泛耐药肺炎克雷伯菌β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类耐药基因研究分析

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426株肠杆菌科细菌ESBLs检测及耐药性分析

426株肠杆菌科细菌ESBLs检测及耐药性分析发表时间：2012-09-17T10:37:40.717Z 来源：《医药前沿》2012年第6期供稿作者：柴琳杨汝文余亚丹[导读] ESBLs是丝氨酸蛋白酶的衍生物，是存在于细菌中的酶，通过质粒形式传播。

柴琳杨汝文余亚丹（云南省昆明市中医医院 6 5 0 0 1 1 ）【摘要】目的了解E.coli（大肠埃希氏菌），K.pneumoniae（肺炎克雷伯氏菌）和E.cloacae（阴沟肠杆菌）产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的产酶状况及耐药性，为临床用药，合理使用抗生素提供资料。

方法采用NCCLS推荐的纸片扩散法筛出可疑产ESBLs的大肠埃希氏菌,肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌，再用双纸片增效试验为ESBLs的确正试验。

结果三种菌426株，共检出产ESBLs的菌株122株，总检出率为28.6%，其中大肠埃希氏菌检出率18.6%，肺炎克雷伯氏菌35.8%，阴沟肠杆菌12.1%。

亚胺培南的耐药率为1.6%呈现最敏感，依次为舒普深14.8%, 头孢吡肟21.3%, 安美汀24.6%。

产ESBLs的菌株对除碳青酶烯类之外的抗菌药物耐药率明显高于非产酶株，其中多数差异有统计学意义（p﹤0.05）。

结论产ESBLs的大肠埃希氏菌，肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌，质粒介导细菌一旦产生此酶，临床上对所有青霉素类，头孢类（1-3代）和单环类抗生素耐药。

【关键词】肠杆菌科细菌 ESBLs 耐药性分析【中图分类号】R446.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）06-0052-02 超广谱β-内酰胺酶（e x t e n d e d s p e c t r u m b e t a - lactamases,ESBLs）是由质粒介导的能赋予细菌对多种β-内酰胺类抗生素耐药的一类酶，它主要由革兰阴性杆菌产生。

近年来，随着抗生素在临床的广泛使用，肠杆菌科细菌ES B L s 的产生率和耐药性均呈逐年上升趋势，其主要原因是头孢三代在临床大量应用，导致其耐药菌广泛传播[1]。

肺炎克雷伯菌的临床分布及耐药性分析

肺炎克雷伯菌的临床分布及耐药性分析肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是一种常见的致病菌，引起了全球范围内的严重感染和医疗相关感染。

本文将分析肺炎克雷伯菌在临床上的分布情况，并重点关注其耐药性。

一、肺炎克雷伯菌的临床分布肺炎克雷伯菌广泛存在于自然环境中，如土壤、水体、植物和动物肠道等。

然而，在医疗机构内，尤其是重症监护单位和长期护理机构，肺炎克雷伯菌感染明显增加。

在临床上，肺炎克雷伯菌是一种重要的病原体，主要引起下呼吸道感染（如肺炎）、尿路感染、血流感染和手术切口感染等。

由于其高度传染性和强烈的耐药性，肺炎克雷伯菌感染往往导致病情严重，并增加了治疗难度。

二、肺炎克雷伯菌的耐药性分析1. β-内酰胺酶产生肺炎克雷伯菌是β-内酰胺类抗生素的主要耐药细菌之一。

这些细菌通过产生β-内酰胺酶来破坏抗生素的作用，进而导致药物失效。

其中，产超广谱β-内酰胺酶（Extended-spectrum β-lactamases, ESBL）的肺炎克雷伯菌对多种抗生素，如第三代头孢菌素、氟喹诺酮类和氨基糖苷类等显示出高度耐药性，给治疗带来极大挑战。

2. 氨基糖苷酶产生另外，肺炎克雷伯菌也常出现产氨基糖苷酶（Aminoglycoside-modifying enzymes, AME）的情况。

这类酶能够修饰氨基糖苷类抗生素的结构，降低其对细菌的杀菌效果。

3. 硫酸肼抗性硫酸肼是一种常用于治疗结核病的抗生素。

然而，一些肺炎克雷伯菌菌株发生了对硫酸肼的耐药。

这主要是由于突变目标位点引起的，导致细菌对硫酸肼失去了敏感性。

4. 羟基磺胺类抗生素耐药羟基磺胺类抗生素是治疗呼吸道感染的常用药物。

然而，一些肺炎克雷伯菌对羟基磺胺类抗生素产生了耐药性。

这种耐药机制主要是通过细菌产生羟化酶来降解药物，从而降低了其疗效。

三、对策与建议1. 合理使用抗生素临床医生在治疗感染时应根据患者的具体情况，选择合适的抗生素，并遵循抗生素使用指南。

chinet全耐药监测统计结果

chinet全耐药监测统计结果汇报人：日期:contents•chinet全耐药监测介绍•监测结果概述目录•耐药菌种统计•耐药基因统计•监测结果总结与建议chinet全耐药监测介绍全球范围内细菌耐药形势严峻，耐药菌株不断增加，耐药基因广泛传播。

细菌耐药已成为当今世界面临的重大公共卫生问题之一。

chinet全耐药监测旨在监测细菌耐药情况，为临床提供抗感染治疗建议和为相关部门提供细菌耐药监测数据。

为临床医生提供抗感染治疗建议，指导临床合理使用抗生素，降低耐药菌株的产生和传播。

为相关部门提供细菌耐药监测数据，为制定抗菌药物政策和开展相关研究提供科学依据。

监测细菌耐药情况，了解不同地区、不同医院耐药菌株的分布和耐药性特点。

试验。

分布和传播特点。

提供参考。

监测结果概述监测样本主要来源于全国各级医院，包括三级医院、二级医院和社区卫生服务中心等。

监测样本的收集涵盖了全国各个地区，包括城市和农村地区。

监测样本的收集时间一般为每年的1-2月和7-8月，以避免季节性差异对监测结果的影响。

监测样本来源根据chinet全耐药监测统计结果，全耐药菌株的检出率呈现逐年上升的趋势。

全耐药菌株主要分布在医院和社区环境中，其中医院环境中的全耐药菌株数量较多。

常见的全耐药菌株包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。

监测结果总体概述监测结果详细分析耐药菌种统计0102耐甲氧西林金黄色葡萄球…耐万古霉素肠球菌（VR…耐碳青霉烯类肠杆菌（C…耐氟喹诺酮类细菌耐氨基糖苷类细菌030405耐氨基糖苷类细菌在部分医院有检出，检出率相对较低。

耐氟喹诺酮类细菌广泛分布于各地区医院，检出率较高。

CRE在各地区医院的分布尚可，检出率略高于其他耐药菌种。

MRSA在所有监测的医院中均有发现，但分布不均，东部地区医院检VRE主要分布在大型医院，西部地区医院检出率较高。

近年来检出率基本稳定，略有下降趋MRSA耐氨基糖苷类细菌在部分医院检出率呈现上升趋势，但总体稳定。

细菌耐药性

细菌耐药性1 前言细菌作为一种古老的生物在地球上出现远远早于人类它是世界上分布最广的有机体。

人类感染部分细菌会导致人体出现炎症，临床主要采用抗生素作为抗菌药物。

近年来因为滥用抗生素和细菌为了适应环境产生进化产生了耐药性，一些细菌还产生了更高的毒性，细菌的耐药性近年来成为临床治疗的棘手问题受到越来越多的关注。

而且耐药超级细菌已常见于新闻媒体的报道，例如《人民日报》海外版于2011年5月6日便有题为“抗生素滥用当止”的健康关注报道。

下面对细菌耐药机制进行分析介绍，并讲述抗菌药物的合理使用。

2 细菌的耐药机制2.1 细菌耐药的分类细菌耐药有天然耐药和获得性耐药两种。

1.天然耐药性，又称固有耐药性，由细菌染色体基因决定，可以代代相传，是不会改变的，具有遗传性，如肠道G-杆菌对青霉素天然耐药。

2. 获得性耐药，是在细菌与抗生素长期作用过程中产生的，可通过不再接触抗生素而消失，但若耐药基因转移到染色体上后，就会转变为天然耐药，具有遗传性。

如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶类抗生素耐药。

细菌常从其他细菌细胞摄取耐药基因，转变为耐药菌，通过改变自身代谢途径，来防御抗生素的破坏。

耐药菌又可通过质粒和转座子的介导，将耐药基因传递给其他菌株。

多药耐药的产生就是因为转座子的传递方式可以在不同种属间的细菌间进行，扩大耐药性传播的宿主范围而导致的。

2.2 细菌耐药的机理2.2.1 细菌耐药的遗传学机制2.2.1.1 染色体介导的耐药指细菌本身所固有的耐药性或通过染色体突变产生的耐药性。

细菌细胞在分裂过程中，其染色体基因可能会发生自发突变，这些突变常常涉及作用靶位的基因，使靶位蛋白的空间构象改变，理化性质也随之改变，降低药物和靶位间的结合力，从而产生耐药性。

