钙离子激活的氯离子通道-1与呼吸疾病的气道黏液高分泌
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Hale Waihona Puke Baidu
,*1 着 色 细 胞 分 别 与 C.0.*# JV%*’ 细 胞%;0( 5V’ 细 胞%;0(5’ 细 胞 呈 正 相 关*5+( 因 此#C.0.*# 与;0(5 介 导 的 哮 喘 黏 液 高 分 泌 密 切 相 关 (
并且伴随黏膜下腺增生%腺 体导管 扩张$即 所 谓 的 支 气管憩室炎 ND<>IC=&/F=?3DA=IH/=A=@&(C.0.*# 主要 表达于分 泌 黏 液 的 杯 状 细 胞( 因 此#C.0.*# 可 能 与哮喘患者的气道黏液高分泌有关(
BCD!钙离子 激 活 的 氯 离 子 通 道 # 的 基 因 表 达 和 调 控!C.0.*# 基 因 由 R#5!UNG 碱 基 构 成#序 列 中 含 有#T个 内 含 子( 该 基 因 位 于 #GUU(GR#( 令 人 感 兴 趣的是在这一 基 因 的 启 动 子 区 域 插 入 一 个 0# 可 移 动片段 ( *U+ 当 0# 位 于 内 含 子 中 时 对 基 因 的 功 能 表 达没 有 影 响#但 当 其 位 于 外 显 子 中 时 则 会 干 扰 基 因 的表达#甚至引起某些疾病 的发 生(然 而#以 前 从 未 有 0# 位于或接近启动子时 对 基 因 表 达 影 响 的 报 道( 显然#0# 插 入 启 动 子 区 域 并 不 是 沉 默 此 基 因#而 可 能对此基因的转录或在组织中的表达方式存在一定
ung碱基构成序列中含有t个内含子该基因位于guugr令人感兴趣的是在这一基因的启动子区域插入一个0可移动片段u当0位于内含子中时对基因的功能表达没有影响但当其位于外显子中时则会干扰基因的表达甚至引起某些疾病的发生然而以前从未有0位于或接近启动子时对基因表达影响的报道显然0插入启动子区域并不是沉默此基因而可能对此基因的转录或在组织中的表达方式存在一定的影响用原位杂交和1染色的方法发现c0
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国外医学呼吸系统分册!U!!"年!第U"卷!第$期!13IAV3@G=D1K@9<D3=B> :3F1I=#WH/OU!!"#X</OU"O%<O$
钙离子激活的氯离子通道(#与呼吸疾病的气道黏液高分泌
王!可!文富强!冯玉麟
!!氯离子通道对维持人体正常的生理功能有着重 要的作用(它 可 以 维 持 细 胞 膜 的 稳 定 性#并 且 参 与 离 子 和 体 液 的 转 运( 氯 离 子 通 道 在 肌 强 直 $JK<A<>=&&%肺囊 性 纤 维 化 $.9&的 发 病 中 起 着 重 要 作用#并且已经得到广泛 的研究(在 这 两 种 疾 病 中# 分别存在电压依赖性氯离 子 通 道$.0.&和 肺 囊 性 纤 维化跨膜传 导 调 节 体 $IK@A=IE=N<@=@AD&>@J3JND&>3 I<>FHIA&>I3D3BH/&A<D#.9+V&的 缺 陷( 近 年 来 研 究发现了一个新的蛋白家族 钙离子激活的氯离
许多 +CU 细 胞 因 子 参 与 黏 液 分 泌 的 调 节(
黏液分泌的 调 节( 因 此#与 多 种 呼 吸 道 疾 病 的 发 病 cC<H等研究发现#在;0(5的转基因小鼠气道上皮中
也密切相关(
