氯吡格雷与阿司匹林在预防缺血性事件中的比较研究

氯吡格雷与阿司匹林在预防缺血性事件中的比较研究
目的：比较氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(100mg/d)对降低缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡等危险性的相对疗效和相对安全性。

方法：计划人选120例病人，按随机化原则分为氯吡格雷组和阿司匹林组，每一临床组各人选60例，在随机化前，停用抗凝或抗血小板药物：氯吡格雷组(60例)口服氯吡格雷75mg，每日1次；阿司匹林组(60例)口服阿司匹林100mg，每日1次。

随访3～6个月，研究终点为致命或非致命的缺血性中风、心肌梗死和其他血管性死亡。

统计两组治疗后缺血事件的发生率，总结两药物的副作用。

结果：分析显示缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡的危险性，治疗组51例中显效34例、有效13例、无效4例，总有效率92.2％；对照组48例中显效29例、有效11例、无效8例，总有效率83.3％。

治疗结果分析显示缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡的危险性，氯吡格雷为7.84％，而阿司匹林为16.67％。

结论：长期应用氯吡格雷降低动脉粥样硬化病人的缺血性中风、心肌梗死和血管性死亡的危险性的疗效优于阿司匹林，且氯吡格雷的总体安全性至少等同于中等剂量的阿司匹林。

标签：缺血性事件；氯吡格雷；阿司匹林
缺血性事件是临床上动脉血栓形成性疾病患者的主要死亡原因。

要改善这类患者的预后。

减少死亡率，防止血栓形成就显得极为重要。

在血栓形成的过程中，血小板发挥了关键作用，因此临床上常用包括抗血小板药在内的综合措施预防缺血性事件的发生。

为此我们设计了氯吡格雷对急性冠脉综合征和缺血性卒中进行预防缺血性事件的临床试验，对早期和长期使用氯吡格雷和阿司匹林治疗的有效性和安全性进行比较，在观察治疗效果的同时观察该药的副作用，分析如下：
1资料和方法
1．1一般资料
2005年6月～2006年12月本院诊治的确定为新近的缺血性卒中，其局灶性神经功能缺损是由动脉血栓性原因引起，起病＜6个月，CT排除出血性卒中或无关的疾病：急性冠脉综合征(ST段抬高的透壁性心肌梗死、非ST段抬高的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛)，起病＜35d。

计划人选120例病人，按随机化原则分为氯吡格雷组和阿司匹林组。

每一临床组各入选60例。

其中男性78例，女性42例；平均年龄(58±12)岁。

按1994年第4届全国心脑血管病学术会议制定的急性脑血管病分类及诊断要点确诊，随机分为氯吡格雷治疗组和阿司匹林治疗对照组。

治疗组60例，男38例，女22例：年龄46～70岁，平均61，24岁。

对照组60例，男41例，女19例：年龄46～70岁，平均62.56岁。

1．2治疗方法
两组病人均控制血压、血糖、血脂，给予能量合剂和对症支持治疗。

治疗组给予氯吡格雷(75mg/d)口服，每天1次。

对照组给予阿司匹林(100mg/d)口服，每
日1次。

其他治疗按照常规方案进行药物治疗，治疗期间患者用于治疗心血管疾病以外的基础药物维持其剂量与用法不变。

1．3随访时间及疗效标准
统计下列事件的发生例数：
(1)发生心血管原因的死亡，非致死性心肌梗死及脑卒中。

(2)发生严重缺血或复发性心绞痛。

(3)出血并发症，分成危及生命的出血、严重出血(需要输血>2个单位)或轻微出血，
(4)中性粒细胞减少、血小板减少。

(5)皮疹、腹泻及其他不良事件。

2结果
2．1入选病例基础情况
共入选患者120例，治疗组和对照组各60例。

治疗组失访5例，停药4例；对照组失访9例，停药3例。

2．2临床疗效
去除失访病例，治疗组51例中显效34例、有效13例、无效4例，总有效率92.2％；对照组48例中显效29例、有效11例、无效8例，总有效率83.3％。

治疗结果分析显示缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡的危险性，氯吡格雷为7.84％，而阿司匹林为16.67％。

氯吡格雷相对危险性较阿司匹林下降8.87％。

氯吡格雷组和阿司匹林组的严重不良反应为皮疹(2例vs1例)，腹泻(2例vs3例)，上消化道不适(3例vs4例)，颅内出血(0例vs1例)和消化道出血(0例vs例)。

明显的中性白细胞减少(＜1.2×109/L)在氯吡格雷组为1例，阿司匹林组为1例。

两组患者尿常规，肝、肾功能均未见异常。

2．3结论
长期使用氯吡格雷降低动脉粥样硬化病人的缺血性中风、心肌梗死和血管性死亡的危险性的疗效优于阿司匹林，且氯吡格雷的总体安全性至少等同于中等剂
量的阿司匹林。

3讨论
缺血性血管疾病在临床上甚为多见，其临床表现为相应脏器由于供血不足或缺乏引起相应自觉症状与体征。

其中，缺血性脑中风与心肌梗死是临床最常见且严重的急性缺血性血管事件，严重危及患者生命健康，有关其发生机制、预防与治疗措施及方法是目前国内外医务工作者探究的热点并已取得了长足的进展。

