c o s a -a s s o c i a t e d l y m p h o i d t i s s u e ,MA L T )淋巴瘤㊁脾B 细胞边缘区(s p l e n i cm a r g i n a l z o n e l y m p h o m a ,S M Z L )淋巴瘤㊁淋巴结边缘区淋巴瘤(n o d a lm a r g i n a l z o n e l y m p h o m a ,NM Z L )㊂虽然不同边缘区淋巴瘤(M Z L )免疫表型和遗传特点方面有部分重叠,但临床和肿瘤生物学各有特点,近年来随着对M Z L 发病机制深入了解,临床诊断和治疗不断进展㊂本文主要从转化医学研究㊁临床特点㊁诊断和治疗等方面介绍本病近年来的研究进展㊂关键词:淋巴瘤;淋巴结;治疗;诊断中图分类号:R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)12-1013-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.12.001D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t a d v a n c e i nm a r g i n a l z o n e l y m ph o m a H u a n g R o n g,F a nL e i D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,J i a n g s uP r o v i n c i a lP e o p l e 'sH o s p i t a l ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o fN a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210029,C h i n a C o r r s p o n d i n g au t h o r :F a nL e i ,E m a i l :F a n l e i 3014@126.c o m A B S T R A C T :I n d o l e n tB -c e l l l y m p h o m a s d e r i v i n g f r o m m a r g i n a l z o n e i n l y m p hn o d e i n c l u d e t h r e e s pe c if i c e n t i t i e s :m u c o s a -a s s o c i a t e dl y m p h o i dt i s s u e (MA L T )l y m p h o m a ,s p l e n i c m a r g i n a lz o n el y m p h o m a (S M Z L ),a n d n o d a l m a r g i n a l z o n e l y m ph o m a (NM Z L ).T h e c l i n i c a l a n dm o l e c u l a r c h a r a c t e r i s t i c s a r e d i s t i n c t i v e f o r e a c ho f t h e s e e n t i t i e s ,a l t h o u g hs o m e p h e n o t y p i c a n d g e n e t i c f e a t u r e sa r eo v e r l a p p i n g .W i t hf u r t h e ru n d e r s t a n d i n g ofm e c h a n i s m so fM Z L ,c l i n i c a l d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t p r o g r e s s r a p i d l y .T h i s r e v i e w m a i n l y f o c u s e s o n t h e r e s e a r c h p r o gr e s s e s o f t r a n s l a t i o n a l f i e l d ,c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s ,d i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t i n r e c e n t y e a r s .K E Y W O R D S :l y m p h o m a ;l y m p hn o d e s ;t r e a t m e n t ;d i a gn o s is 范磊,血液学博士,江苏省人民医院血液科副主任,副教授,硕士研究生导师㊂中国抗癌协会血液肿瘤分会青年委员会副主委,江苏省医学会血液分会青年委员会副主委,江苏省首批卫生拔尖人才,江苏省 333工程培养对象,江苏省六大高峰人才㊂‘白血病㊃淋巴瘤“和‘中国实用内科杂志“编委㊂2009-2010年于美国纽约C o l u m b i a&C o r n e l l 大学附属N e w Y o r k -P r e s b yt e r i a n 医院从事博士后临床基础研究㊂研究方向为淋巴肿瘤的分子靶向诊断和治疗㊂边缘区淋巴瘤(m a r g i n a lz o n el y m ph o m a s ,M Z L s )是一组起源于淋巴结滤泡边缘区B 细胞的惰性淋巴系统恶性肿瘤,占所有非霍奇金淋巴瘤的8%~15%,亚洲国家发病率高于西方欧美国家㊂目前世界卫生组织(WHO )将M Z L 分成3种亚型:黏膜相关淋巴组织(MA L T )淋巴瘤㊁脾B 细胞边缘区淋巴瘤(S M Z L )㊁淋巴结边缘区淋巴瘤(NM Z L )㊂其中,MA L T 淋巴瘤又可以分为胃MA L T 和非胃MA L T 淋巴瘤㊂本文主要依据不同亚型M Z L 近年来诊疗方面的研究进展进行综述㊂1 M A L T 淋巴瘤MA L T 淋巴瘤占所有M Z L 的50%以上,是M Z L 发病率最高的亚型㊂MA L T 淋巴瘤病因和发病机制目前尚不完全明确,但回顾性研究提示可能与以下因素有关:①病原体感染:眼部MA L T 淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染㊁胃MA L T 淋巴瘤与幽门螺杆菌(H p )感染㊁肺部MA L T 淋巴瘤与无色杆菌感染有关等;②自身免疫性因素:甲状腺MA L T 淋巴瘤常合并桥本甲状腺炎病史㊁腮腺MA L T 淋巴瘤合并干燥综合征病史等;③炎症慢性刺激:眼部㊁肺部和肠道等慢性炎症刺激等;④其他原因㊂回顾性研究发现MA L T 淋巴瘤多发生在结外器官,以胃部MA L T 淋巴瘤最为常见,其他非胃MA L T 淋巴瘤好发部位依次为:腮腺㊁眼附器㊁皮肤㊁肺部和甲状腺等[1]㊂M o o d y 等[2]研究提示慢性抗原刺激和特定基因㊃3101㊃‘临床荟萃“ 2017年12月5日第32卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 5,2017,V o l 32,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.