他汀史话
他汀治疗,我们的已知与未知
主要血管事件
他汀类药物的类效应!
30%
23%
30%
20% 10% 0%
21% 20%
10% 0% -10%
-10%
0.5 1.0 (19) (38)
1.5 (58)
2.0 (77)
0.5 1.0 (19) (38)
1.5 (58)
2.0 (77)
LDL-C的降低 mmol/L (mg/dL)
LDL-C降低 mmol/L (mg/dL)
5 0 70
AFCAPS-PI AFCAPS-Rx
WOSCOPS-Rx 150 170
50
90
110
130
190
210
Mean LDL-C level at follow-up (mg/dL)
HPS enrolled high-risk primary- and secondary-prevention patients. HPS. Lancet. 2002;360:7. Downs. JAMA. 1998;279:1615. LIPID. N Engl J Med. 1998;339:1349. Sacks. N Engl J Med. 1996;335:1001. 4S. Lancet. 1995;345:1274. Shepherd. N Engl J Med. 1995;333:1301.
GOALLS研究
(混合亚洲及非亚洲人群)
STATT研究
(全亚洲人群)
达标率：
达标率：
85.9%
90.1%
*达到LDL<100mg/dL 的目标
Curr Med Res Opin. 2000;16(3):208–219. Chung N et al. Clin Ther 2001;23:858-870.
他汀强化降脂的循证历程
他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
漩涡他汀立普妥百亿故事
漩涡他汀立普妥百亿故事"漩涡他汀"立普妥百亿故事"漩涡他汀"立普妥百亿故事现今，辉瑞可以说道就是全球第一小药厂，这一地位的成就，不得不加及其两小产品：万艾可和公佋。
其中，“公佋”这个曾经低超过百亿美元销售额的“重磅炸弹”，为辉瑞沦为全球第一小药厂打下了稳固的基础。
立普妥的诞生可以追随到上世纪80年代。
1985年，帕克-戴维斯制药公司的科学家继山德士公司去适可（氟伐他汀）之后，顺利研发出来第二个全系列人工合成的他汀—阿托南征他汀(atorvastatin)。
之后的临床研究表明，疗效与安全性相当卓越，均强于已上市的他汀药物。
华纳-兰伯特公司(warner-lambert，帕克-戴维斯制药公司的控股公司）意识到他们挖到了金矿。
但又对其子公司的市场开拓能力深为担忧，必须借助外部销售力量方能将市场做大，在众多的追求者中，华纳-兰伯特对辉瑞制药公司情有独钟。
当时，辉瑞制药公司凭借其强大的营销能力而创造出多个年销售超过10亿美元的重磅炸弹药物，在药界名声鹊起，公司已上升为全球第5大制药公司。
这时的辉瑞自己没有能够研发他汀类降血脂药物，但早就虎视眈眈这个火热的市场。
当华纳-兰伯特公司扣响辉瑞的大门时，双方一拍即合。
1996年，两家公司达成一致了共同推展的协议。
1997年，fda批准了阿托伐他汀，商品名立普妥，一段药品史上传奇销售的神话就此上演。
庾黔弼佋刚上市时，便归功于默克公司的4-s研究进展：人们对患高血脂的危机意识和医生对降脂药的信任获得了普遍提高。
公佋快速在市场反弹城拔纳，上市仅一年，即1998年6月，公佋已经攻占了18%的市场，仅次于占到37%的舒降之。
通过与辉瑞的联姻，华纳-兰伯特获得远远超过其预期的收益。
1999年底，华纳-兰伯特趁热打铁，与美国家庭用品公司（americanhomeproducts）——也就是后来的惠氏公司(weyth)达成合并协议。
分拆可能将而令共同推展协议出走，这对于辉瑞来说将就是一个非常大的损失。
降脂药物——他汀的历史
降脂药物——他汀的历史治疗冠心病的药物主要有针对冠脉管腔口径狭窄而需要扩冠的硝酸类药物，针对血小板凝聚的药物如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等，另外就是针对降低血脂的他汀类药物。
在前面我们讲了阿司匹林和硝酸甘油发明的历史，今天我们简略讲讲他汀类降脂药物的发展过程。
继阿司匹林之后，他汀类药物逐渐成为防治心血管疾病的又一重要基石，在降低心血管事件，改善预后等方面起到了重要作用。
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶。
是因为这类药物的英语的结尾都有一个词语statins(抑制素),国内便翻译成“他汀类药物”，他汀是目前降低血脂尤其是降低胆固醇的主要药物，而且其种类繁多。