当然，染色体介导的耐药性涉及到基因的突变，自然界发生的较少。

2.2.1.2 质粒介导的耐药为获得性耐药。

质粒( plasmid) 指存在于某些细菌细胞质中的双股环状DNA分子，具有自主复制能力，可通过细菌分裂转移到子代细胞中，控制细菌某些特定的遗传性状。

超广谱β-内酰胺酶的检测及耐药性分析

超广谱β-内酰胺酶的检测及耐药性分析莫志航;宁炎【摘要】目的了解临床产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌(E.coli)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)的发生率、耐药性,以便于对ESBLs进行监测和治疗.方法对102株E.coli和78株K.pneumoniae采用美国临床实验室标准委员会(NCCLS)规定的ESBLs表型筛选和确证试验确定ESBLs的发生率,并检测产ESBLs的E.coli 和K.pneumoniae的耐药性.结果 13.7％ (14/102)的大肠埃希菌和26.9％ (21/78)的肺炎克雷伯菌产ESBLs;产ESBLs菌株对亚胺培南耐药率为0％,除对阿米卡星、头孢西丁、替卡西林/克拉维酸联合酶抑制剂耐药率较低外,对三代头孢菌素、磺胺类和喹诺酮类药物均出现较高耐药.结论对产ESBLs菌株引起的感染,亚胺培南为首选.%Objective To investigate the prevalence of strains producing extended spectrum beta-lactamases (ESBLs) among Escherichia coil and Klebsiella pneumoniae, and to determine the drug resistance of the strans for better control and treatment of ESBLs. Methods One hundred and two strains of E. coli and 78 strains of K. pneumoniae were investigated for production of ESBLs by phenotypic screening and confirmatory test provided by the NCCLS. The drug resistance of ESBLs-producing strains was also investigated. Results 13.7% (14/102) of E. coli and 26.9% (21/78) of K. pneumoniae investigated were found to produce ESBLs. All ESBLs-producing strains were found to be susceptible to imipenem, relatively lowly resistant to of amikacin, cefoxitin, cefoperazone/β-lactamase inhibitor com-binations, and highly resistant to third generation cephalosporins, sulfonamides and quinolones. Conclusion Imipen-em isthe premium antibiotics for the treatment.of infection caused by ESBLs-producing strains.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2012(023)018【总页数】2页(P78-79)【关键词】超广谱β-内酰胺酶;大肠埃希菌;肺炎克雷伯菌;耐药性【作者】莫志航;宁炎【作者单位】增城市新塘医院检验科,广东增城511340;增城市新塘医院检验科,广东增城511340【正文语种】中文【中图分类】R446超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)主要由大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产生，能水解青霉素类、头孢菌素类和单酰胺类抗生素，从而使之失效[1]。

产β-内酰胺酶和质粒AmpC酶的肺炎克雷伯菌检测与耐药性分析

中国初级卫生保健2010年11月第24卷第l l期(总第299期)产13一内酰胺酶和质粒A m pC酶的肺炎克雷伯菌检测与耐药性分析胡真宝①，朱癸向⑦关键词产超广谱B一内酰胺酶(E SB L s)；A m pC酶；肺炎克雷伯茵；耐药性【中图分类号】R187．1【文献标识码】B【文章编号】1001—568X(2010)11-0076-02肺炎克雷伯菌既是临床分离率较高的革兰阴性杆菌．也是造成医院感染的主要致病菌。

近年来，随着新广谱抗生素，特别是头孢菌素的广泛使用，出现了超广谱B一内酰胺酶(E SB L s)及质粒介导的A m pC酶，导致肺炎克雷伯菌的耐药性日益严重。

增加了I临床对该类细菌感染的治疗困难…。

为了解浦江县人民医院近年产E SB L酶、A m pc酶的肺炎克雷伯菌的分布及耐药性。

给临床医生合理选用抗菌药物提供依据，现对浦县人民医院2008年10月一2009年10月260株肺炎克雷伯菌进行了分析，现报告如下。

①浦江县疾病预防控制中心浙江浦江322200②浦江县人民医院浙江浦江3222001材料与方法1．1材料。

选取浦江县人民医院2008年10月一20l O年l O 月门诊和病房临床各种标本分离的肺炎克雷伯菌260株．其中来自痰液198株。

尿液36株，血液15株。

其它11株。

1．2方法。

(1)E SB L s菌株检测：经纸片扩散发表型确证试验进行验证，取临床分离纯化菌株接种于M—H琼脂培养基中。

涂抹0．5个麦氏单位的菌液。

然后贴上药敏纸片头孢噻肟、头孢噻肟／棒酸、头孢他啶和头孢他啶／棒酸，将培养基置于35℃环境中过夜．若加棒酸的比不加棒酸的抑菌圈直径大于或等于5m m即为产E SB L菌株。

(2)产A m pc菌株检测：经头孢西丁三维确证试验进行验证．将过夜培养的纯菌落接种到12m L心脑浸出液中，35℃培养4h．2000r，表2两组患者治疗前后前列腺素E：及氨基己糖水平比较《；挡)b与治疗前比较P<0．05，差异有统计学意义；c与对照组治疗4周比较P<0．05。

细菌耐药机制

酯类、β-内酰胺类、四环素类、氟苯尼考、喹乙醇、消毒剂等。
注：从人体内分离到的超级耐药菌在动物源细菌中尚未检测出。
附：NDM-1超级细菌
NDM1-New Dehli metallo beta-lactamase
对三种以上不同类别的抗菌药物耐药叫多重耐药菌（MDR） MDR- resistance to ≥ 3 classes of antimicrobial agents
端和中间的耐药基因盒可变区
图3 1类整合子的结构示意图 Fig. 3 Class 1 integron structure
四、细菌耐药与临床用药
1.人类不可能消除耐药性，但可控制耐药性。停用某类抗菌药，只能降低耐药发展速度，并不能完全消除耐药性。
2.中药等可部分替代抗菌药，但不能替代治疗。
3.在人和动物细菌病中取消抗菌药的使用不现实，但要控制规范抗菌药的使用。
4.控制耐药菌感染的另一策略是：使耐药菌毒力降低或丧失。
5、耐药酶抑制剂的开发与应用如β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸等。
6、外排泵抑制剂 CCCP、利血平、奥美拉唑。
7、联合用药包括氟苯尼考+多西环素、氨基糖苷类+ β-内酰胺类、氟喹
诺酮类+ β-内酰胺类 β-内酰胺类+大环内酯类（经验用药）
同类药物的交替使用，对临床治疗意义不大，除非该药有新的作用靶点。
8、耐药质粒的消除
溴化乙锭,十二烷基硫酸钠、环丙沙星。中药有蒲公英、黄连素、土茯苓、金银花等
9、研发新的作用靶点药物酮内酯类——泰利霉素四环素类——替加环素
控制细菌耐药，任重道远。 Thank you for your attention！