突变在MA L T淋巴瘤发生中均发挥重要作用,但是其中任何单一因素都不足以导致疾病恶变的发生, MA L T淋巴瘤的发生发展很大程度上依赖于两者之间的相互促进作用㊂该研究回顾性检测了179例不同部位MA L T淋巴瘤患者的免疫球蛋白重链可变区(I G H V)使用与17种基因突变,结果发现眼附属器MA L T淋巴瘤中I G H V4-34与T N F A I P3基因失活性突变(编码N F-κB通路负调控因子)之间存在重要联系;腮腺MA L T淋巴瘤I G H V1-69使用明显增多(54%),但与所研究的17种基因突变均无相关性;MA L T淋巴瘤缺乏其他以N F-κB为中心的B细胞淋巴瘤的典型表型,例如C D79B,C A R D11, MY D88,T N F R S F11A和T R A F3突变㊂由于突变或缺失导致的T N F A I P3失活在携带I G H V4-34使用[7/13(53.5%)]的MA L T淋巴瘤患者尤其是眼附属器MA L T(O AM L)淋巴瘤患者中发生率(70%)更高[2],本研究一定程度揭示抗原刺激和基因突变在MA L T淋巴瘤疾病发生发展中的作用,并且不同部位MA L T淋巴瘤I G H V使用偏向不同提示可能与接受不同抗原刺激所致㊂对于MA L T淋巴瘤预后分层,由于疾病异质性较大,以往多无统一危险度积分系统,T h i e b l e m o n t 等[3]通过对I E L S G-19临床试验中401例不同部位MA L T淋巴瘤患者临床资料分析发现:晚期病变(Ⅲ~Ⅳ期)㊁高龄(>70岁)和乳酸脱氧酶(L D H)升高是MA L T淋巴瘤预后独立不良因素,据此3个参数将MA L T淋巴瘤患者分为3个危险度分层(MA L T-I P I):低危组0分㊁中危组1分和高危组ȡ2分,对应的5年无事件生存(E F S)在3组间分别为70%,56%和29%,本研究进一步在633例MA L T 淋巴瘤患者中进行验证,证实此模型的有效性㊂治疗方面,由于MA L T淋巴瘤发生于结外部位,疾病容易早期发现,临床诊断时大多为早期局限性病变,因此临床多采用以手术㊁放疗为主的局部治疗为主,只是对于少数晚期患者会采用系统性治疗㊂1.1胃MA L T淋巴瘤目前已有多项研究表明胃部MA L T淋巴瘤和H p感染密切相关,利用不同的检测方法大部分胃MA L T淋巴瘤患者可以检测出H p㊂目前临床检测H p感染的方法有局部组织培养㊁聚合酶链反应(P C R)㊁血清学检测㊁粪便抗原检测㊁C13呼气法,快速尿素酶检测法等,其中局部组织培养和C13呼气法是较为常用的方法㊂由于胃部MA L T淋巴瘤较高的H p感染率,因此目前使用积极的多药联合清除H p感染是早期胃MA L T患者主要的治疗方法[4]㊂一般而言,对于初诊胃MA L T淋巴瘤患者经过全面评估确诊为早期病变(I E或I I E)并且H p感染阳性患者,大多建议使用四药联合(质子泵抑制剂㊁阿莫西林㊁克林霉素和胶体果胶铋)的方案两周清除H p感染,其后每3个月复查胃镜和H p感染,如果H p感染仍然为阳性可以考虑二线抗H p治疗,而对于胃局部MA L T淋巴瘤,如果疾病好转或者稳定都可以继续随访,通过单纯抗H p治疗,超过80%患者可以持续缓解甚至疾病治愈,但是对于随访超过1年仍然有肿瘤组织残留的患者,可以考虑采用二线治疗清除残留肿瘤组织,目前认为针对胃部的局部放疗或者采用利妥昔单抗单药治疗是较为有效的方法,对于抗H p无效或者H p感染阴性患者完全缓解率可以达到46%~80%,5年疾病特异性生存达到93%,并且治疗相关不良反应较小[5]㊂虽然大部分早期H p感染阳性的胃MA L T淋巴瘤患者对于抗H p治疗反应较好,但是仍然有10%~ 20%的患者会出现抗H p治疗耐药,目前认为晚期病变㊁组织学存在大细胞转化成分㊁近端胃位置㊁胃镜下非浅表和深层浸润以及存在t(11;18)/A P I2-MA L T1易位的患者可能出现对于抗H p治疗反应不佳,此类患者需要密切观察和随访病情,必要时及时更换治疗方案[6]㊂对于初诊时H p感染阴性的早期胃MA L T淋巴瘤患者建议直接采用局部放疗,如果不适合采用放疗的患者可以考虑利妥昔单抗单药治疗也可以获得不错的疗效㊂对于晚期的胃部MA L T淋巴瘤患者,由于伴有身体其他部位的累及,因此多建议采用利妥昔单抗联合化疗的全身系统性治疗㊂1.2眼附属器MA L T淋巴瘤(O AM L)原发眼部淋巴瘤是一种罕见的淋巴瘤亚型,病理类型多样,其中MA L T淋巴瘤大约占所有眼部淋巴瘤的54%,女性发病率高于男性,O AM L一般病灶仅局限于眼附属器官(眼睑㊁结膜㊁泪器㊁眼外肌和眼眶等),大多数O AM L起病时为单侧眼附器发病,但仍有38%患者诊断时发现多发病灶㊂该病发病机制一般认为与长期暴露于特定病原体(鹦鹉热衣原体)㊁药物㊁慢性抗原刺激及免疫失调有关,局部淋巴组织从反应性淋巴样增生逐步发展为克隆性淋巴系统肿瘤㊂O AM L 临床特征性表现为泪腺㊁眼眶㊁结膜肿块或明显的眼睑肿块㊁眼球突出㊁疼痛或复视,或无症状㊂典型的结膜病损表现为鲑鱼肉样或粉红肉样外观,也可出现鼻泪管引流系统的累及㊂预后因素方面年龄大于65岁㊁非I期病变㊁L D H升高和骨髓活检阳性认为是O AM L的预后不良因素㊂治疗方面,由于O AM L发病率低,因此国际和㊃4101㊃‘临床荟萃“2017年12月5日第32卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r5,2017,V o l32,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.国内尚无标准一线推荐方法㊂由于部分O AM L患者伴有鹦鹉热衣原体感染,因此对于病原体检测阳性患者可以考虑使用抗鹦鹉热衣原体治疗,常用的抗生素包括多西环素和其他大环内酯类药物,完全缓解(C R)率约20%,部分缓解(P R)率约为55%;鹦鹉热衣原体感染阴性的O AM L患者疾病发病位置特殊,大多数为早期病变,因此可以采用包括手术㊁放疗为主的局部治疗方法㊂采用局部放疗ʃ手术的治疗方式,95.9%的O AM L患者可以得到较好的局部疾病控制,5年的无疾病生存达到86.4%,总生存可以达到93.8%,放疗剂量多控制在30G y以内,有报道提示剂量超过30G y可以降低疾病复发,但是治疗相关不良反应随之增加,局部放疗主要的不良反应为白内障㊁干眼㊁结膜炎㊁角膜炎,令人担心的眼部失明则很少发生㊂如果是双侧发病或者累及视神经等深部组织是疾病复发的高危因素㊂1.3其余部位MA L T淋巴瘤 MA L T淋巴瘤其他多发的部位还包括皮肤㊁腮腺㊁甲状腺㊁肺部和乳腺等,如果是局部病变多采用手术㊁放疗等局部治疗方法,如果是晚期病变则建议联合全身系统性治疗控制疾病㊂2S M Z LS M Z L起源于次级淋巴滤泡边缘区的记忆B淋巴细胞,是一种少见的非霍奇金淋巴瘤(N H L),占淋系肿瘤2%㊂大约20%S M Z L患者伴发自身免疫性疾病[自身免疫性溶血性贫血(A I H A)㊁自身免疫性血小板减少性紫瘢(I T P)等]㊂本病临床表现和预后存在异质性,大多数患者中位生存时间8~10年不等,但10%~20%患者会出现大细胞转化,预后较差㊂由于形态学的相似性,以往部分S M Z L被误诊为C D5-的慢性淋巴细胞白血病(C L L)㊂本病中位发病年龄68岁,无性别差异㊂多累及脾脏(白髓)和脾门淋巴结(其他部位淋巴结受累较少),大多数S M Z