1913年俄国科学家安尼什科夫用鸡蛋喂兔子，用70个鸡蛋喂兔子60天，最后兔子出现动脉粥样硬化。
后来，人们就发现血脂异常与动脉粥样硬化之间存在正相关关系，这也促使人们寻找能抑制血脂升高的药物。
一、从美伐他汀、辛伐他汀到洛伐他汀与很多药物是欧洲或者美国人发明的不一样，他汀类药物的第一个发明者是亚洲人，他就是出生于1933年的日本生物化学家远藤章。
远藤章毕业于日本东北大学后就职于东京药企三共公司（现在名为第一三共制药）。
根据当时药理学的共识，胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶。
只要控制住这个酶，就能阻断胆固醇的合成。
HMG-CoA还原酶就是抑制胆固醇合成的关键靶点。
他汀的作用机制远藤章受发现青霉素的启发，设想真菌的生长也需要胆固醇，真菌为了保护自己，可能会生成一种物质，降解前来侵犯的细菌内的胆固醇，这个推理成立，就可以找到真菌产生的这种物质，从而发现人体内胆固醇合成的抑制剂(真菌与人之间能够勾连起来的想象力，在药物发明历史上也是绝无仅有了)。
循着这条思路，他开始培养起各种真菌来，并对各种真菌的肉汤培养基进行抑制羟甲基戊二酸合成的测试。
两年多的时间，他测试的真菌超过了6000种，最终发现了一种可以抑制胆固醇合成的真菌——青霉菌(腐烂水果、蔬菜等表面的霉菌就是青霉菌，从其里面可以提取青霉素和灰黄霉素)。
他汀循证医学的历程与启示
循证医学疗效等级水平
全因死亡 CHD死亡 CVD死亡 C V 事 件发生率
中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等） 血脂等生化指标水平变化
重要的他汀一级预防研究长期随访 的启示
第一个他汀类药物一级预防研究
WOSCOPS（西苏格兰冠心病预防研究）
在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访 4.9年，证实普伐他汀一级预防效益显著
AFCAPS - 安慰剂 W6OSCOPS - Rx
ASCOT - 安慰剂
ASCOT - Rx
0
40 60
80
100 120 140 160 180 200
(1.0) (1.6) (2.1) (2.6) (3.1) (3.6) (4.1) (4.7) (5.2)
治疗后的 LDL-C 水平 mg/dL (mmol/L)
死亡
0
中风
-5
-10
-15
-20
- 22%
-25
P<0.001
-30
- 24% P<0.001
- 24% P<0.001
- 20% P<0.001
- 19% P=0.048
Circulation. 2019;97:1784-1790.)
LIPID试验8年随访资料：死亡率
时期 安慰剂组 普伐他汀组 RRR（95%CI） P 值
hypercholesterolemia who did not have a history of myocardial infarction, statin treatment for an average of 5 years provided an ongoing reduction in the risk of coronary events for an additional period of up to 10 years.）
他汀强化降脂的循证历程
他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
他汀故事
他汀轶事
历史既有推陈出新的一面，也有经久不衰，历久弥新的一面。
医学的历史也是这样，某些在过去被用来治疗疾病的药物，后来证明是无效甚至有害的，所以被抛弃，或者被效果更好的药物所取代，某些则在大浪淘沙之中被保留下来，闪闪发光，例如阿司匹林，胰岛素等，成为明星药物。
他汀就是这其中的明星之一。
民以食为天，吃饭是我们生存的基本要素之一，还有一种说法叫药食同源，也就是说食物中有可以作为药物的成分，他汀就是这种成分之一。
大家常说发酵食品有益健康，这其中就有他汀的一份功劳，例如红曲。
红曲是中国及周边国家特有的大米发酵传统产品，古代称丹曲，既是中药，又是食品，是用红曲霉属真菌接种于大米上经发酵制备而成的，红曲中就含有天然他汀物质。
与以往相比，当今医药科技高度发达，受自然界他汀的启发，人类已经开发出更好，更强效的他汀，例如普伐他汀，匹伐他汀，阿托伐他汀等等。
它们是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可以阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，使血清胆固醇清除增加、水平降低。