常见多重耐药菌[常见多重耐药菌判定标准]

常见多重耐药菌[常见多重耐药菌判定标准]常见多重耐药菌（MDR）是指同时对不同种类抗菌药物产生耐药性的细菌。

这些细菌往往是由于长期或过量使用抗菌药物导致基因突变和编码抗性基因的质粒的水平转移而产生耐药性。

MDR菌株在临床中对治疗产生挑战，因为它们常常能够通过不同的耐药机制来抵抗不同类别的抗菌药物，从而限制了可用的治疗选择。

常见的多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肺炎克雷伯菌（KP）和新生儿医院感染的产超级细菌的耐药结肠杆菌。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是一种耐甲氧西林和其他β-内酰胺类抗生素的金黄色葡萄球菌菌株。

这些菌株通常由医疗机构的感染传播引起，对庆大霉素、万古霉素和替考拉宁等通常用于治疗金黄色葡萄球菌感染的抗生素也有不同程度的耐药性。

耐万古霉素肺炎克雷伯菌是一种对所有胺甲苯青霉素的衍生物和多种抗菌药物（包括红霉素、链霉素、利奈唑胺和甲苯磺酸）具有耐药性的肺炎克雷伯菌菌株。

这些菌株通常由医疗机构的感染传播引起，严重影响免疫功能受损的患者。

新生儿医院感染的产超级细菌的耐药结肠杆菌，也称为新生儿敏感麻醉中的耐药细菌（SONETRI），是一种在婴儿产科和儿科单元中广泛存在的耐药菌株。

这些菌株对多种抗生素类别均显示出不同程度的耐药性，包括β-内酰胺类药物、氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物和碳青霉烯类药物。

对于判定菌株是否为常见多重耐药菌，目前常用的判定标准包括鉴定菌株中的抗菌药物最低抑菌浓度（MIC）和使用双联或多联抗菌药物进行敏感性测试。

耐药性的定义是菌株对至少一种不同类别的抗菌药物表现出抗菌浓度较高的耐药性。

在临床中，对于多重耐药菌的判定标准会根据当地和不同医院或医疗机构的指导方针而有所不同。

对于MDR菌株的治疗，通常需要选择具有广泛效果和适应具体菌株的抗菌药物，并严格控制该类菌株的传播以减少感染和传播风险。

细菌的耐药性是一个持续变化的问题，因此对MDR菌株的判定标准也在不断更新和调整。

肺炎克雷伯菌在多种抗生素中的耐药性

肺炎克雷伯菌在多种抗生素中的耐药性引言肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）作为一种常见的致病菌，已经成为全球范围内医疗领域的重要问题。

随着抗生素的广泛使用，肺炎克雷伯菌对多种抗生素的耐药性逐渐增加，给临床治疗带来了巨大挑战。

因此，研究肺炎克雷伯菌在多种抗生素中的耐药性具有重要意义。

本论文旨在系统地探讨肺炎克雷伯菌在多种抗生素中的耐药性，并分析其耐药机制以及影响耐药性的因素。

首先，我们将介绍肺炎克雷伯菌的基本情况，包括其分类、传播途径和致病机制。

接着，我们将详细讲解抗生素及耐药性的基本知识，包括不同类型的抗生素作用机制以及耐药性的产生原因。

然后，我们将回顾多种抗生素对肺炎克雷伯菌的治疗效果，并分析其耐药性发展的趋势。

在进一步探究肺炎克雷伯菌的耐药机制时，我们将重点关注其产生耐药的分子机制和基因变异。

通过深入研究，我们将揭示肺炎克雷伯菌耐药性的内在原因。

此外，我们还将分析影响肺炎克雷伯菌耐药性的外在因素，包括环境因素、人类活动以及抗生素滥用等。

为了有效预防和控制肺炎克雷伯菌的耐药性，我们将提出相应的策略，并探讨其可行性和实施效果。

最后，我们将展望未来的研究方向，希望能够为解决肺炎克雷伯菌耐药性问题提供新的思路和方法。

通过本论文的研究，可以更好地理解肺炎克雷伯菌在多种抗生素中的耐药性，并为临床治疗提供科学依据和指导，从而有效应对这一医疗难题。

肺炎克雷伯菌的概述肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是一种革兰阴性杆菌，属于肠道菌群中的一员。

它广泛存在于自然环境中，包括土壤、水源和动物的消化道等。

肺炎克雷伯菌在人体中常见于呼吸道、泌尿系统和消化道等部位，且具有高度致病性。

由于其耐受能力强，肺炎克雷伯菌对多种抗生素表现出不同程度的耐药性。

这使得临床治疗变得更加困难，甚至导致一些感染无法有效控制。

近年来，随着抗生素的广泛应用和滥用，肺炎克雷伯菌的耐药性问题愈发严重，成为全球医疗领域亟待解决的难题。

肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展_唐小红

. 115 .肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展唐小红，朱卫民*（重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆 400016）摘要：肺炎克雷伯菌是一种常见的机会性致病菌，为医院内感染的重要病原菌之一。

近年来，肺炎克雷伯菌的感染率及耐药率呈上升趋势，碳青霉烯类抗菌药是治疗该菌最有效的抗菌药物，但随着使用的增加，其耐药性也不断增加。

本文就肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制：产生碳青霉烯酶、青霉素结合蛋白对碳青霉烯类亲和力的下降、高产AmpC 酶或ESBLs 合并外膜蛋白缺失、生物被膜、主动外排系统等方面的研究进展作一综述。

关键词：肺炎克雷伯菌；碳青霉烯酶；碳青霉烯类抗生素；细菌；耐药性中图分类号：R378 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2014)03-0115-04Progress about Carbapenem Resistant of Klebsiella pneumoniaeTang Xiao-hong ， Zhu Wei-ming（Department of Infectious Diseases of the First Af ﬁ liated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016）Abstract: Klebsiella pneumoniae is a common opportunistic pathogen and an important nosocomial pathogen. In recent years, with the rapidly increasing rate of infection and drug-resistance, carbapenems are the most potent agents prescribed for the treatment of serious infection caused by Klebsiella pneumoniae currently. However, the wide-spread use of carbapenems has led to the emergence of carbapenem-resistant isolates, which become an important therapeutic challenge. In this article, we researched some progresses about the mechanisms of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CR-KP), which are as follows: the acquisition of carbapenemases, decreased af ﬁ nity of penicillin-binding protein (PBS) for carbapenems, hyperproduction of AmpC cephalosporinases or extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) in combination with loss of the outer membrane protein, biofilm, efflux pump system.Key words ：Klebsiella pneumoniae ； carbapenemases ； carbapenem antibiotics ；bacterium ；antibiotic resistance收稿日期：2014-04-22作者简介：唐小红，硕士研究生，主要从事革兰阴性杆菌耐药机制的研究。

肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因研究进展

肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因研究进展吕承秀1,2综述,陶欣荣1审校(1.安徽理工大学医学院,安徽淮南232001;2.淄博市第一医院检验科,山东淄博255200) 摘要:肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因可导致临床常用的氨基糖苷类㊁头孢菌素类㊁喹诺酮类㊁碳青霉烯类及黏菌素抗生素的耐药,特别是质粒携带的碳青霉烯酶基因导致的碳青霉烯类抗生素的耐药给临床治疗带来巨大挑战,本文综述肺炎克雷伯菌质粒携带耐药基因的研究进展,为临床治疗及控制耐药基因的水平传播提供依据㊂关键词:肺炎克雷伯菌;质粒;耐药基因中图分类号:R378.99 文献标志码:A 文章编号:2096-305X(2019)06-0104-05Research Progress of Drug Resistance Genes Carried by Plasmids of Klebsiella PneumoniaeLv Chengxiu1,2,Tao Xinrong1(1.Medical College of Anhui University of Technology,Huainan232001China;2.Department of Laboratory,the First Hospital of Zibo,Zibo255200China)Abstract:The drug resistant genes carried by the plasmids of klebsiella pneumoniae can lead to drug resistance of common clini⁃cal drugs,such as aminoglycosides,cephalosporins,quinolones,carbapenems and colistin antibiotics.In particular,the drug re⁃sistance of carbapenem antibiotics caused by carbapenase gene carried by plasmids has brought great challenges to clinical treatment.In this paper,the research progress of plasmid carrying drug resistant genes of Klebsiella pneumoniae is reviewed,which can be used for clinical treatment and control of the horizontal transmission of drug resistant genes.Key words:klebsiella pneumonia;plasmid;drug resistant genes 肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)属于肠杆菌科细菌,是健康人和动物胃肠道内的正常菌群㊂它是一种常见的医院感染的条件致病菌,包括尿路感染,膀胱炎,肺炎,外科伤口感染以及威胁生命的感染(如心内膜炎和败血症);肺炎克雷伯菌也是导致严重的社区感染,如坏死性肺炎,化脓性肝脓肿和内源性眼内炎的重要病原菌㊂肺炎克雷伯菌是一种重要的多重耐药(MDR)病原体, 2017年世界卫生组织发布了首份抗生素耐药12种病原体清单,其中耐碳青霉烯类抗生素㊁产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科(包含肺炎克雷伯菌)细菌对新型抗生素的迫切需求程度列为第一优先级㊂肺炎克雷伯菌耐药机制主要包括产生β-内酰胺酶㊁膜孔蛋白的缺失㊁抗菌药物主动外排等[1]㊂产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)肺炎克雷伯菌具有较高耐药性,可同时存在多种耐药机制,常呈现多重耐药甚至泛耐药特点,特别是质粒携带有bla KPC导致碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌的全球广泛传播,常导致临床抗菌药物治疗失败和病程延长以及较高的病死率, CHINET数据显示肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类(美罗培南)耐药率从2005年的2.9%上升至2018年的28.6%,给临床治疗带来极大困难㊂本文综述肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因的研究进展,指导临床治疗及控制耐药基因的水平传播㊂1　质粒质粒是一种能够自主复制的染色体外DNA分子,可携带对β-内酰胺类㊁氨基糖苷类㊁四环素类㊁氯霉素㊁磺胺类㊁甲氧苄啶类㊁大环内酯类和喹诺酮类抗菌药物产生耐药的基因㊂质粒可获得可移动遗传元件(如插入序列㊁转座子)并动员耐药基因的表达㊂质粒根据它们寄主范围㊁接合特性和接合效率促进耐药基因在不同种㊁属细菌直接传播㊂抗菌药物耐药质粒大致可分为两大类,即属于不相容性的F群(IncF)的窄宿主群和属于IncA/C,IncL/M和In⁃cN的宽宿主群㊂宽宿主群质粒可以很容易地在不同种细菌之间传播,窄宿主范围的质粒往往仅限于细菌种内传播㊂具有不同复制子类型(如FIA㊁FIB和FII)的IncF耐药性质粒具有获得耐药基因并在肠杆菌科细菌种内某些克隆中之间快速传播的能力[1]565-591㊂2　肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因2.1　质粒携带的氨基糖苷类耐药基因带正电荷的氨基糖苷结合到带负电荷的细胞壁上,被401锦州医科大学学报J Jinzhou Medical University2019Dec.40(6)　作者简介:吕承秀(1987),男,山东淄博人,主管技师,在读硕士研究生,主要研究方向为临床微生物学检验㊂　通讯作者:陶欣荣(1968),女,安徽怀远人,教授,博士学位,主要研究方向为微生物感染与免疫㊂摄入细胞,主要作用靶点是核糖体30S亚基,通过干扰mRNA的翻译,蛋白质合成也随之改变,异常蛋白质被合成并插入细胞膜,细胞膜通透性增加,最终细菌死亡㊂2.1.1　氨基糖苷修饰酶(AMEs)基因AMEs共价修饰特定的氨基或羟基基团,导致氨基糖苷不能与核糖体正常结合㊂肺炎克雷伯菌中发现了质粒携带的编码氨基糖苷磷酸转移酶(APHs)㊁核苷酸转移酶或腺苷转移酶(ANTs)以及乙酰转移酶(AACs)的耐药基因家族㊂研究发现[2],氨基糖苷类非敏感的肺炎克雷伯菌中aac(6’)-Ⅰb的携带率为91.5%(119/125),aac(3)-Ⅱ的携带率为78.5%(102/125)㊂2.1.2　16S rRNA甲基化酶基因Galimand等[3]对1株氨基糖苷类的高度耐药肺炎克雷伯菌进行了研究,发现1个编码16S rRNA m7G甲基转移酶的基因与该菌株对大量氨基糖苷类药物具有较高的耐药性有关,并发现该基因位于质粒上㊂16S rRNA甲基化酶能对30S核糖体亚基进行修饰,影响氨基糖苷类与30S核糖体亚基的结合,在肺炎克雷伯菌中发现的16S rRNA甲基化酶基因包括ArmA㊁RmtB㊁RmtC㊁RmtD㊁RmtF㊁RmtH以及NpmA㊂质粒携带的氨基糖苷类耐药基因主要为AMEs和16S rRNA甲基化酶基因,AMEs具有1个窄的抗菌活性,对一种氨基糖苷类耐药并不一定对另一种氨基糖苷类耐药,然而16S rRNA甲基化酶几乎对所有氨基糖苷类具有耐药性,并且发现新德里金属β-内酰胺酶-1(NDM-1)与16S rRNA甲基化酶之间似乎存在关联㊂因此,临床应重视16S rRNA甲基化酶基因,对细菌中携带有该耐药基因患者应避免使用氨基糖苷类药物治疗并采取有效隔离措施,防止耐药基因的水平传播㊂2.2　质粒携带的β-内酰胺类耐药基因Ambler分类系统依据氨基酸序列的相似度将β-内酰胺酶划分为4个不同的类别(A-D)㊂A㊁C和D类酶是丝氨酸β-内酰胺酶,而B类酶是金属β-内酰胺酶,需要1个或2个锌原子才能产生活性㊂2.2.1　A类β-内酰胺酶基因2.2.1.1　超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)基因超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)主要包括头孢噻肟酶(CTX-M)㊁TEM以及SHV㊂TEM和SHV型ESBLs能水解第三代头孢菌素及单环β-内酰胺类,CTX-M型ESBLs水解头孢噻肟和头孢曲松的能力强于头孢他啶,CTX-M型酶可被他唑巴坦和克拉维酸有效抑制,也可被阿维巴坦所抑制㊂1980s至1990s之间,质粒携带的大多数ESBLs基因主要是bla SHV㊁bla TEM,通常与肺炎克雷伯菌引起的医院爆发有关㊂2011年研究发现亚洲国家肺炎克雷伯菌分离株中CTX-M-15是主要的ESBLs,其高流行率可能与获得携带bla CTX-M-15的质粒有关,IncFIIA质粒主要与bla CTX-M-15相关[4]㊂Mansour等[5]对产ESBLs的肺炎克雷伯菌研究发现所有菌株均产CTX-M-15,bla CTX-M-15大部分位于IncFIIk质粒上且医院的不同病房中发现了相同的克隆㊂质粒还可携带有bla CTX-M-2㊁bla CTX-M-8㊁bla CTX-M-59㊁bla CTX-M-65㊂2.2.1.2　A类丝氨酸碳青霉烯酶基因A类丝氨酸碳青霉烯酶在肺炎克雷伯菌中主要为肺炎克雷伯菌碳青霉烯(KPC)酶㊁圭亚那超广谱β内酰胺(GES)酶㊂产KPC酶的菌株对青霉素类㊁头孢菌素类㊁绝大多数β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂以及碳青霉烯类高度耐药,阿维巴坦对KPC酶有效㊂GES酶常具有超广谱内酰胺酶(ESBL)的特性,能水解广谱头孢菌素,其活性部位的变化增强了酶的活性,使其部分突变体具有水解碳青霉烯的能力㊂Yigit等[6]对1株对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了一种碳青霉烯水解A类β-内酰胺酶(命名为KPC-1),编码基因位于约50kb的非接合质粒上㊂Smith Moland等[7]对4株碳青霉烯类敏感性降低的肺炎克雷伯菌进行研究发现了一种编码基因位于质粒(接合质粒)上的碳青霉烯水解A类β-内酰胺酶(命名为KPC-2)㊂Wood⁃ford等[8]对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌爆发感染的肺炎克雷伯菌研究发现了一种新的碳青霉烯水解A类β-内酰胺酶(命名为KPC-3),编码进位于约75kb的质粒上㊂质粒携带有bla KPC-2或bla KPC-3的肺炎克雷伯菌特别是肺炎克雷伯菌ST258在许多国家地区的医院爆发的菌株中高度流行[1]565-591㊂Poirel等[9]对1株超广谱头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了一种新型的A类超广谱β-内酰胺酶GES-1且编码基因位于质粒上[10]㊂Wachino等对6株头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌研究发现了两种新型的A类β-内酰胺酶GES-3及GES-4且编码基因位于质粒上,研究还发现GES -4具有水解碳青霉烯类抗生素的能力㊂Pedersen等[11]对21株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了8株肺炎克雷伯菌携带bla GES-5且均位于质粒上㊂质粒还可携带有bla GES-7(位于接合质粒)㊂2.2.2　