L在确诊时已侵犯骨髓,约有1/3肝脏受到累及,外周淋巴结极少受累及(17%)㊂因为骨髓和肝脏的高累及率,许多患者诊断时即为Ⅳ期[7]㊂本病25%患者初诊时没有临床症状,很少伴有B症状及L D H升高㊂实验室检查方面,外周血涂片可见绒毛状淋巴细胞,25%患者存在血细胞减少,1/3患者伴有单克隆球蛋白(M蛋白,常为I g M)[8]㊂本病免疫表型没有特征性,常表达C D19㊁C D20㊁C D22㊁C D79a㊁C D79b㊁F M C7及I g M;而C D5㊁C D10㊁C D43㊁B C L6㊁c y c l i nD1以及C D103多为阴性;C D23㊁I g D 及c I g等免疫表型没有特异性㊂C L L的M a t u t e s积分多ɤ2分;C D5d i m达10%~25%,可共表达C D23或C D43,需与C L L鉴别;C D11c和C D25有时阳性,C D103和C D123几乎均阴性㊂染色体核型分析显示80%病例为复杂核型,7q-最为常见,约占30%,D e l(17p)的发生率在3%~17%㊂分子生物学方面S M Z L存在I G H V1-2使用偏向,N O T C H2和K L F2突变在疑难疾病鉴别诊断中具有一定价值,但可见于其他惰性B淋巴瘤,临床提示预后差㊂S M Z L临床表现具有异质性,这与患者的肿瘤负荷㊁体能状态有关[7]㊂脾脏病理是诊断的金标准,但是由于缺乏其他特异性的诊断指标,加之部分患者不能接受脾脏手术,因此以往S M Z L诊断方面较为困难㊂2008年M a t u t e s等[9]提出了S M Z L最低诊断标准,具体为:符合以下1项即可诊断S M Z L:①脾脏组织活检+C L L免疫表型积分ɤ2分;②典型细胞形态学表现+C L L免疫表型积分ɤ2分+C D20阳性细胞窦内浸润(如脾组织无法获得)㊂因此,目前临床怀疑S M Z L的患者,在缺乏脾脏病理的情况下,依据血液和骨髓的详细检查也可以确立S M Z L 的诊断㊂在治疗方面,意大利团队报道大约32%的S M Z L患者伴发丙型肝炎病毒(H C V)感染,并使用干扰素联合利巴韦林方案可以使得此类患者淋巴瘤可得到控制,总缓解(O R R)率和C R率分别为77%和47%,78%的患者持续病毒学缓解;中位随访时间为3.3年,中位缓解持续时间为23个月;5年无进展生存率(P F S)和总体生存率(O S)分别为78%和94%,近期另一项不含干扰素的抗H C V治疗也提示对于伴发H C V感染的S M Z L患者,单纯抗H C V治疗可以使得淋巴瘤相关治疗反应率为73%,两项研究证实H C V感染与S M Z L密切相关[10]㊂但是,本中心的回顾性研究表明中国S M Z L人群H C V发生率显著低于欧洲国家(大约3%),因此提示东西方S M Z L患者在发病病因上存在差异㊂对于H C V感染阴性的S M Z L患者,在开始治疗前需要评估治疗指征,如果不存在治疗指征可以暂时观察和随访,但是如果存在血细胞减少㊁脾脏梗死或者脾脏肿大所致的压迫症状等就需要开始治疗㊂目前对于有症状的S M Z L患者推荐的一线治疗方案是单药利妥昔单抗或者脾脏切除术,两者都有较好的近期疾病控制率,但是回顾性资料显示单药利妥昔单抗治疗的复发率低于脾脏切除,并且有资料显示,在诱导治疗后继续使用利妥昔单抗进行维持治疗将进一步降低疾病的复发[11-12]㊂同时分析发现在单药利妥昔单抗的基础上联合化疗并不能进一步增加疗效,相反治疗相关不良反应增加㊂㊃5101㊃‘临床荟萃“2017年12月5日第32卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r5,2017,V o l32,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.3N M Z LNM Z L是成熟B细胞来源的边缘区淋巴瘤,临床大多侵犯淋巴结而结外器官累及极少,NM Z L在所有M Z L中发病率最低,大约只占10%,中位诊断年龄59岁,男女比例相当㊂患者诊断时多为晚期病变,全身广泛浅表㊁胸腹部淋巴结肿大,但多为非巨块型㊂1/3NM Z L患者骨髓受累,10%患者单克隆I g M增高,大约15%NM Z L患者会出现大细胞转化(中位时间为4.5年),预后较差㊂常见染色体异常包括+3㊁+18㊁+7㊁+12㊁6q-㊁I G H V4-34g e n e (30%)[13],近年来高通量测序提示NM Z L和S M Z L 中存在K L F2㊁P T P R D和T N F A I P3等新型分子突变,提示N K-κb㊁S T A T3等信号通路存在异常,可能和疾病的发生发展有关㊂治疗方面由于针对NM Z L设计的前瞻性临床试验较少,因此没有推荐方案,临床对于NM Z L的治疗基本参照其他惰性淋巴瘤㊂具体而言,临床治疗基本参照滤泡淋巴瘤治疗原则:首先排除少数H B V㊁H C V等病毒感染相关NM Z L外,对于早期局限性病灶推荐采用局部放疗或单药利妥昔单抗治疗;对于晚期病变患者,如果没有治疗指征可采取观望等待的策略,反之有治疗指征的NM Z L患者可以采取系统性治疗,包括联合免疫化疗等[14-15]㊂总体而言,M Z L无论在肿瘤生物学,还是在临床表现㊁诊断和治疗等方面都具有较高的异质性,不同亚型的患者采取不同的诊疗策略㊂由于M Z L属于惰性淋巴瘤,大多数患者对于一线治疗疗效较好,预后佳,生存期较长㊂对于复发难治M Z L患者可以考虑惰性淋巴瘤的二线治疗方案,近年来包括伊布替尼㊁来那度胺等新型药物也显现出令人鼓舞的临床疗效,进一步提高M Z L患者的临床预后㊂参考文献:[1] M a t u t e sE,M o n t a l b a nC.C l i n i c a l f e a t u r e s a n dm a n a g e m e n t o fn o n-g a s t r o i n t e s t i n a ln o n-o c u l a re x t r a n o d a l m u c o s aa s s o c i a t e dl y m p h o i d t i s s u e(E NMA L T)m a r g i n a l z o n el y m p h o m a s[J].B e s t P r a c tR e sC l i nH a e m a t o l,2017,30(1-2):99-108.[2] M o o d y S,E s c u d e r o-I b a r z L,W a n g M,e t a l.S i g n i f i c a n ta s s o c i a t i o nb e t w e e n T N F A I P3i n ac t i v a t i o n a nd b i a se di mm u n o g l o b u l i n h e a v y c h a i n v a r i a b l er e g i o n4-34u s a g ei nm u c o s a-a s s o c i a t e dl y m p h o i dt i s s u el y m p h o m a[J].J P a t h,2017,243(1):3-8.[3] T h i e b l e m o n tC,C a s c i o n e L,C o n c o n i A,e ta l.A MA L Tl y m p h o m a p r o g n o s t i c i n d e x g e n e r a t e d f r o mt h ed a t a s e to f t h eI E L S G-19p r o s p e c t i v e c l i n i c a l t r i a l[J].B l o o d,2017,130(12):1409-1417.