曾经认为动脉粥样硬化无药可治，但是他汀的出现扭转了这一局面，虽然尚不能逆转，但是已经可以明显减缓动脉粥样硬化，从而减少心脑血管事件。
此外，新一些的研究还发现他汀可以降低老年痴呆的风险，促进肺炎患者痊愈，降低部分肿瘤的发病率等等，确实令人感到历久弥新。
最后提醒两点，一是要获益，需注意长期坚持服用，二是注意监测可能的不良反应，及时应对。
从百年胆固醇故事到他汀的循证历程
0 -5 -10 -15 -20 %+ -25 -30 -35 -40 -45 -50
CHD 事件 *
Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02
-9
-9 -14
-8.5
-11 -20 -19 -23
WHO: 安妥明 N=15,745, P<0.05 Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P≤0.02 LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P<0.05
2003 2004
2005
在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者 ，更积极的他汀治疗能否进一步获益？ 新的探索
2006 2010 2012
JUPITER ACCORD IMPROVE IT
4S: 首个他汀二级预防研究
主 主要 要终点 终点： ：总 总死亡率 死亡率
Proportion without major coronary event 1.00 Simvastatin Proportion alive 0.95 0.90 0.85 0.80 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 Placebo Simvastatin
早期他汀里程碑研究
LDL-C降低 冠心病事件降低
安慰 剂 组 5年心 梗 发 生 率（％）
22.6 15.9/13.2
4S
n=4,444 TC 6.8 mmol/l
冠心病 + 胆固醇高 冠心病+ 胆固醇不高 无冠心病 胆固醇高 无冠心病
35％ 25％ 32％ 26％
34％ 24％ 23％ 31％ 35％
胆固醇与动脉粥样硬化
n
1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在 胆固醇
他汀类调脂药为何被誉为“廿一世纪的阿司匹林”(上)
动 脉 粥 样 硬 化病 的 发 生 和 恶化 及 死 亡 降低血粘度 ，加快血液 的流动性 ，如
率 ，减少患者放 支架 、搭桥手术 的次 此可显著减少冠心病病变进展和随后
数 。他 汀 类 药物 被 誉 为 降 脂药 中 的 发生心血管事件 （如心肌梗死 、脑梗
“降脂明星”。现在世界各 国的临床 医 死等）的危险。病人应严遵医嘱服用 ，
由肝脏 自动合成 ，难 以捉摸 ，仅靠饮
成千上万例大规模临床试验证实 ， 食 控 制 作 用不 大 。首 先 是 冠 心 病人 的
他汀类调脂药物可有效地降低胆 固醇 ， 血 脂 标 准要 低 于普 通 人 ，二 可有 效 地
从而减少冠心病 、糖尿病及高血压等 降低血脂 ，特别是胆 固醇浓度 ，三可
“隐性杀手”的原 因。
的主力军 。早在廿一世纪初 ，几个举
研究表 明：人体血脂 中的胆 固醇 世瞩 目的国际大规模 “冠心病 防治试
７０％以上 由肝脏 自身合成 ，故 即使某 验 ”的完成 ，证实他汀类药物可确切
人一年 四季不食脂肪和胆 固醇类 ，仍 降低冠心病 的发病率和死亡率 ，而且
引发 的 一 场 血 脂 革 命 正 在 全 球 兴 起 ，
【药师 说药】：冠心病人虽血脂不
故他汀类 调脂 药被誉 为 “廿一世纪 的 高 ，但仍要用他 汀类 ，因体 内血脂浓
阿司 匹林 ”，并 预 言将 驰 骋于 世界 医药 度 的可 变 性 很 大 ，体 内 的脂 肪 大 部分
界 几百 年 。
心 绞痛 的治疗 药 物起码 包 括 以下 四大类 ：１、抗 血小 板制 剂 （如 阿 司匹 林 、氯 比格雷 （波立维）等）；２、他 汀类 降脂 药 （如洛伐他 汀）；３、 Ｂ一 受体阻滞剂 （如倍他乐克）；４、ＡＣＥＩ （血管紧张素 Ｉ转氨酶抑制剂），如依 那普利 。
阿托伐他汀发展历史
阿托伐他汀是一种常用的他汀类药物，用于降低患者的血脂水平和预防心脑血管疾病。
以下是阿托伐他汀的发展历史：早在上个世纪70年代，研究人员就开始了对他汀类药物的研究。
在这个时期，一些研究者发现了某些物质可以抑制人体内胆固醇的合成，从而起到降低血脂的作用。
在这个领域内，人们开始了大量的研究和探索工作。