B类β-内酰胺酶基因B类β-内酰胺酶活性可被螯合剂(EDTA)抑制,主要包括维罗纳整合子编码金属β-内酰胺(VIM)酶㊁亚胺培南(IMP)酶㊁新德里金属β-内酰胺(NDM)酶,对头孢菌素㊁碳青霉烯类㊁以及β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸㊁舒巴坦㊁他唑巴坦和阿维巴坦)耐药,对氨曲南的水解能力差㊂Giakkoupi等[12]对亚胺培南敏感性降低或耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了金属β-内酰胺酶VIM-1且编码基因位于质粒上㊂Luzzaro等[13]对1株碳青霉烯类敏感性降低的肺炎克雷伯菌研究发现该菌株产金属β-内酰胺酶VIM-4且编码基因位于可接合质粒上㊂Tokatlidou等[14]对9株对碳青霉烯类敏感性降低或耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了金属β-内酰胺酶VIM-12且编码基因位于质粒上㊂Pour⁃naras等[15]对1株分离自尿路感染患者的肺炎克雷伯菌进行研究,发现了一种新的金属β-内酰胺酶VIM-19,bla VIM-19携带在约150kb自身可转移质粒上㊂质粒上携带的bla VIM还包括bla VIM-24㊁bla VIM-27㊁bla VIM-2㊁bla VIM-33㊂Koh等[16]对1株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌研究发现了金属-β-内酰胺酶IMP-1且编码基因位于质粒上㊂Liu等[17]对2株多重耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了金属-β-内酰胺酶IMP-4且编码基因位于质粒上㊂YAN 等[18]对1株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌研究发现了501吕承秀,等:肺炎克雷伯菌质粒携带的耐药基因研究进展IMP-2金属-β-内酰胺酶的突变体(命名为IMP-8)且编码基因位于质粒上㊂质粒携带的bla IMP还包括bla IMP-6㊁bla IMP-26㊁bla IMP-34bla IMP-38㊂Lai等[19]研究发现产IMP的肺炎克雷伯菌在中国呈散发流行,bla IMP-4是临床分离株中最常见的亚型,其次是bla IMP-1㊁bla IMP-26和bla IMP-38且编码基因均位于质粒上,大小约为30~320kb㊂Yong等[20]对1株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现一种新的β-内酰胺酶基因bla NDM-1且位于质粒上㊂Khalifa等[21]对来自同一个病人的两株碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了2株肺炎克雷伯菌分别含有NDM-4㊁NDM-5金属-β-内酰胺酶且编码基因位于2个不同的质粒(>93kb)上㊂质粒携带的bla NDM还包括bla NDM-7㊁bla NDM-9和bla NDM-10㊂2.2.3　C类β-内酰胺酶基因C类β-内酰胺酶又称氨苄西林水解(AmpC)酶,对除碳青霉烯类和第四代头孢菌素外所有β-内酰胺类抗生素耐药,对克拉维酸㊁舒巴坦㊁他唑巴坦(对他唑巴坦的耐药性通常较弱)耐药,但新型抑制剂阿维巴坦对其有效㊂Bradford等[22]对3株亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌研究发现了质粒携带的AmpC酶基因bla ACT-1,研究还发现肺炎克雷伯菌产ACT-1合并外膜蛋白丢失可导致碳青霉烯类耐药㊂质粒携带的bla AmpC还包括bla CMY-2㊁bla CMY-4㊁bla DHA-1㊁bla FOX-5㊁bla FOX-7㊁bla MOX-2㊁bla CMH-2和bla ACT-6[23],研究发现bla AmpC中bla DHA-1最常见,bla CMY-2次之㊂2.2.4　D类β-内酰胺酶基因D类β-内酰胺酶也称苯唑西林水解(OXA)酶,OXA 酶导致细菌对多种青霉素类耐药,大部分OXA酶不水解头孢菌素或对头孢菌素的水解活性较弱,但具有较弱的碳青霉烯酶活性,抑制剂对OXA酶的抑制作用强弱不等㊂Poirel等[24]对1株所有β-内酰胺类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌进行研究发现了bla OXA-47㊁bla OXA-48且编码基因分别位于2个不同的质粒上,研究还发现OXA-47酶对抗生素水解活性很窄,不水解头孢菌素和碳青霉烯类;OXA-48酶不水解头孢菌素但对碳青霉烯类有很弱的水解活性,但膜孔蛋白缺陷同时存在时可造成碳青霉烯类高水平耐药㊂质粒携带的具有水解碳青霉烯类活性的bla OXA还包括bla OXA-663㊁bla OXA-427㊁bla OXA-204和bla OXA-436㊂流行病学调查数据显示,在突尼斯,产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌中bla OXA-48的携带率最高(79/98)[25]㊂质粒携带β-内酰胺酶耐药基因分类及基因亚型,见表1,检测质粒携带的β-内酰胺酶耐药基因的类型㊁熟知各类型对β-内酰胺类抗生素的耐药特点对指导临床用药具有重要意义,能改善病人预后并有效防止抗生素滥用;同时对患者采取有效的隔离措施,防止耐药基因在细菌间水平传播㊂表1　肺炎克雷伯菌质粒携带的β-内酰胺酶耐药基因β-内酰胺酶Ambler分类β-内酰胺酶基因β-内酰胺酶基因亚型A类bla TEM bla TEM-3㊁bla TEM-68bla SHV bla SHV-2㊁bla SHV-5㊁bla SHV-12bla CTX-M bla CTX-M-15㊁bla CTX-M-2㊁bla CTX-M-8㊁bla CTX-M-59㊁bla CTX-M-65bla KPC bla KPC-2㊁bla KPC-3bla GES bla GES-1㊁bla GES-3㊁bla GES-4㊁bla GES-5㊁bla GES-7B类bla VIM bla VIM-1㊁bla VIM-2㊁bla VIM-4㊁bla VIM-12㊁bla VIM-19㊁bla VIM-24㊁bla VIM-27㊁bla VIM-33bla IMP bla IMP-2㊁bla IMP-6㊁bla IMP-8㊁bla IMP-26㊁bla IMP-34bla IMP-38bla NDM bla NDM-1㊁bla NDM-4㊁bla NDM-5㊁bla NDM-7㊁bla NDM-9和bla NDM-10C类bla AmpC bla CMY-2㊁bla CMY-4㊁bla DHA-1㊁bla FOX-5㊁bla FOX-7㊁bla MOX-2㊁bla CMH-2㊁bla ACT-1㊁bla ACT-6 D类bla OXA bla OXA-47㊁bla OXA-48㊁bla OXA-204㊁bla OXA-427㊁bla OXA-436㊁bla OXA-6632.3　质粒携带的喹诺酮类耐药基因喹诺酮类抗生素通过直接抑制DNA合成发挥作用,靶点包括DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ㊂质粒携带的喹诺酮类耐药基因包括喹诺酮耐药基因(qnr)㊁氨基糖苷乙酰基转移酶基因AAC-(6’)-Ib-cr㊁喹诺酮排出泵基因(Qe⁃pA)㊂Martínez等[26]对来自临床环丙沙星耐药的肺炎克雷伯菌中分离出的耐药质粒进行研究发现了qnr基因,研究还发现质粒携带qnr(qnrA)基因的肺炎克雷伯菌对喹诺酮类抗生素的耐药性很低,但是菌株合并膜孔蛋白缺乏时可导致高水平的耐药㊂qnr蛋白为五肽重复蛋白,可保护DNA 解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ免受喹诺酮类的抑制㊂质粒携带的qnr基因还包括qnrB1,qnrB6,qnrB10和qnrS1㊂Park等[27]对环丙沙星MIC≥0.25且头孢他啶敏感性降低的肺炎克雷伯菌研究发现肺炎克雷伯菌质粒上携带AAC-(6’)-Ib-cr,能够表达产生一种环丙沙星修饰酶,从而对环丙沙星产生低水平耐药㊂Luo等[28]对质粒携带喹诺酮耐药决定基因(PMQR)的多重耐药肺炎克雷伯菌进行研究,发现了肺炎克雷伯菌中质粒携带QepA喹诺酮耐药决定基因㊂QepA蛋白是一种外排泵,可以排出亲水性的氟喹诺酮类药物(如环丙沙星㊁诺氟沙星)㊂CHINET2018数据显示38635株克雷伯菌属对喹诺酮类药物(环丙沙星)的耐药率已达37.6%,对临床用药选择特别是肺炎克雷伯菌引起的尿路感染治疗的药物选择带来了巨大挑战㊂因此检测细菌质粒携带的喹诺酮类耐药基因并采取有效的控制措施对防止耐药基因在医院内的传播具有重要意义㊂601锦州医科大学学报　2019年12月,40(6)2.4　质粒携带的黏菌素耐药基因黏菌素和脂质A的磷酸化头部结合,通过破坏细胞膜对细菌发挥快速的杀菌作用㊂介导黏菌素耐药mcr-1是磷酸乙醇胺转移酶家族的成员,能导致脂质A中加入磷酸乙醇胺,干扰黏菌素和脂质A的结合[29]㊂Liu等在对质粒mcr-1基因介导的黏菌素耐药在动物和人类中流行现状进行了研究,发现了3株肺炎克雷伯菌质粒中存在mcr-1基因(3/420)㊂肺炎克雷伯菌中质粒携带的mcr还包括mcr-3㊁mcr-8㊂黏菌素可作为挽救性药物治疗产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌引起的严重的㊁危及生命的感染㊂质粒携带的黏菌素耐药基因不仅引起对黏菌素的耐药,而且可引起耐药基因的在细菌间的水平传播㊂因此检测黏菌素耐药基因并采取有效的控制措施防止耐药基因在细菌间的水平传播具有重要的意义㊂3　肺炎克雷伯菌质粒携带的多种耐药基因Guo等[30]对2株MLST分型为ST37的多重耐药的肺炎克雷伯菌的质粒进行研究发现质粒IncR携带有Arma, bla DHA-1和qnrB4组成的多重耐药区,研究还发现了质粒pY⁃DC676在插入序列903B-like与插入序列903-like之间包括了1个与质粒pKP048几乎相同的22088bp片段㊂Xiang 等[31]对产KPC酶且磷霉素耐药的肺炎克雷伯菌的质粒pKP1034进行研究发现质粒同时携带了fosA3㊁bla KPC-2㊁bla CTX-M-65㊁bla SHV-12㊁bla TEM-1㊁catA2和rmtB并且发现质粒pKP1034可能是由携带bla KPC的质粒pKPC-LK30和携带fo⁃sA3的质粒pHN7A8进行重组进化产生㊂4　展望随着β-内酰胺类㊁氨基糖苷类及氟喹诺酮类等广谱抗菌药物的广泛使用,肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物呈现出严重的多重耐药性,肺炎克雷伯菌被美国感染病协会定义为ESKAPE病原菌之一,所展现出的对抗菌药物的耐药性对临床治疗及公共卫生方面提出了全新的挑战㊂质粒是捕捉㊁积累和传播抗菌药物耐药性决定基因的重要载体,特别是不同质粒或质粒与染色体上的基因在细胞内㊁外进行交换所形成新的重组质粒,在耐药基因积累和水平传播方面发挥着重要作用,因此及时发现肺炎克雷伯菌中质粒携带的耐药基因并监测当地的流行状况对指导临床治疗㊁预防和控制耐药基因的水平传播具有重要意义㊂参考文献:[1]　Mathers AJ,Peirano G,Pitout JD.The role of epidemic resist⁃ance plasmids and international high-risk clones in the spread ofmultidrug-resistant Enterobacteriaceae[J].Clin Microbiol Rev,2015,28(3):565-591.[2]　Nasiri G,Peymani A,Farivar TN,et al.Molecular epidemiolo⁃gy of aminoglycoside resistance in clinical isolates of Klebsiellapneumoniae collected from Qazvin and Tehran provinces,Iran[J].Infect Genet Evol,2018,64(2018):219-224. 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肺炎克雷伯菌质粒介导的喹诺酮类抗生素耐药机制的研究