[4] A n g e l oZ,C e s a r eH,L o r e n z oR,e t a l.E r a d i c a t i o nt h e r a p y i nH e l i c o b a c t e r p y l o r i-n e g a t i v e g a s t r i c l o w-g r a d e MA L Tl y m p h o m a p a t i e n t s:a s y s t e m i c r e v i e w[J].J C l i nG a s t r o e n t e r o l,2013,47(10):824.[5] V r i e l i n g C,d e J o n g D,B o o tH,e t a l.L o n g-t e r mr e s u l t so fs t o m a c h-c o n s e r v i n g t h e r a p y i n g a s t r i c MA L Tl y m p h o m a[J].R a d i o t h e rO n c o l,2008,87(3):405-411.[6] R u s k o néF o u r m e s t r a u x A,F i s c h b a c h W,A l e m a n B,e ta l.E G I L S c o n s e n s u s r e p o r t.G a s t r i c e x t r a n o d a lm a r g i n a l z o n eB-c e l l l y m p h o m a o fMA L T[J].G u t,2011,60(6):747.[7] A r c a i n i L,R o s s i D,P a u l l i M.S p l e n i c m a r g i n a l z o n el y m p h o m a:f r o m g e n e t i c st o m a n a g e m e n t[J].B l o o d,2016, 127(17):2072-2081.[8] P i r i s MA,O n a i n día A,M o l l e j o M.S p l e n i c m a r g i n a lz o n el y m p h o m a[J].B e s t P r a c t R e s C l i nH a e m a t o l,2017,30(1-2): 56-64.[9] M a t u t e sE,O s c i e rD,M o n t a l b a nC,e ta l.S p l e n i c m a r g i n a lz o n e l y m p h o m a p r o p o s a l s f o r a r e v i s i o no f d i a g n o s t i c,s t a g i n ga n d t h e r a p e u t i cc r i t e r i a[J].L e u k e m i a,2008,22(3):487-495.[10] M a h a d e v a nD,U n g e r J M,S p i e rC M,e t a l.P h a s eⅡt r i a l o fc i s p l a t i n p l u s e t o p o s ide p l u s g e m c i t a b i n e p l u s s o l u m e d r o l(P E G S)i n p e r i p h e r a lT-c e l l n o n-H o d g k i n l y m p h o m a(S WO GS0350)[J].C a n c e r,2013,119(2):371.[11] E l s eM,M a rín n i e b l aA,d e l aC r u zF,e t a l.R i t u x i m a b,u s e da l o n e o r i n c o mb i n a t i o n,i s s u p e r i o r t o o t h e r t r e a t m e n tm o d a l i t i e si n s p l e n i c m a r g i n a lz o n el y m p h o m a[J].B r JH a e m a t o l,2012,159(3):322-328.[12] K a l p a d a k i s C,P a n g a l i s G A,A n g e l o p o u l o u MK,e t a l.T r e a t m e n t o f s p l e n i cm a r g i n a l z o n e l y m p h o m aw i t hr i t u x i m a bm o n o t h e r a p y:p r o g r e s s r e p o r t a n d c o m p a r i s o n w i t hs p l e n e c t o m y[J].O n c o l o g i s t,2013,18(2):190-197. [13] A r c a i n i L,R o s s i D,P a u l l i M.S p l e n i c m a r g i n a l z o n el y m p h o m a:f r o m g e n e t i c st o m a n a g e m e n t[J].B l o o d,2016, 127(17):2072-2081.[14] T h i e b l e m o n tC,M o l i n a T,D a v iF.O p t i m i z i n g t h e r a p y f o rn o d a lm a r g i n a l z o n e l y m p h o m a[J].B l o o d,2016,127(17): 2064-2071.[15] M a k a r o v aO,O s c h l i e s I,Mül l e rS,e t a l.E x c e l l e n t o u t c o m ew i t hl i m i t e dt r e a t m e n ti n p a e d i a t r i c p a t i e n t s w i t h m a r g i n a l z o n e l y m p h o m a[J].B r JH a e m a t o l,2017A u g2[E p u ba h e a do f p r i n t]收稿日期:2017-12-08编辑:武峪峰㊃6101㊃‘临床荟萃“2017年12月5日第32卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r5,2017,V o l32,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