随着研究的深入，一些药物如辛伐他汀和洛伐他汀等被开发出来，这些药物在一定程度上缓解了血脂异常患者的高危状况。
然而，这些药物仍然存在一些问题，如副作用和药物相互作用等。
因此，人们一直在寻找更加安全、有效的药物。
在众多研究过程中，阿托伐他汀被开发出来。
它是一种新型的合成药物，通过抑制HMG-CoA 还原酶的活性，从而抑制胆固醇的合成。
与传统的他汀类药物相比，阿托伐他汀具有更好的安全性和有效性，同时也有更高的治疗效益。
在临床试验中，阿托伐他汀表现出良好的效果和安全性。
许多研究结果显示，使用阿托伐他汀可以显著降低患者的血脂水平和心脑血管疾病的发病率。
同时，阿托伐他汀对肝脏和其他器官的毒性较小，与其他药物的相互作用也较少。
因此，阿托伐他汀逐渐成为临床上常用的他汀类药物之一。
随着时间的推移，阿托伐他汀的生产工艺和质量控制标准也得到了不断的完善。
目前，阿托伐他汀已经成为国内外市场上广泛使用的药物之一，被广泛应用于临床治疗中。
总的来说，阿托伐他汀的发展历史可以追溯到上个世纪70年代的研究工作，经过多年的研究和探索，最终被开发成为一种安全、有效的药物。
阿托伐他汀的出现为血脂异常患者带来了新的治疗选择，也为心脑血管疾病的预防和治疗提供了新的手段。
希望这个回答对你有所帮助。
阿托伐他汀的发现
阿托伐他汀的发现
第一个例子就是心血管疾病。
研究发现，导致心血管形成斑块的低密度脂蛋白和受体结合以后会被细胞内吞，内吞以后低密度脂肪的颗粒会被降解，而受体会回到细胞表面，可以重生，再去把新的低密度脂蛋白拉到细胞内去，从而减少对人体有害的低密度脂蛋白。
1985年，戈尔茨坦和布朗两位科学家，(也是在座的王晓东的博士后导师)，就是因为发现了低密度脂蛋白的受体而获得诺贝尔生理或医学奖。
在戈尔茨坦、布朗和日本科学家Endo Akira等一大批人的努力下，很多降胆固醇的他汀类药物问世了，包括1987年问世的第一个心血管疾病的药物。
迄今为止，最有名的他汀类药物立普妥(阿托伐他汀)已经过了专利保护期，在座的就应该有人服用过这种药。
在它于2011年专利过期之前，全球销售额高达160亿美元，堪称药神。
5年他汀历程的回顾与启示
24% risk reduction
p<0.0001
0.4
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Risk ratio and 95% CI
*Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations. 3
Circulation. 2006; 114:281-288.; N Engl J Med 2005;352:20-8
急性冠脉综合征
A-Z,PROVE-IT,A Tale of Two trials
应何时开始用药：尽早 有无临床效益：有
什么时候开始获得临床益处：4-6个月后
合理的LDL-C目标值：<70mg/dL(?) hs-CRP的价值:<2mg/L(?) 早期PCI的作用: 与强化降脂有协同作用 安全性: 良好
Data on file MSD
2002年 HPS研究结果
血管事件* 辛伐他汀 更好 安慰剂 更好
27% risk reduction
p<0.0001
主要冠脉事件 非致命心梗 冠脉死亡
中风 血管再通** 任一主要血管事件
25% risk reduction
p<0.0001
24% risk reduction
致死性卒中
非致死卒中
24 (1.0)
274 (10.4)
41 (1.7)
280 (11.8)
0.57(0.35, 0.95)
0.87(0.73, 1.03)
0.03
0.11
他汀类药物发展史
他汀类药物发展史他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，那么他汀类药物发展史有人知道吗?下面是店铺为你整理的他汀类药物发展史的相关内容，希望对你有用!他汀类药物发展史1、英国一项最新研究警告说，那些心脏病患病风险不高的人应谨慎服用他汀类药物，因为它可能有一些副作用。
2、英国伦敦大学卫生与热带医学院等机构的研究人员在英国新一期医学刊物《科克伦图书馆》上报告说，他汀类药物的确在治疗心血管疾病等方面有效，但对患心脏病风险不高的普通大众来说，服用他汀类药物的副作用到底有多大还很难说清。
3、研究人员指出有关他汀类药物益处的研究结论都是以有心脏病史的患者为研究对象，这些结论难以外推到所有人。
缺乏对没有心脏病史的人服用他汀类药物后效果的研究，因此人们在服用这类药物时应谨慎。
4、在有关他汀类药物的研究中，大部分都受到制药公司的资助，因此研究结果可能会更多地关注这种药物的益处，所以需谨慎看待一些有关他汀类药物功效的宣传。
他汀类药物可能损伤肝脏和肾脏，并造成肌肉疼痛等副作用。