ｕｑｅｃｉｉａｔａｎｐｎｅｍｏｎａａｏｉｅｉｙｔｅｃｒｍｏｏｅｍｅｉｔｄｍｅｈａｉｍｓｏｎｉｕｌｎｃｌｓｒｉｓｏｆＫ．ｕｉｅ，ｎｄｔｄｎｔｆｈｈｏｓｍ — ｄａｅｃｎｓｆＤＮＡｒｅａＡｓｎｄ
中国抗生素杂志２１年８第３卷第８０１月６期
６５２
文章编号：１０ —６９２１）８０２ —５０１８８（０１０ —６５０
肺炎克雷伯菌质粒介导的喹诺酮类抗生素耐药机制的研究
马晓波林粼２张加勤１赵元勋郑港森郑燕青房丽丽宋秀宇Ｉ吴维生Ｉ， ’
ａｃｒ＇Ｉ—ｒ时阳性。ＰＱ￣性菌株对环丙沙星的ＭＩ值不定（．３～６ｇ／）ａ —６－ｃ同）ｂＭＲ］ＨＣ００２＞４ｇｍＬ，其中８（１５％）环丙沙星高水平耐￣株占６．４对
药（６ｇ／）＞￣４ｇｍＬ。比对结果显示，环丙沙星ＭＩＣＲＯ５ｇｍＬ的３．ｐ／株细菌几乎未见染色体的氨基酸序列改变；而环丙沙星ＭＩ￣８ｔＣ＞１／．ｇｍＬ的菌株全部存在ｇｒ￣ｐｒ编码氨基酸序列改变，且突变主要集中在ｇｒ３、８位￣１ａＣ８位上。所有ＰｙＡａＣｙＡ８位７［ｒ０ｐＭＱＲ￣性的肺ＩＨ炎克雷伯菌的和均未发现任何氨基酸序列突变。结论临床分离的肺炎克雷伯菌上检￣Ｕｎ、ａｃｒ＇Ｉ—ｒｅＡ的ａｑｒａ—６－ｃ、ｑｐ）ｂ
ｑｒ，ｎＢａｃｒ＇Ｉ—ｒａｄｑｐｅｅｓ１．３８６）２９％（／７，．％（／７ａｄ１．２９６）ｍｏｇｔｅｎＳｑｒ，ａ —６－ｃｅＡｇｎ４９％（／７，．９２６）２９２６）ｎ６％（／７ａｎ）ｂｎｗａ９４ｈ