Nod样受体热蛋白结构域相关蛋白3在人脑胶质瘤中的表达的开题报告

Nod样受体热蛋白结构域相关蛋白3在人脑胶质瘤
中的表达的开题报告
概述：
脑胶质瘤是一种高度致死性的恶性肿瘤。

它是一种难以治愈的肿瘤，也是目前最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。

Nod样受体热蛋白结构域
相关蛋白3（NLRP3）是一种重要的免疫调节因子，它在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用。

有研究表明，NLRP3在脑胶质瘤中可能起着重
要的作用。

因此，本研究旨在探究NLRP3在人脑胶质瘤中的表达及其相
关因素，为脑胶质瘤诊断和治疗提供新的思路。

研究方法：
1. 搜集人脑胶质瘤的组织样本。

2. 使用RT-PCR和Western blot技术检测NLRP3 mRNA和蛋白在人脑胶质瘤组织中的表达水平，并与正常脑组织进行比较。

3. 分析NLRP3在人脑胶质瘤中的表达与患者临床和病理特征的相关性，如年龄、性别、疾病分期、肿瘤类型等。

4. 通过免疫组织化学染色技术观察NLRP3的亚细胞定位及其与其它分子之间的相互作用。

预期结果：
我们预期NLRP3在人脑胶质瘤中的表达水平会显著升高，与正常脑组织相比。

同时，我们还将探讨NLRP3与脑胶质瘤患者临床和病理特征
的相关性，并分析NLRP3在脑胶质瘤中的亚细胞定位及其与其它分子之
间的相互作用，以了解其可能的生物学机制。

这些结果将为发现新的脑
胶质瘤治疗靶点提供有价值的线索。

一氧化氮前体类药物在肿瘤治疗中的应用及作用机制研究进展

•综述•一氧化氮前体类药物在肿瘤治疗中的应用及作用机制研究进展林善鸿，曾文锋,赵玉婉，吴昊开,柳建军广东医科大学附属医院，广东湛江524001摘要:一氧化氮(NO)前体药物包括有机硝酸酯类、金属-亚硝基复合物类、咲咱氮类乳-亚硝基硫醇类、重氮烯二酸盐类和释放NO的聚合体纳米颗粒等，它们可通过引起肿瘤细胞内活性氧和活性氮积累,导致线粒体损伤进而诱导肿瘤细胞发生凋亡，也可通过诱导肿瘤细胞发生周期阻滞、损伤DNA,增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性、改善肿瘤细胞对化疗药物的耐药性等途径，提高肿瘤治疗效果。

关键词:一氧化氮前体;一氧化氮;一氧化氮前体类药物;化学疗法;肿瘤治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2020-33-025中图分类号:R979.1文献标志码:A文章编号：1002-266X(2020)33-0089-04一氧化氮(NO)是一种具有高度扩散性和反应性的分子,能够作为信使参与细胞内和细胞间多种重要的生理活动。