他汀类药物的动脉硬化逆转动脉硬化逆转有希望：爱丁堡皇家医院心脏病专家尼尔·乌伦表示，对于那些具有临床反应的患者而言，这种方法有可能会极大地延长他们的寿命。
该院是唯一一家参与这项研究的英国研究中心。
乌伦说：“过去人们总认为，一旦你不幸得了动脉硬化症，这意味着你将无药可治。
现在我们的研究表明这种疾病其实可以得到显著缓解。
” 在英国，估计至少有两百万动脉硬化症患者。
尽管一些人由于遗传原因，容易患这种病，但如果人们严格遵守健康的生活方式，这种疾病在很大程度上可以得到预防。
过去两年，美国、加拿大、欧洲和澳大利亚等地的53个研究中心在对349位心脏病患者研究后发现，降胆固醇他汀类药物类药物十分有效。
也有其他研究表明,动脉粥样硬化是可以消退的,动物实验证明,给家兔喂饲高胆固醇饮食,可造成实验性动脉粥样硬化,一旦实验性食谱停止后,病变会逐渐消退。
它汀类药物
它汀类药物它汀类药物，什么是他酊类药物它汀类药物，什么是他仃类药物？在1987年，洛伐他汀获得了美国食物及药品管理局的批准，投入临床使用，第一个“他汀”终于上市了。
此后，其他“他汀”也相继问世。
总的来说，它们能使血中低密度脂蛋白胆固醇（“坏的”胆固醇）降低20-60%，在防治冠心病等方面也都有良好的效果，为“他汀类”大家族赢得了声誉。
“他汀类”降脂药的上市并非一帆风顺，可以说是历经磨练的。
最早发现“他汀”是在20多年前。
1976年在桔青霉里发现了这种药物，命名为“美伐他汀”。
可后来，又有传闻说它会使狗的小肠发生畸形，就停止了使用。
其后从土壤中的土曲霉素获得了“洛伐他汀”，研究证实它可以安全有效的降低胆固醇。
内容来自GIS公园其实“他汀”只是这类药物的小名，它们的学名叫作“三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”，实在是有些拗口。
相比之下，“他汀类”这小名易读、好记，因此约定俗成，得到了公认，它们的学名反倒没有多少人提起了。
“他汀类”降脂药是目前应用最多的降脂药，所以病人也对这类降脂药物最为关心。
常有病人问医生，这类降脂药物为什么叫作“他汀类”呢？这是因为，这类降脂药最早在我国应用的都是舶来品，它们的英文名里都含有“statin”这个词尾，音译过来，就是“他汀”。
在了解了“他汀类”降脂药的来龙去脉之后，让我们再进一步来看看“他汀类”为什么有那么强的降脂作用？它们是怎样起作用的？人体血液里的胆固醇大部分是在肝脏合成的，而非直接来自食物。
“他汀类”降脂药一方面可以阻止胆固醇的合成，使得进入到血液里的胆固醇减少了；另一方面，它们还可以增加肝脏清除血液里胆固醇的能力。
这样一来，血液里的胆固醇就有了明显的下降，冠心病、心肌梗死等的危险也就相应减少了。
加上“他汀类”安全性好，可以长期服用，所以“他汀类”成了最常用的降脂药物。
他汀类药物包括哪些[有那些]他汀类药物都有哪些,它们的名称和价格有怎么样呢？内容来自GIS公园目前上市的他汀类药物有5种：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀，其中，普伐他汀和辛伐他汀是在美伐他汀基础上经化学加工而成的；氟伐他汀和阿托伐他汀是化学合成的。
他汀，降脂药的往昔与今朝
他汀，降脂药的往昔与今朝随着国内生活的日渐西化，大家是否发现周围患心脑血管疾病的人越来越多？！对全球而言，心脑血管疾病早已成为人类的‘第一杀手’，其中动脉粥样硬化(AS)就是致病的最大罪魁祸首。
早在20世纪初，科学家就认识到血脂异常尤其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即所谓的“坏胆固醇”）升高是导致AS发生、发展的关键因素，并提出‘没有胆固醇就没有动脉粥样硬化’的观点。
早期的流行病研究也证实，使用树脂、烟酸和贝特类降脂药物，在降低胆固醇的同时，能够有效降低心血管事件。
1984年，美国NIH发布了《降低胆固醇预防心脏病共识》，正式确认‘控制胆固醇能够预防心脏病’理论。
然而，在与血脂的对抗中，人类并非一帆风顺。
早期的降脂药物如消胆胺、烟酸、吉非贝齐等，疗效并不令人满意，不能有效控制胆固醇水平，而且出现消化道不良反应、肝脏毒性等风险很高。
因此，临床上一直期待研制新型降脂药物，即能能有效的控制胆固醇水平，还能显著改善患者预后。
01 他汀类药物出现1976年，日本学者Akira Endo首先从桔青霉菌中提取出Compaltin，意外发现其可以与HMG-CoA还原酶特异性结合，从而抑制胆固醇的合成，这个被命名为美伐他汀的药物，短期服用即可使胆固醇水平平均降低27%（优于以往任何药物的降脂效果）。
尽管该药最终因为一些严重不良反应而未上市，但由它却开启了他汀降脂的新时代。