几种常见革兰阴性杆菌药敏结果分析

几种常见革兰阴性杆菌药敏结果分析目的：通过几种常见革兰阴性杆菌耐药情况的分析，为临床医生在抗感染治疗中能合理应用抗生素提供一些参考。

方法：经临床标本培养分离出纯菌，细菌鉴定按《全国临床检验操作规程》推荐的程序进行并鉴定到种。

敏试验采用K-B 纸片扩散法，结果按NCCLS标准判断。

超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的检测按NCCLS标准进行。

结果2006-2008年共分离出常见革兰阴性杆菌3694株。

其中大肠埃希菌1772株（占48.0%），肺炎克雷伯菌593株（占16.1%），铜绿假单孢菌643株（17.4%），鲍曼不动杆菌308株（占8.3%），阴沟肠杆菌184株（占5.0%），嗜麦芽寡养单孢菌127株（占3.4%），粘质沙雷菌67株（占1.8%）。

3694株革兰阴性杆菌对氨苄青、复方新诺明、哌拉西林、头孢噻肟、氨曲南的耐药率一次为94.5%、65.1%、64.7%、56.2%、50.6%。

对哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦的耐药率较低依次为25.1%、16.2%、9.8%。

63.5%的大肠埃希菌和40.5%的肺炎克雷伯菌产超广谱β-内酰胺酶。

而产超广谱β-内酰胺酶的菌株对青霉素类、氨曲南、头孢菌素类均有很高的耐药性。

但其对亚胺培南则100%敏感，对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的敏感率也较高分别为96.1%和90.2%。

结论：革兰阴性杆菌的耐药趋势日益上升，特别是产超广谱β-内酰胺酶菌株的检出率也有上升趋势，出现多重耐药，临床抗感染治疗的难度加大。

为减少耐药菌株的产生，临床医生在应用抗生素之前应参考药敏结果，并注重抗生素以外的其他治疗。

近年来，随着抗生素的广泛运用及不合理使用，越来越多的菌株其耐药性呈现逐年上升趋势，其中ESBLs的产生是耐药率上升的重要因素。

因此ESBLs的及时检出及其预防便相当关键，而结合药敏试验合理地使用抗生素尤为重要。

以下是对昆明医学院第二附属医院细菌室2006～2008年来分离出的常见革兰阴性杆菌药敏试验的分析，希望能对基层单位经验性用药提供一些参考。

碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌β-内酰胺酶检测和基因分型

碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌β-内酰胺酶检测和基因分型王靖;李杰;李春英;张悦娴;贾红兵;鄢盛恺;衣美英【摘要】目的探讨碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌产β-内酰胺酶情况和β-内酰胺酶基因分型研究.方法用Vitek-Ⅱ全自动微生物分析仪对本院临床标本中分离的对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌进行菌种鉴定和药物敏感试验；用冻融法提取β-内酰胺酶,三维试验检测β-内酰胺酶[ AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、金属酶]；改良Hodge试验检测KPC酶；用PCR扩增TEM、SHV、CTX-M、PER、VEB、DHA、MIR/ACT、KPC、IMP、VIM、SPM、GIM和NDM-1基因,并对阳性基因进行测序分析确定其基因型；REP-PCR检测分析其同源性.结果 4株对碳青霉烯类抗生素耐药肺炎克雷伯菌均表现为多重耐药,其中2株菌对所有测试的抗菌药物均耐药；1株菌产金属酶,由IMP-4型金属酶基因编码；4株菌均产生DHA型AmpC酶,2株菌产CTX-M14型ESBLs;1株菌产TEM-71型ESBLs,均经测序证实；未检测出SHV、PER、VEB、M1R/ACT、KPC、VIM、SPM、GIM和NDM-1基因型.REP-PCR显示4株菌属于3个不同的克隆型.结论本院出现碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌,属于不同克隆型,产多种β-内酰胺酶(AmpC酶、ESBLs、金属酶),基因型为DHA、IMP-4、CTX-M-14、TEM-71.【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2012(030)003【总页数】4页(P201-203,206)【关键词】肺炎克雷伯菌;碳青霉烯类;β-内酰胺酶;耐药性;基因分型【作者】王靖;李杰;李春英;张悦娴;贾红兵;鄢盛恺;衣美英【作者单位】中日友好医院检验科,北京1000029;中日友好医院检验科,北京1000029;中日友好医院检验科,北京1000029;中日友好医院检验科,北京1000029;中日友好医院检验科,北京1000029;中日友好医院检验科,北京1000029;中日友好医院检验科,北京1000029【正文语种】中文【中图分类】R446.5亚胺培南和美罗培南是治疗革兰阴性杆菌感染的主要碳青霉烯类药物，特别是能有效治疗产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)和持续高产头孢菌素酶 (AmpC酶)的革兰阴性杆菌感染,已成为重症监护室防治革兰阴性菌感染的主要抗菌药物。

肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展

肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展唐小红;朱卫民【摘要】肺炎克雷伯菌是一种常见的机会性致病菌,为医院内感染的重要病原菌之一.近年来,肺炎克雷伯菌的感染率及耐药率呈上升趋势,碳青霉烯类抗菌药是治疗该菌最有效的抗菌药物,但随着使用的增加,其耐药性也不断增加.本文就肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制:产生碳青霉烯酶、青霉素结合蛋白对碳青霉烯类亲和力的下降、高产AmpC酶或ESBLs合并外膜蛋白缺失、生物被膜、主动外排系统等方面的研究进展作一综述.【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》【年(卷),期】2014(035)003【总页数】5页(P115-118,122)【关键词】肺炎克雷伯菌;碳青霉烯酶;碳青霉烯类抗生素;细菌;耐药性【作者】唐小红;朱卫民【作者单位】重庆医科大学附属第一医院感染科, 重庆400016;重庆医科大学附属第一医院感染科, 重庆400016【正文语种】中文【中图分类】R378肺炎克雷伯菌（Kpn）属于克雷伯菌属的7个亚种之一—肺炎克雷伯菌肺炎亚种，革兰阴性菌，是重要的条件致病菌。

常导致肺炎、支气管炎、泌尿道和创伤感染等医院感染。

近十年来，因青霉素与头孢类抗菌药的大量及广泛使用，尤其是第3代头孢抗菌药的使用，肺炎克雷伯菌对β-内酰胺类抗生素为主的各种抗菌药的耐药性不断增强，该耐药菌的出现加剧了各种难治性感染，使治疗十分棘手 [1-3]。

碳青霉烯类抗生素因其广谱的抗菌活性，对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶(AmpC)稳定，持续的抗菌后效应[4]等特点，已成为临床治疗革兰阴性菌引起严重感染的一线药物[5]，更成为治疗肠杆菌科细菌引起严重感染的首选药物。