研究［1-2］表明，低浓度的NO可通过增强血管新生能力的方式促进肿瘤的发生发展，而高浓度的NO则对肿瘤细胞具有明显的肿瘤抑制作用。

但NO属于气体分子，其半衰期较短，且具有水溶性低、极易扩散等特点,临床应用困难°因此,可释放NO的NO前体药物受到广泛关注，有关NO前体类药物在肿瘤治疗中的应用及作用机制研究也较多，现综述如下°1NO的生理特点及其对肿瘤发生发展的调控作用NO是在生物体内一种具有信号传导作用的气体信号分子，是由L-精氨酸在NO合成酶(NOS)及其他辅助因子如烟酰胺腺瞟吟二核昔磷酸(NAD-PH)、黄素腺瞟吟二核昔酸(FAD),黄素单核［酸(FMN)以及(6R-)5男男男-四氢生物蝶吟(BH4)的参与下催化产生的［］°NOS可分为神经元型NOS (nNOS),诱导型NOS(iNOS)和内皮型NOS(eNOS) 3种亚型，其中nNOS和eNOS主要受细胞内钙离子水平依赖性调控，而iNOS受钙离子非依赖性调控,并可在炎症细胞因子、氧化应激反应等作用下迅速在局部产生高水平的NO⑷。

NOD样受体介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的研究进展

223欢迎关注本刊公众号·综　述·《中国癌症杂志》2019年第29卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.3基金项目：国家自然科学基金（81770137）。

通信作者：陆维祺 E-mail:***********************.cn 先天性免疫应答是机体抗感染免疫的第一道防线，相对于适应性免疫应答来说具有出现早、应答发生速度快等特点。

其主要识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，D A M P s ）。

其通过模式识别受体（p a t t e r n recognition receptors，PRR）［1］来非特异地识别各种致病物质，PRR主要有以下两类受体：一类是位于细胞膜表面或内体膜上的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），另一类是位于细胞质内的核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide- binding oligomerization domain，NOD）样受体及视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene，RIG ）样受体。

TLR在抗感染与抗肿瘤方面的作用已经被广泛研究，近年来关于同属于PRR的NOD样受体的研究主要集中于其介导的信号通路及其在抗微生物感染中的作用，而关于其与肿瘤关系的研究却很少。

NOD样受体可以分为NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX 5个亚家族，其中NLRC和NLRP亚家族是NOD样受体主要的两种类型，而NOD1和NOD2是NLRC亚家族中的主要代表，也是NOD样受体中研究最多的2个成员［2］，本文对NOD1和NOD2受体的分子组成、介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的最新NOD样受体介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的研究进展林巧卫1，张　思2，陆维祺11.复旦大学附属中山医院普外科，上海 200032；2.复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系，上海 200032［摘要］核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain ，NOD ）样受体是一类位于细胞质的模式识别受体，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。

Nodal蛋白在胃腺癌组织中的表达及意义

选择
５０例胃腺癌患者，随访生存期；取手术切除标本行免疫组织化学检测Ｎａ蛋白表达，ｄｏｌ标准评定采用半定量法。结
５Ｏ例胃腺癌组织中，６例Ｎｄｌ４ｏａ阳性表达，阳性表达率为９．％；ｏａ蛋白表达与胃癌组织分化程度无相关２ＯＮｄｌ
（～（＋）一）组的生存期为（８３５３）月，１．６± ．８个（＋＋）一（＋＋）的平均生存期为（４２４＋组５．２－－３１）．８个月，两组术后生存期比较有统计学差异（Ｐ
１０，８０％在例无血管浸润或淋巴结转移的胃癌组织中为６．％，者比较差异有统计学意义（＜６７二Ｐ
００）．５。２４Ｎｄｌ白表达与生存期的关系Ｎｄｌ达．ｏａ蛋ｏａ表

野，根据Ｎｄｌｏａ阳性细胞所占百分率分为４个等级：＜％为阴性（一）５一２％为弱阳性（＋）２％～５，％５，６５％为中等阳性（０＋＋，５％为强阳性（）＞Ｏ＋＋＋。）１３统计学方法采用ＳＳ１．软件进行数据处．ＰＳ３０
释。用已知的Ｎｄｌ白表达阳性的胚胎组织作为ｏａ蛋阳性对照，ＰＳ代替一抗作为阴性对照。Ｎｄｌ以Ｂｏａ鼠抗人单克隆抗体购自北京中杉金桥公司，Ｐ染色Ｓ试剂盒和ＤＢ试剂均购自福州迈新生物技术公司。Ａ
１２２检测结果判定．．每张切片从阳性染色最强的部位开始观察，０光学显微镜下连续观察５个视４０倍

肿瘤血管生成拟态的相关信号通路

-1998-中国老年学杂志2021年5月第41卷肿瘤血管生成拟态的相关信号通路舒遵华1王珊珊2刘扬扬1张海洋2来庆娟2徐晓浩3刘铁军1熊壮1(长春中医药大学1附属医院肝脾胃病科，吉林长春130000；2中西医结合学院;3附属医院研发中心)〔关键词〕血管生成拟态;信号通路;肿瘤〔中图分类号〕R730.2〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202(2021)09-1998-03:doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2021.09.059血管生成拟态(VM)是一种全新肿瘤微循环模式，不同于目前所普遍接受的内皮依赖性血管生成模式。

VM管道内没有血管内皮细胞衬覆，而是肿瘤细胞模仿机体血管形成的管状类型，由瘤细胞形成的条索组成，可见血液在其中流动,该管道与宿主的血管相通,使肿瘤细胞获得血液供应,满足肿瘤生长、侵袭和转移的需要⑴。

人们曾一度认为血管生成是肿瘤供血的唯一方式〔2,3〕，然而VM的出现对经典肿瘤血管生成提出了挑战。

一系列研究证实VM与肿瘤生长、侵袭、转移及预后密切相关后〔4,5〕,肿瘤的微循环模式并不是只包括内皮细胞依赖的肿瘤血管生成。

VM通常发生于一些高侵袭性的肿瘤中,如原发性和转移性卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤、神经胶质瘤等〔6〕。