第一个他汀类药物——洛伐他汀在1987年上市，其强效的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用取代了以往效能低、副作用多的降脂药物。
其后陆续更多的他汀类药物如辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1989年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）、匹伐他汀钙（2003年）等分别上市，也使我们在血脂控制上有了更多、更优的药物选择。
大量流行病学和临床研究证实，他汀类药物是目前最安全、有效的调脂药物。
随着研究的深入，“低密度脂蛋白胆固醇致病学说”已得到公认，越来越多的学者认为“LDL-C越低越好”。
他汀类降脂药的研发历史
他汀类降脂药的研发历史
1979年，日本学者远藤章从红曲发酵液中发现并分离得到能显著抑制体内胆固醇合成的活性物质Monacolin K（莫纳克林类）后，人们开始对天然红曲及Monacolin类化合物给予了新的广泛关注。
美国FDA于1987年正式批准美降脂药(洛伐他汀，即Monacolin K)用于临床。
迄今为止，美国和日本等已开发出一系列他汀类药物如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等，其主要成分即为Monacolin类化合物。
天然他汀:洛伐他汀和普伐他汀(来源于美伐他汀),为真菌代谢的天然他汀，多是从红曲、土曲霉加工提取。
半合成他汀：辛伐他汀是半合成，是通过对洛伐他汀侧链进行化学修饰以半合成形式获得。
全合成他汀：阿托伐他汀（立普妥）和氟伐他汀为全合成他汀，分别来源于甲羧戊酸和吡啶。
我国用红曲开发的降血脂药物及保健食品有血脂康、脂必妥等。
药理及临床实验显示，红曲不但有降血脂、辅助降血压功效，而且还有明显抑菌、增强免疫力、抗疲劳的作用。
目前，世界各国均投入很大的人力及物力开展红曲的基础与应用研究。
我国含有红曲的传统食物有：红曲酒（浙江红酒、台湾红酒）、豆腐乳、北京灌肠等，不止是灌肠，许多驰名中外的风味食品如无锡排骨、苹果鱼肚、樱桃肉、玫瑰卤鸭、鸳鸯鱼枣、寿桃馒头、马蹄糕、琉璃珠矶中都有红曲，红曲还可用于酿造黄酒，制做腐乳、食酯、食品色素等等。
另外，目前市场上还有生产如红曲饼干、红曲面包、糕点、红曲面条等。
拜斯亭事件
拜斯亭事件德国拜耳公司于2001年8月8日向全球所有隶属医药公司发出了紧急指示:立即停止销售西立伐他汀(商品名:拜斯亭),包括所有剂型。
国家药品监督管理局于2001年8月9日发出了关于暂停销售、使用拜斯亭的通知。
由于拜斯亭与吉非贝齐药品合用有发生横纹肌溶解症不良反应的危险,为此拜耳公司采取果断措施决定主动将拜斯亭从市场上撤回。
这就是影响颇大的“拜斯亭事件”,此事无疑给爱用新药的患者上了一次生动的合理用药的必修课。
新药贵药因使用时间短、使用人数少,不良反应的发现率少,但这并不等于不良反应的发生率小。
恰恰因为新药上市时间短,人们对其可能存在的不良反应尚未充分掌握,因而对人们具有更大的潜在威胁。
医学研究表明,他汀类药物的侧链结构和合成胆固醇的一种重要物质有相似之处,因而他汀类药物能竞争性地抑制胆固醇,使其合成减少,从而有清除高血脂作用。
拜斯亭适用于混合高脂血症、高胆固醇血症以及高甘油三醋血症。
拜耳公司于1997年将拜斯亭推向市场,在全球十分畅销,2000年该药的销售额达6.36亿欧元(约合5.44亿美元)。
到目前为止,全世界大约有6000万人服用过拜斯亭,其中绝大多数是50~70岁的老年人。
继去年发出ＰＰＡ禁售令后，国家药品监督管理局（ＳＤＡ）发出了成立以来第二个药品禁售令——一种对降低血脂有特殊疗效的进口新药“拜斯亭”昨日被正式招回，原因是：它导致一种罕见的横纹肌肉溶解，患者肌肉溶化成蛋白，拉黑尿，肾功能急性衰竭而死，目前，美国已有３１人因这种药的副作用而死亡。
这是记者昨天从广东省药监局获悉的。
德国拜尔公司主动召回８月８日和８月９日，拜尔医药保健有限公司分别通过《致医生信函》和对全国商业客户及医院药房主任提供的书面“重要安全信息”，发出关于全球停止使用该公司研制生产的西立伐他汀钠片（商品名拜斯亭）的警告。
警告说：横纹肌溶解症是非常罕见的，但是威胁生命的不良反应，它会发生于常见的降脂药物中，他汀药物与贝特类药物联合应用可能会增加这种危险。
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3 个月
Duration of follow-up: 15.0 years; 26.1 years; 35.4 years; 4 XXyears.
HPS研究结果
Vascular event*
