肿瘤免疫学

肿瘤抗原的分类
一、根据肿瘤抗原特异性分类
㈡ 肿瘤相关抗原（TAA） 2. 分化抗原
● ● 为特定组织类型以及该组织正常分化的特定阶段所特有 肿瘤细胞从单一细胞发源的克隆性扩增群体，常过量表达
● 来源于特定组织的肿瘤可表达该组织的分化抗原，某些可表达未分化 的或幼稚细胞的分化抗原 ● ● 由于分化抗原是正常细胞的一部分，不能刺激抗肿瘤的免疫应答 可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织来源的诊断标志
一、肿瘤的起源
什么是致癌因素？
致癌因素是指能使人群或实验动物群体中恶性 肿瘤发病率显著增加的物质或因素。可分为物理性、 化学性和生物性三类。
致癌因素的分类
物理性致癌因素 物理性致癌因素主要是放射性，约占人类肿瘤 病因的5-10% 。如紫外线、电离辐射（X射线， g射线、b粒子）
化学性致癌因素
约80%的肿瘤是由于化学致癌物引起的。多数化学物 质需在体内（主要是在肝脏）代谢活化后才致癌，称 为间接致癌物。少数化学物质不需在体内进行代谢转 化即可致癌，称为直接致癌物。如多环芳烃、芳香胺、 亚硝胺、真菌毒素、烷化剂、酰化剂等 生物性致癌因素主要是致瘤性病毒，如热带性恶性淋 巴瘤（Burkitt 氏瘤）及鼻咽癌，可能与E-B病毒有关、 人T细胞白血病病毒可能与某些类型的淋巴细胞白血病 有关。生物性致癌约占肿瘤病因的5%左右。
生物性致癌物质
二、宿主防御
肿瘤病人的免疫应答可以发展或被诱导发展抗 与这些肿瘤有关的抗原，这些应答在肿瘤的消退中 可能很重要。随着对肿瘤免疫学越来越清楚的了解， 为了治疗肿瘤，已探究出大量的免疫治疗方法，如 肿瘤的细胞因子和细胞免疫治疗法，肿瘤的抗体免 疫治疗、利用单克隆抗体治疗肿瘤等。
宿主防御
４、树突状细胞(DCs)
• APC
– 很强的递呈抗原能力 – 刺激未致敏Ｔ细胞的活化增殖
细胞免疫机制
４、树突状细胞(DCs) APC
--具有很强的递呈抗原能 力 --刺激未致敏Ｔ细胞的活 化增殖
体液免疫机制
二、体液免疫机制
1. 补体依赖的细胞毒作用 抗瘤抗体与肿瘤抗原结合形成抗原-抗体复合物，通过 激活补体活化的经典途径，发挥溶细胞作用。 2. ADCC效应杀伤瘤细胞作用 效应细胞如Mφ、 NK细胞、中性粒细胞等表面有 表面有FcR，可与肿瘤特异性抗体结合，并借助ADCC 效应直接杀伤肿瘤细胞。
一、与肿瘤细胞有关的因素
肿瘤患者机体并不能有效地清除癌变细胞，这除与机体
的内在因素有关外，与肿瘤细胞本身的逃避宿主免疫系统攻 击有关。
1. 肿瘤细胞的抗原缺乏和抗原调变 ● 肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位，难以激发抗肿瘤 免疫效应 ● 抗原调变指宿主免疫系统攻击肿瘤，使其表面抗原 决定簇减少或丢失而逃避杀伤
肿瘤抗原的分类
二、根据肿瘤诱发和发生情况分类
肿瘤抗原
理化因素 病毒诱发 自发性 胚胎性和分化
1. 理化因素诱发的肿瘤
● 化学或物理因素

●
● ● ●
肿瘤的抗原性较弱
表现出高度个体化 具有不同的抗原特异性 人类肿瘤大多不属此类
甲基胆蒽
紫外线
氨基偶氮染料
二乙基亚硝氨
X射线
放射性粉尘
肿瘤抗原的分类
理化因素诱生的肿瘤特异性抗原
● 。
此类抗原曾在胚胎时出现过，宿主对此不产生免疫应
● 在异种动物中具有很强的免疫原性，可利用制备特异 性抗血清用于检测。
肿瘤抗原的分类
甲胎蛋白（AFP）
• 发生：正常情况下来自于胚胎的肝细胞，肝细 胞癌变时恢复了合成该蛋白的功能。 • 特点
• 分泌型胚胎抗原，70kDa的糖蛋白 • 正常成人血清中含量极微（≤20ng/mL），肝细 胞癌变时血清含量急剧可达500ng/mL • 诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标，可作为 肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复发的一 项重要免疫学指标
• 化学或物理致癌剂 • 高特异性
A
B
肿瘤抗原的分类
二、根据肿瘤诱发和发生情况分类
2. 病毒诱发的肿瘤
● 病毒基因整合到宿主细胞基因中，使其表达病毒基因编 码蛋白 ● 编码蛋白经处理后形成病毒肽-MHC-I类分子，并表达在 肿瘤细胞表面刺激机体产生针对肿瘤的特异性免疫应答 ● 同一种病毒诱发的不同类型的肿瘤均可表达相同的抗原 ● 具有较强的免疫原性，在患者血清中可检出较高效价相 关病毒抗体