恶性肿瘤的生长需要充足的血供支持,仅靠血管生成不足以满足生长需求,VM作为一种新型血供模式，为肿瘤的增殖、侵袭、转移提供了保障。

目前VM的研究已十分丰富，其中包括缺氧诱导因子(HIF)-la、血管内皮生长因子(VEGF)、Wnt/B-连环蛋白(catenin)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)、信号传导及转录激活蛋白(STAT)、Notch等信号通路。

但仍有很多具体的调控机制尚不清晰〔7〕。

本文主要探讨VM与多种信号通路的关系。

1HIF-1琢信号通路缺氧是肿瘤微环境的特征之一。

缺乏供血在快速生长肿瘤细胞中普遍存在,缺氧能促进肿瘤血管的生成,包括VM生成和血管生成，同时也促进肿瘤基金项目：国家自然科学基金资助项目(81804007)；吉林省中医药管理局资助项目(2019075)通信作者:熊壮(1984-),男，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事消化病研究。

Nodal蛋白在胃癌及癌前病变中的表达及临床病理意义的开题报告

Nodal蛋白在胃癌及癌前病变中的表达及临床病理
意义的开题报告
背景：
胃癌作为恶性肿瘤中的一种，其发病率和死亡率逐年上升。

早期诊
断和治疗是预防和控制胃癌发生和发展的重要手段。

Nodal蛋白是一种人类具有表现型多样性的TGF-β超家族成员，在很多癌症中表达水平升高，并被认为是癌症的预后因子。

但是关于Nodal蛋白在胃癌及癌前病变中
的表达及临床病理意义目前尚未得到深入研究。

目的：
本文旨在探讨Nodal蛋白在胃癌及癌前病变中的表达特点及其与临
床病理表现之间的关系，为胃癌的早期检测、诊断和治疗提供新的理论
和实践依据。

方法：
本文将对现有的关于Nodal蛋白在胃癌及癌前病变中表达研究文献
进行详细地综述，并结合实验数据对其表达特征、调控机制及与临床病
理指标之间的关系进行分析和总结。

预期结果：
本文预计将综合文献研究结果及实验数据，探讨Nodal蛋白在胃癌
及癌前病变中的表达特征及其与临床病理指标之间的关系，有助于阐明Nodal蛋白在胃癌发生和发展过程中的作用机制，为临床早期检测和治疗提供有价值的参考。

结论：
通过对Nodal蛋白在胃癌及癌前病变中表达的综合分析，其高表达
与胃癌发生、发展、侵袭及转移有密切关系，可用作胃癌的新的预后指
标。

但是，由于Nodal蛋白参与胃癌的生物学过程和分子机制复杂多样，还有待进一步深入研究。

皮肤鳞状细胞癌患者病变组织中Nodal和TIF1-γ表达与机制研究

皮肤鳞状细胞癌患者病变组织中Nodal和TIF1-γ表达与机制研究李永熙;孟安锋;魏亚峰【期刊名称】《中国中西医结合皮肤性病学杂志》【年(卷),期】2022(21)3【摘要】目的探讨皮肤鳞状细胞癌(cSCC)患者病变组织中胚胎成形素(Nodal)和转录中介因子(TIF)1-γ表达水平及其与病理特征的相关性。

方法2017年2月—2020年1月选择在本院诊治的70例cSCC患者作为cSCC组,同期选择30例正常皮肤组织为对照组,采用免疫组化法检测Nodal和TIF1-γ表达水平,调查cSCC组的病理特征资料(组织学分化、临床分期)并进行相关性分析。

结果在对照组中,Nodal无表达,阳性率为0.0%;TIF1-γ阳性表达率为86.7%。

在cSCC组中,Nodal阳性表达率为35.7%,TIF1-阳性表达率为57.1%。

Nodal在cSCC组中的阳性表达率高于对照组,TIF1-γ在cSCC组中的阳性表达率低于对照组(P<0.05)。

在cSCC组中,Nodal在低分化组阳性表达率高于高分化组,TIF1-γ在高分化组阳性率均显著高于中分化组与低分化组(P<0.05)。

Nodal在Ⅲ期组的阳性表达率高于Ⅰ~Ⅱ期组,TIF1-γ在Ⅰ~Ⅱ期组的阳表达性率高于Ⅲ期组(P<0.05)。

Pearson相关性分析显示Nodal、TIF1-γ表达水平与组织学分化、临床分期都存在相关性(P<0.05)。

结论cSCC患者病变组织的Nodal呈现高表达水平,TIF1-γ呈现低表达水平,与患者的临床分期与组织学分化等病理特征都存在相关性。

【总页数】3页(P240-242)【作者】李永熙;孟安锋;魏亚峰【作者单位】宝鸡市人民医院【正文语种】中文【中图分类】R739.5【相关文献】1.皮肤鳞状细胞癌中组织蛋白酶D的表达对Ki67和PCNA表达阳性细胞的增殖作用2.早幼粒细胞白血病蛋白在Bowen病、皮肤鳞状细胞癌及皮肤基底细胞癌组织中的表达3.NODAL基因在室间隔缺损胎儿心脏组织中的表达变化及作用机制的研究4.鳞状细胞癌抗原在皮肤良性病变患者血清中的表达5.Livin和Caspase-3在皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌组织中的表达及相关性分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Nodal蛋白与恶性肿瘤的研究进展