但随着应用的增加，对其耐药的报道也逐渐增多。

探究其耐药机制有:产生碳青霉烯酶，青霉素结合蛋白对碳青霉烯类亲和力的下降，高产AmpC酶或ESBLs合并外膜蛋白缺失，生物被膜，主动外排系统。

本文就近年来肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的主要作用机制作一介绍，分述如下。

泛耐药肺炎克雷伯菌血液分离株耐药机制研究

泛耐药肺炎克雷伯菌血液分离株耐药机制研究孙伏喜;冯旰珠;姚静;崔进;高天明;赵水娣【摘要】目的探讨泛耐药肺炎克雷伯菌血液分离株耐药机制.方法对我院ICU住院患者血液分离的泛耐药肺炎克雷伯菌株,采用K-B纸片法药敏试验;采用聚合酶链反应(PCR)方法对该菌株可能携带的β-内酰胺酶编码基因及膜孔蛋白编码基因、与氨基糖苷类药物耐药相关的氨基糖苷类修饰酶编码基因、与氟喹诺酮类药物耐药相关基因以及与利福平耐药相关的aar基因进行检测,并对阳性产物进行测序,测序结果作BLAST对比分析.结果该株泛耐药肺炎克雷伯菌株检出TEM、SHV、DHA3种β-内酰胺酶编码基因,OmpK35膜孔蛋白编码基因检测呈阳性,OmpK36膜孔蛋白编码基因检测呈阴性,即该菌OmpK36膜孔蛋白编码基因为缺失型;aac(6')-Ⅰ b 氨基糖苷类修饰酶编码基因阳性;氟喹诺酮类药物作用靶位gyrA基因第83位密码子存在TCC→ATC有义突变(氨基酸序列S→I)、parC基因第80位密码子存在AGC→ATC有义突变(氨基酸序列S→I),且氟喹诺酮类药物作用靶位保护蛋白编码基因qnrB检测阳性;利福平获得性耐药基因arr检测阳性.结论泛耐药肺炎克雷伯菌同时存在多种耐药机制,从而对不同类抗菌药物形成耐药,给临床治疗带来极大的挑战;加强对该类菌株的监控、减少其在医院的传播、积极探寻对该类菌株的有效治疗措施迫在眉睫.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2014(039)005【总页数】5页(P365-369)【关键词】泛耐药;肺炎克雷伯菌;血流感染;β-内酰胺酶;氟喹诺酮类耐药;利福平获得性耐药【作者】孙伏喜;冯旰珠;姚静;崔进;高天明;赵水娣【作者单位】南京医科大学第二附属医院,南京 210011;南京医科大学第二附属医院,南京 210011;南京医科大学第二附属医院,南京 210011;南京医科大学第二附属医院,南京 210011;南京医科大学第二附属医院,南京 210011;南京医科大学第二附属医院,南京 210011【正文语种】中文【中图分类】R378肺炎克雷伯菌 (K. pneumoniae，KPN)是医院感染的重要病原菌，约占所有革兰阴性菌医院感染20%以上[1]，尤其在免疫抑制的患者中，KPN更是尿道感染、败血症和肺炎的常见病原菌。

耐多黏菌素肺炎克雷伯菌的诊治进展

耐多黏菌素肺炎克雷伯菌的诊治进展摘要近年来，多耐药及泛耐药的肺炎克雷伯菌检出率日益上升，因此，多黏菌素作为对大多数多耐药菌株依然敏感的抗生素，获得了越来越多的关注。

然而，多黏菌素的广泛使用可能会对肺炎克雷伯菌产生诱导作用，使其产生耐药性。

同时，异质性耐药现象的出现也增加了临床上对耐多黏菌素肺炎克雷伯菌的防治难度。

目前临床上除了依赖多黏菌素联合其他抗生素来治疗耐多黏菌素肺炎克雷伯菌感染之外，新型抗菌药物的研发也成为研究的热点。

同时探索对多黏菌素耐药性的早期检出方法有助于优化和完善耐多黏菌素肺炎克雷伯菌的诊疗策略。

本文综述了近年来有关耐多黏菌素肺炎克雷伯菌的流行现状、产生机制、检出方法及其防治措施。

肺炎克雷伯菌是一种革兰阴性菌，属肠杆菌科、克雷伯菌属，主要存在于人类肠道、呼吸道及泌尿生殖道中，可与宿主共生，也可作为机会性病原体或病原体引发感染。

根据中国疾控中心发布的2009—2021年间全国急性呼吸道感染患者的病原学检测结果，肺炎克雷伯菌是我国常见的呼吸道革兰阴性致病菌之一。

肺炎克雷伯菌引发的感染多为机会性感染的医疗相关感染，死亡率较高，为临床诊治带来了较大困难，因此，对肺炎克雷伯菌防治措施的研究成为了临床上关注的重点。

目前针对肺炎克雷伯菌的经验性治疗仍常用β-内酰胺类、氨基糖苷类及喹诺酮类抗生素，然而由于抗生素滥用带来的选择压力，近些年来肺炎克雷伯菌的耐药问题日益严重。

根据中国细菌耐药监测网（CHINET）公布的2005—2022年的监测数据，肺炎克雷伯菌的耐药性逐年上升，耐药谱逐渐变广，这一现象大大限制了抗生素的使用。

为了应对临床上愈发严重的耐药现象，多黏菌素作为一类对目前大多数多重耐药菌株敏感的抗生素，在临床上得到了广泛的应用。

它是一种由多黏芽孢杆菌产生的环肽类阳离子抗生素，包括A、B、C、D、E五种类型，目前临床上仅使用多黏菌素B和多黏菌素E进行抗菌治疗。

多黏菌素可与革兰阴性菌外膜脂多糖（LPS）中脂质A的磷酸基团结合，将自身疏水部分插入细胞膜，改变其通透性，随后通过自发摄取机制透过外膜并将其破坏，导致细胞渗透失衡，达到杀菌目的。

产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊治

(三)加强医院感染预防与控制
1．加强医务人员感染控制教育、培训，强化对NDM一1细菌等多重耐药菌感染的预防、控制的认识。 2．在进行各种侵袭性操作中，严格执行无菌操作。 3．严格执行《医务人员手卫生规范》，医务人员在接触病人前后、进行侵入性操作前、接触病人使用的物品或处理其分泌物、排泄物后，必须洗手或用含醇类速干手消毒剂擦手。
病原与流行情况
根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM一1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2％一13％，主要菌种为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根菌、普罗威登菌等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国香港地区等都已经有感染病例报道。
(三)治疗方案
1．轻、中度感染：敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等，也可联合用药，如氨基糖苷类联合环丙沙星、环丙沙星联合磷霉素等。无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。
(三)治疗方案
2．重度感染：根据药物敏感性测定结果，选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药，如替加环素联合多粘菌素、替加环素联合磷霉素、替加环索联合氨基糖苷类、碳青霉烯类联合氨基糖苷类、碳青霉烯类联合多粘菌素、喹诺酮类联合碳青霉烯类等。应严密观察患者治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案。
传播方式
产NDM—l细菌的传播方式尚无研究报道，但根据患者感染情况以及细菌本身特点，可能主要通过密切接触，如污染的手和物品等方式感染。
二、临床特点
易感人群：疾病危重、入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等。临床表现：产NDM一1细菌感染患者临床表现与敏感菌感染没有差别。

临床常见多重耐药菌及微生物报告解读

主要由大肠埃希菌和克雷伯菌产生，也可以由其他肠杆菌科细菌、不动杆菌及铜绿假单胞菌产生。
产ESBL 菌株的治疗
临床遇到由ESBLs菌株引起的感染时，建议首选含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂或碳青霉烯类。
碳青霉烯类: 治疗成功率高头霉素类加酶抑制剂复方制剂头孢菌素: 体外药敏和治疗反应不一致 TmpCo、氨基糖苷类和氟喹喏酮类的报道少
广泛耐药ＸＤＲ（ extensively drug resistant ）
泛耐药（全耐药）ＰＤＲ（ pandrug resistant )
常见多重耐药菌
➢ 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA) ➢ 耐万古霉素肠球菌（VRE） ➢ 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） ➢ 产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）细菌 ➢ 耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE） ➢ 耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB） ➢ 多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA) ➢ 多重耐药结核分枝杆菌等。
摘自：美国临床和实验室标准协会（CLSI 2014性菌主要耐药问题
耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）耐万古霉素肠球菌（VRE）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）
耐甲氧西林葡萄球菌
(Methicillin-Resistant Staphylococcus,MRS)
包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）
耐甲氧西林葡萄球菌
➢ 耐药机制：获得mecA基因，编码产生PBP2a，对β-内酰胺类抗生素敏感性降低
➢ 耐药特点：对所有的β-内酰胺类抗生素均耐药(包括青霉素类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合物、头孢菌素和碳青霉烯类)，且常表现出同时对氨基糖苷类、喹诺酮类及大环内酯类等多种抗菌药物耐药。