Major coronary event Nonfatal MI Coronary death
“脂质浸润”学说
动脉粥样硬化的脂质浸润学说 （Lipid Infiltration Theory） 是由德国病理学家Virchow于 1863年所提出，认为动脉粥样 硬化病变主要是因血浆脂质水 平增高所引起。
19世纪，Nicolai Anitschkow对动脉粥 样硬化进行了深入探索
胆固醇喂养124天
他汀类药物在心力衰竭中的应用
充血性心力衰竭 ( CHF)治疗的基石是阻断 神经内分泌失调 ，而他汀类药物通过抗炎、 改善内皮功能、减轻氧化应激与调节神经 体液因素等对心力衰竭产生作用 。一系列 的研究发现，他汀类药物能够降低 CHF的 死亡风险 ， 增加生存率。
n Va l-HeFT研究的 5010例心力衰竭病人中，1 6 0 2例使用他汀类药物 ，其中18为非缺血性心力衰 竭。随访第2年时，与未使用者相比，他汀类药物 明显降低了病人的死亡率 (17.9% VS 20 .3%， P=0.029) 。 n PRAISE研究的回顾性分析显示，1153例重度缺 血性和非缺血性心力衰竭[左心室射血分数 ( LVEF)<30%] 病人中有134例服用他汀类药物， 经过平均 15个月随访，他汀类药物组病人死亡危 险降低42% 。校正年龄、性别、糖尿病 、吸烟、 心力衰竭病因、 射血分数及心功能分级等因素后， 他汀类药物治疗仍可使病人死亡风险降低62%。 随着基础和临床研究的不断深入，相信他汀类药 物会在CHF的治疗 中起到越来越重要的作用。
第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本药物 学家Akira Endo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最 终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。 首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司， 其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。 可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售 情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以， 包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯 利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳 的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”。
药动学特点
v 广泛首过代谢，生物利用度低 v 基本上经胆道从粪便中排泄 v 主要通过 P450 酶系代谢 v 高蛋白结合率 v 药物相互作用广泛
他汀类药物体内处置比较： 品种 洛伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时 0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结率 >95%98%>98%43-55%95%88%代谢途径肝脏 （仅10％）代谢物β-羟基衍生物、羟基衍生物、另二鉴 别羟基物 原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚 环5、6位羟基化 β-氧化3-α羟基异构体 3α、5β、6β三羟基化合物 均无活性β羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药 1/2-1/6,5-S内酯无活性
代表药物： 药物名 别名 洛伐他汀(lovastatin)美降之 罗华宁 洛特 洛之特 血脂康 10-80mg/d, 每晚顿服 辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d , 每晚顿服 普伐他汀(pravastatin）普拉固\美百乐镇10-40mg/d, 每晚顿 服。 氟伐他汀(fluvastatin) 来适可20-80mg/d, 每晚顿服 阿托伐他汀(atorvastatin）立普妥10-80mg/d, 每日一次 瑞舒伐他汀（Rosuvastatain）可定10～40mg/d, 每日一次
然后饲料喂养101天
胆固醇喂养106天
然后回到饲料喂养785天 (超过两年!)