及转移率，提高患者生存率具有治疗意义。探讨血管生成在恶性肿瘤形成发展中的重要性和胚胎成形素Ｎｏｄａｌ在恶性肿瘤血管生成中信号通路。
［关键词］恶性肿瘤；Ｎｏｄａｌ蛋白；恶性肿瘤血管生成［中图分类号］Ｒ７３０．２［文献标志码］Ａ［文章编号］１６７３ —１４０９（２０１４）１２ —０１１０— ０４
０超家族成员Ｎｏｄａｌ仅表达于肿瘤细胞、胚胎组织和人类胚胎干细胞中。目前已发现多种肿瘤细胞的细胞株中存在Ｎｏｄａｌ的表达如转移性黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌的移植瘤、神经胶质瘤、胃腺癌、膀胱肿瘤、前列腺癌等ｒ８］。并且Ｎｏｄａｌ在多种恶性肿瘤中表达上调，因此可能与肿瘤的发生发展密切
复发率和转移率、提高患者生存率，已成为亟待解决的国际难题。
肿瘤血管的新生化程度可以反映肿瘤恶性程度、浸润性及预后＿４］。国内外学者已证实多种恶性肿瘤
中存在胚胎形成素Ｎｏｄａｌ蛋白的表达，并可能通过一系列信号通路促进肿瘤血管的生成。因此关于Ｎｏｄａｌ蛋白和肿瘤血管生成特点的研究尤为重要。近年来关于抗肿瘤血管治疗的研究还处于初步阶段，国内外很少有关于通过生物学方法影响Ｎｏｄａｌ蛋白的表达从而影响肿瘤血管的生成的文献报道。

Nodal检测双单抗夹心ELISA法建立及应用_吴孟玲

肿瘤标志物（ tumor marker）是肿瘤细胞本身存在或分泌的特异性物质，可以反映出肿瘤的发生发展过程，在肿瘤的筛查和治疗过程中起重要指导作用［1］。目前已发现 100 多种肿瘤标志物，常用的有 20 余种，肿瘤标志物在肿瘤的普查、预测、定位、确诊、分期、疗效监测及预后分析过程中都发挥着重要作用［2］。
指示染料到达玻璃板底部，取凝胶进行考马斯亮蓝染
色，室温 30min，脱色至凝胶空白部分呈无色。
1． 3． 6 单克隆抗体配标记及双抗夹心 ELISA 法建立
（ 1）单克隆抗体生物素标记：按照生物素标记试剂
盒流程，采用单克隆抗体与生物素分子数比例 1 ∶ 20 进
行标记并纯化。
（ 2）以小鼠腹腔巨噬细胞为饲养细胞预先铺入 96 孔培养板，脾细胞与 SP2 /0 细胞按细胞数 5 ∶ 1 比例经 PEG 诱导融合，用 HAT 完全培养基重悬融合后细胞，铺入 5 ～ 10 块 96 孔板，置于 37℃ ，5% CO2 培养箱中培养，适时补加 HAT 培养基。约 1 周后可见明显细胞克隆团，用 HT 培养基替换 HAT 培养基，继续培养至克隆团细胞数 1 000 个以上。 1． 3． 3 杂交瘤筛选 96 孔酶标板包被 Nodal （ 5μg / ml），利用间接 ELISA 法测定克隆团培养上清液，取阳性克隆进行有限稀释法挑取单克隆。至少重复此步骤 3 次，得到稳定分泌抗体的单克隆杂交瘤细胞。 1． 3． 4 单克隆抗体生物亚型及活性鉴定
（ 1） BALB / c 小鼠 5 周左右，以纯化 Nodal 作为抗原，采用皮下多点注射免疫，初次免疫时抗原 100μg / 150μl / 只，与等体积弗氏完全佐剂混合乳化注射，后续加强免疫采用半剂量抗原与等体积弗氏不完全佐剂混

Nodal信号的研究新进展

Nodal信号的研究新进展王修军;刘文斌【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(17)7【摘要】Nodal is an important embryonir morphogenic factor belonging to TGF - β superfamily. In recent years , it has been increasingly of interests especially in the field of tumor treatment because cancer genome project shows that the expression of NOflal is restricted to embryonic tissues , hESCs, and cancer cells. It has been found that nodal and tumor formation has a certain relationship , but the specific mechanism is not clear yet. The study on the role of Nodal signaling in the pathogenesis of tumor will be helpful for the diagnosis and treatment of tumor.%Nodal是转化生长因子β超家族成员,胚胎形成的重要调节因子.由于其表达仅限于在胚胎组织、人类胚胎干细胞和肿瘤细胞中,近年来受到了越来越广泛的关注,特别是在肿瘤治疗领域.研究发现,Nodal与肿瘤形成具有一定的联系,但其具体机制尚不甚明了.研究Nodal在肿瘤组织中表达及其在肿瘤发生过程中的作用机制,可能会对肿瘤的诊治具有一定的价值.【总页数】3页(P961-963)【作者】王修军;刘文斌【作者单位】安徽医科大学研究生学院,合肥,230032;安徽医科大学附属省立医院,合肥,230001;安徽医科大学附属省立医院,合肥,230001【正文语种】中文【中图分类】R735【相关文献】1.Nodal信号通路在人胚胎干细胞中的作用机制 [J], 程婷婷2.激活 Nodal 信号通路促进小鼠胚胎干细胞向定型内胚层分化 [J], 钟娃;夏忠胜;欧阳慧;袁宇红;于涛;单体栋;陈其奎3.Nodal信号网络参与脑缺血损伤研究进展 [J], 崔杨;莽靖4.Nodal信号通路、Nodal纤毛与先天性心脏病研究进展 [J], 孙晓玮;张建刚;谢小冬5.Rbb4l 促进TGF-β/Nodal 信号转导和斑马鱼胚胎的背部发育 [J], 佟静媛;柳星峰;贾顺姬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。