一、机体的抗肿瘤免疫效应机制
（一）、细胞免疫机制
• • • • T细胞 NK细胞 巨噬细胞 树突状细胞
细胞免疫机制
1. T 细胞
● 抗原活化的T细胞只能特异杀伤、溶解相应抗原的肿 瘤细胞
● CD8+CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其杀伤肿 瘤细胞受MHC-I类抗原限制，可识别肿瘤细胞表面的 MHC-I类分子-肿瘤抗原肽复合物，也可通过分泌多种细 胞因子如IFN-γ、TNF间接杀伤肿瘤细胞。 ● CD4+Th细胞杀伤肿瘤细胞受MHC-II类抗原限制抗原 限制，同时在激活 CD8+CTL 中起辅助作用，通过释放细 胞因子如IL-2、IFL- γ等激活单-巨噬细胞、NK细胞，增 强CD8+CTL的杀伤功能。
一、与肿瘤细胞有关的因素
2. 肿瘤细胞异常表达的MHC分子 肿瘤细胞表面的MHC-I类分子表达降低或缺失， 使机体的 CTL不能识别肿瘤细胞表面的抗原，肿瘤
细胞得以逃避宿主免疫攻击。
与肿瘤细胞有关的因素
3. 肿瘤细胞表面“抗原覆盖” 肿瘤细胞表面被肿瘤细胞表达的唾液粘多糖或 表达肿瘤激活的凝聚系统所封闭或覆盖，阻碍 CTL对肿瘤细胞的识别和攻击 血清中存在的封闭因子可封闭肿瘤细胞表面抗 原决定簇或效应细胞的抗原识别受体，逃脱效应 细胞的识别，免遭CTL攻击。
肿瘤抗原的分类
一、根据肿瘤抗原特异性分类
㈡ 肿瘤相关抗原（TAA）
1. 胚胎抗原
● 是一类在正常情况下表达在胚胎组织而不表达在成熟 组织上的蛋白，当有细胞癌变时，此类抗原可重新合成， 如AFP（甲胎蛋白）、CEA（癌胚抗原）等。 ● 可表达于肿瘤细胞表面，也可分泌或脱落到体液中， 作为诊断的物质基础。
体液免疫机制
二、体液免疫机制
3. 调理吞噬作用 抗瘤抗体可通过调理作用促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞 的作用。 4. 干扰肿瘤细胞的黏附特性 抗体与抗原结合，封闭肿瘤细胞表面的受体，抑制肿瘤 增殖;封闭肿瘤抗原，阻碍肿瘤细胞的黏附特性而影响肿瘤 生长和转移
肿瘤的免疫逃逸机制
如果肿瘤具有最终刺激特异免疫应答的 免疫原性的抗原，他们如何逃避机体的排 斥？
肿瘤抗原
肿瘤抗原
• 肿瘤抗原的产生机制是什么？
1、细胞癌变过程中合成的新的蛋白质分子 2、抗原合成过程的某写环节发生异常（如糖基化 异常导致蛋白质特殊降解产物的产生） 3、由于突变等使蛋白质分子的结构发生改变 4、正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来 5、多种膜蛋白分子异常聚集 6、胚胎性抗原或分化性抗原的异常表达
细胞免疫机制
3. 巨噬细胞
●
Mφ 即作为提呈抗原APC，也参与T、B细胞的特异性杀 瘤效应。
杀伤机制 ● 活化Mφ与肿瘤细胞结合后，释放特异性 Mφ因子杀 伤肿瘤 ● 处理和提呈肿瘤抗原，协助T、B细胞发挥特异性杀 伤作用 ● 细胞活化Mφ产生细胞毒性因子TNF、NO等介导杀伤、 和溶解肿瘤
细胞免疫机制
宿主防御
这个实验证实: • 肿瘤特异性抗原的存在 • 肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤 作用
提纲
P1 肿瘤的起源和宿主防御
P2 肿瘤抗原 P3 对肿瘤的免疫应答 Click to add title in here
一、肿瘤抗原
肿瘤抗原（tumour antigens)
是细胞在癌变过程中表达的新抗原以 及过度表达的抗原物质的总称、存在于肿 瘤细胞表面或体液。
L/O/G/O
肿瘤免疫学
提纲
P1 肿瘤的起源和宿主防御
P2 肿瘤抗原 P3 对肿瘤的免疫应答
提纲
P1 肿瘤的起源和宿主防御
P2 肿瘤抗原 P3 对肿瘤的免疫应答
基本概念
肿瘤（Tumor） 是机体在各种致癌因素作用下，局部组 织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控， 导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将 肿瘤分为良性和恶性两大类。 肿瘤免疫学（tumor Immunology）是利用免疫学的理论 和方法，研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、 发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫 的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学，即研究肿瘤 的发病机制、预防、诊断和治疗的科学，它是免疫学的分 支学科之一。