现已明确，缺血性血管疾病是具有相同病理基础但临床表现不同的一组疾病。

其根本的病理基础是动脉粥样硬化及由此形成的动脉狭窄，高胆固醇血症是导致动脉粥样硬化最直接的主要致病因素。

动脉血管壁粥样硬化灶形成后，其内皮功能降低，内皮依赖血管舒张因子分泌减少，内皮素等缩血管因子分泌增多，使动脉舒缩功能失调。

随着粥样硬化灶内脂质的逐渐增加，中层平滑肌细胞向内膜下迁徙并发生表型变化而成为具有吞噬功能的细胞，不但可吞噬、消化胆固醇形成泡沫细胞，而且释放水解酶、金属蛋白质酶与炎性因子，使局部病灶发生炎性反应，导致粥样斑块不稳定，易于破裂。

同时，由于病灶所处部位改变的血流动力学影响，血管内皮损伤，内皮下组织暴露，便于血小板黏附并被激活。

激活的血小板可释放大量的ADP及5-H7等活性因子以进一步诱发血小板聚集。

同时，释放的ADP与其受体结合而使与之相偶联的血小板膜上的糖蛋白受体GPⅡb/Ⅲa活化，其纤维蛋白原结合位点暴露，使纤维蛋白原能与之结合。

由此血小板似滚雪球式地不断聚集，并在凝血酶等的共同参与下形成血栓，导致动脉血流急剧减少或完全中断，引发脑中风、急性心肌梗死等急性缺血事件。

临床研究结果表明，血小板聚集在动脉粥样硬化患者的急性缺血事件发生中起着关键作用。

冠心病患者当发作不稳定性心绞痛时，冠状动脉粥样病灶常见含有血小板的血栓，而且极易演变发展为急性心肌梗死。

脑动脉粥样硬化患者，脑梗死发生绝大多数亦由动脉血栓形成所致。

这类患者服用抗血小板聚集药物可明显降低发生急性缺血事件的风险。

调脂、控制血压与血糖水平是缺血性血管疾病防治的基本措施，抗凝(主要是抗血小板聚集)是预防与治疗急性缺血事件的关键。

大量多中心临床研究资料表明，抗血小板聚集药物能显著、有效地降低动脉粥样硬化患者急性心、脑血管事件的发生率与总死亡率。

目前，已应用于临床的抗血小板聚集药物主要有三大类：①环氧化酶抑制剂，其代表药为阿司匹林。

阿司匹林通过抑制血小板环氧化酶以抑制血栓烷的合成而发挥抗血小板聚集作用。

但是，由于阿司匹林只能抑制部分血小板聚集，同时又常有胃肠道反应甚至诱发胃、十二指肠溃疡出血，因此在一定程度上限制了它的广泛临床应用。

②ADP受体阻滞剂。

目前应用于临床的仅为噻氯匹定与氯吡格雷。

两者均可非竞争选择性地与血小板膜表面ADP受体结合，使与ADP受体相偶联的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。

此类药物，尤其是氯吡格雷由于临床疗效确切、明显，服药方便，更兼不良反应少而广泛用于动脉粥样硬化患者的治疗。

③血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂。

单克隆抗体的代表制剂为abciximab，非肽类抑制剂有tirofiban。

此两者国内尚未研制，国外亦尚处于动物实验或临床试验阶段。

国外现有研究资
料显示，前者有较大的出血性风险，而后者作用时间短且合适的治疗剂量尚未确定。

因此，目前亦限制了它们的临床应用。

目前，氯吡格雷主要用于预防动脉粥样硬化高危患者急性缺血事件的发生，临床观察结果表明效果显著。

著名的CAPRIE研究采用多中心、双盲、对照方法，对比观察阿司匹林与氯吡格雷在预防动脉粥样硬化高危患者急性缺血事件发生的效果。

人选者分别服用氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d，平均随访时间1991年。

结果显示，氯吡格雷组一级缺血事件(致命或非致命性缺血性中风、心肌梗死或其他血管性死亡)的危险率为5.32％年，而阿司匹林组为5.83％年，即服用氯吡格雷使相对危险度降低8.7％。

据此可以推测，在类似于CAPRIE观察的动脉粥样硬化患者人群中，应用氯吡格雷预计每1000人／年可防止24次一级缺血事件的发生，而服用阿司匹林则预计每1000人／年中仅能防止19次。

这提示应用氯吡格雷可使一级临床缺血事件被预防的幅度上升26％。

该研究结果还显示，服用氯吡格雷可使急性心肌梗死的相对危险度降低19.2％(p=0.008)。

近来，Zusman等依据现有众多的临床治疗资料推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑中风、心肌梗死等急性缺血的发生。

综上所述，血小板在缺血性心脑血管疾病的急性缺血事件发生中起着关键的作用，抑制血小板聚集即可有效地预防动脉粥样硬化患者急性缺血事件的发生。

从目前大量中外临床资料并结合本国临床药理试验结果表明，氯吡格雷是一种效果确切且显著的抗血小板聚集的药物，服用方便、安全，值得临床推广应用。