Anitschkow, N. 1913. Beitr. Pathol. Anat. 56: 379–404
19世纪，Nicolai Anitschkow对 动脉粥样硬化进行了深入探索
确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型
与以前的临床研究不同，HPS 是一个同时包括一级及二级预防 的大型的、长期的前瞻性研究
一级预防
二级预防
综观心脏保护研究(HPS)
心脏保护研究4
急性冠脉事件
没有 CAD病史 AFCAPS / TexCAPS/ WOSCOPS 不稳定 CAD 稳定 CAD
MIRACL CARE1/LIPID2
4S3
Randomization: 24–96 h Randomization: CARE - 3–20 mo LIPID - 3–36 mo
2005
在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者， 更积极的他汀治疗能否进一步获益？
新的探索
2006 2012
JUPITER ENHANCE IMPROVE-IT2,HPS2
4S: 他汀冠心病二级预防能够降低 死亡率和临床事件
主要终点： 总死亡率
Proportion without major coronary event 1.00 Simvastatin Proportion alive 0.95 0.90 0.85
Nicolai Anitschkow (1885 – 1964)
从 4S 到 ENHANCE —— 他汀重要研究的15年历程
1994 1995 1996 1998
2001 2002
4S WOSCOPS CARE AFCAPS/TexCAPS LIPID
MIRACL HPS PROSPER ALL-HAT LLT ASCOT-LLA PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z
他汀的多效性
独特的抗血小板血栓 形成作用 独特的稳定斑块作用
• 抑制平滑肌细胞增生， 加强斑块帽，抑制斑 块破裂 • 对中心脂质的消耗和 稳定作用 • 抑制巨噬细胞等
• 抑制血小板聚集和沉积 • 降低纤维蛋白原、血粘 度和PAI-1
恢复内皮功能
• 改善内皮依赖血管扩张 • 改善血管反应
减少炎症反应
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
Risk ratio and 95% CI
*Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations.
他汀类药物在抗心律失常中的应用
Mitchell等评价了他汀类药物在预防冠心病病人室速/室颤 (VT/VF)复发方面的作用，所有病人随机接受抗心律失常 治疗和植入自动复律除颤器(ICD)治疗，在此基础上未服 用降脂药物与持续服用他汀类降脂药进行比较，研究结果 显示，与未服用降脂药组比较，ICD组联合应用他汀类降 脂药后VT/VF复发减少了40%，全因死亡(all-cause mortality)下降36%，心脏死亡减少39%，说明他汀类药物具有 抗室性心律失常用。 Ozaydin等将48名房颤持续48h，拟行电复律的病人随机分 为治疗组(阿托伐他汀10 mg/d)及对照组，治疗3个月后停 用抗心律失常药物，比较阿托伐他汀治疗与对照组治疗对 减少电复律后房颤复发的影响。结果表明，治疗组有3人 (12.5%)复发颤，而对照组为11人( 45.8%)，说明阿托伐他 汀能够减少电复律后房颤的复发。
Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还 原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成 限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径， 使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面 (主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL) 受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。 他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少 富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普 伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、 阿托伐他汀、西立伐他汀（已退市）、瑞舒伐他汀、匹伐 他汀)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血 症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合 症急性患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳 定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS） 程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
平滑肌细胞 巨噬细胞 淋巴细胞
提出“无胆固醇无动脉粥样硬化”
Anitschkow NN, Chatalov S (1913). "Über experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutung für die Entstehung einiger pathologischer Prozesse". Zentralbl Allg Pathol 24: 1-9. Anitschkow NN (1913). "Über die Veränderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose". Beitr Pathol Anat 56: 379-404.