与肿瘤细胞有关的因素
什么是封闭因子？
具有免疫促进或免疫增强作用。 封闭抗体：附于肿瘤细胞表面遮盖肿瘤细胞抗原 可溶性肿瘤抗原：封闭效应细胞的抗原受体 肿瘤抗原抗体复合物：抗原部分与效应细胞结合封闭效应 细胞，抗体与肿瘤细胞表面抗原结合封闭肿瘤细胞
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一、与肿瘤细胞有关的因素
4. 肿瘤细胞缺乏共刺激分子 某些肿瘤细胞缺乏共刺激分子B7-1和黏附分子，因此， 不能诱发机体产生有效抗肿瘤疫应答，使T细胞不能有效的 杀伤瘤细胞。
细胞免疫机制
Direct CTL attack
CTL
FasL
TCR
Perforin Granzyme B
Fas (CD95)
Class I + Ag
TUMOUR CELL
细胞免疫机制 2. NK细胞
● 不受MHC限制，非特异性、可直接杀伤肿瘤细胞,选择 性杀伤MHCⅠ类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞,肿瘤早 期发挥免疫效应，第一道防线 杀伤机制： ● 释放穿孔素和颗粒酶引起肿瘤坏死或凋亡 ● 释放NK细胞因子和TNF等可溶性介质，杀伤肿瘤细胞 ● 通过 ADCC作用杀伤肿瘤细胞
肿瘤抗原的分类
一、根据肿瘤抗原特异性分类
㈠ 肿瘤特异性抗原（TSA）
指肿瘤细胞特有的或只表达于某种肿瘤细胞， 而不存在于正常组织的抗原。多为突变基因产物，
如突变的ras癌基因产物。
二、肿瘤抗原的分类
一、根据肿瘤抗原特异性分类 ㈡ 肿瘤相关抗原（TAA）
不只存在于肿瘤患者的癌变细胞或体 液中，也微量存在于正常细胞或体液中， 但发生肿瘤时，此类抗原含量明显升高， 而无肿瘤特异性
肿瘤抗原的分类
病毒诱生的肿瘤特异性抗原
肿瘤抗原的分类
二、根据肿瘤诱发和发生情况分类
3. 自发性肿瘤的抗原 ● 人类大多数肿瘤属于自发肿瘤，无明显诱因
● 一些类似于化学因素诱发的肿瘤，有明显的个 体特异性 ● 一些类似于病毒诱发的肿瘤具有共同抗原
提纲
P1 肿瘤的起源和宿主防御
P2 肿瘤抗原 P3 对肿瘤的免疫应答
一、与肿瘤细胞有关的因素
9、肿瘤逃逸(sneaking through) 肿瘤早期瘤细胞量少、不足以刺激机体免疫系统产生足 够的免疫应答。 肿瘤生长至一定程度，形成瘤细胞集团，肿瘤抗原编码 基因突变→干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别 10、免疫选择 在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏感的肿瘤被消灭， 而不敏感的肿瘤细胞活下来机制可能为肿瘤抗原发生调变。
肿瘤抗原的分类
癌胚抗原（CEA）:
• 发生：存在于正常胚胎的消化管组织中（肠、胰和肝脏等）， 细胞癌变时会进入血液导致血清水平增高。 • 特点 • 膜结合型蛋白，180kDa的糖蛋白 • 正常机体中经消化道分泌后大多进入肠腔，血清水平极低 （＜2-5ng/ml），CEA超过20 ng／ml时往往提示有消化 道肿瘤。 • 广谱性肿瘤标志物，诊断上具有辅助价值 • 临床观察CEA动态水平，有助于判断疗效及复发、转移
肿瘤抗原的分类
一、根据肿瘤抗原特异性分类
㈡ 肿瘤相关抗原（TAA）
3. 其他TAA
、 ● 糖链抗原（CA）、组织多肽抗原、免疫抑制酸性蛋白、铁蛋白 唾液酸、β2M等升高时可作为相应肿瘤的诊断指标 组织细胞来源 B细胞 T细胞 前列腺 神经嵴 上皮细胞
某些组织特异性肿瘤抗原 肿瘤 抗原
B细胞白血病和淋巴瘤 T细胞白血病和淋巴瘤 前列腺癌 黑色素瘤 多种癌 CD10、Ig IL-2R、TCR、CD45R、 CD4/CD8TL抗原 PSA、PAP S-100等黑色素相关抗原 细胞角蛋白
5. 肿瘤细胞的“漏逸” 当肿瘤的生长速度，超过的机体有效清除肿瘤细胞的能力， 大量肿瘤细胞留在体内得以生长。
一、与肿瘤细胞有关的因素
6. 肿瘤细胞导致免疫抑制
●
肿瘤细胞直接侵犯免疫器官而引起免疫抑制作用
● 也可通过分泌细胞因子抑制机体产生抗肿瘤免疫应答 的产生 7. 肿瘤细胞表达FasL 某些肿瘤细胞高表达FasL，与肿瘤细胞特异性T细胞表 达的Fas作用，导致CTL的凋亡。