B<N("表达上 调#表 现 为 气 道 高 反 应 性 和 黏 液 高 分
D!@J@0B 与支气管哮喘 黏蛋白是气 道 防 御 系 统 的 重 要 组 成 成 分#但 当
患者 的 常 见 症 状 之 一#当 哮 喘 急 性 加 重 时 则 更 为 常 组增加#伴随的是哮喘患 者 的 气 道 上 皮 ,*1 着 色 细
见(0&>B3等 发 现 咯 痰 是 哮 喘 患 者 9QX# 的 进 行 性 下降的独立 危 险 因 素*"+#这 也 充 分 表 明 黏 液 高 分 泌
子通道$.0.*&广泛分布于人体的多种组织#其 与卵 细胞受精%上 皮 组 织 的 跨 膜 体 液 转 运%细 胞 复 极%嗅
子激活的 C.0.*#*#+(
名称
N.0.*# N.0.*U J.0.*# J.0.*U J.0.*R C.0.*# C.0.*U C.0.*R C.0.*T
表B!@J@0 的组织分布
其分泌过多时会引起气道阻塞(致死性哮喘几乎总 是伴随黏液 栓 造 成 的 气 道 阻 塞( 并 且#咯 痰 是 哮 喘
泌(加用;0(5抗体 可 以 抑 制 B<N(" 的 表 达#而 对 野 生型 小 鼠 气 管 内 滴 入 ;0(5 后 可 引 起 B<N(" 表 达 增 加*S+(+&< 等 发 现 哮 喘 患 者 气 道 上 皮 C.0.*# JV%*’ 细 胞%;0(5V’ 细 胞%;0(5’ 细 胞 较 正 常 对 照
E!@J@0B 与肺囊性纤维化 .9 是一种常染色体隐性遗 传病#其 发 病 是 由 于
.9+V 的基 因 缺 陷 导 致 上 皮 组 织 的 阴 离 子 转 运 障 碍(而 .9+V 主要介导上皮组织的氯离子流(本病
胞增 加%黏 液 高 分 泌( 并 且#C.0.*# JV%*’ 表 达 水平分 别 与 ;0(5’ 细 胞%;0(5V’ 细 胞 呈 正 相 关#而
是重症哮喘的特征之一(气道黏蛋白主要是由气道 的 杯 状 细 胞 和 黏 膜 下 腺 分 泌#致 死 性 哮 喘 患 者 气 道 管腔内的黏液栓成分与杯状细胞内的黏蛋白相似#
$R!!*J</)0&和 尼 氟 灭 酸 $>=E/HJ=I&I=F #%9*& $#!!*J</)0&%阴 离 子 通 道 抑 制 剂 二 硫 苏 糖 醇 $F=AC=<ACD3=A</#2++&$UJJ</)0&的 作 用 下 其 转 运 可受 到 抑 制 ( *U+ 进 一 步 研 究 发 现#这 种 膜 通 道 有
!!作者单位"6#!!T# 成都#四川大学华西医院呼吸内科
万方数据
基和一组约为R$%T#ZH的蛋白#后者源 于单 链多肽 的不同糖基化( BCE!钙离子激 活 的 氯 离 子 通 道 # 的 活 性 调 控 ! 研
国外医学呼吸系统分册!U!!"年!第U"卷!第$期!13IAV3@G=D1K@9<D3=B> :3F1I=#WH/OU!!"#X</OU"O%<O$
与 .9+V 相似#.0.* 蛋 白 存 在 两 方 面 的 功 能 细胞与细胞之间的黏附分子和氯离子通道(前者与 N.0.*U%J.0.*#%J.0.*U 和 C.0.*U 有 关#而 后者与其余的 .0.* 家族蛋白有关(近年来研 究发 现#这种氯离子通道参与了 气道黏 液 分 泌 的 调 节#其 中与气道病理状态下黏液高分泌密切相关的是钙离
组织分布
牛气管和支气管的呼吸道上皮 牛 主 动 脉 %肺 静 脉 和 脾 静 脉 的 内 皮 牛肠道和呼吸道上皮 %子宫%前列腺%附睾%睾丸 鼠 乳 腺 上 皮 %肺 和 主 动 脉 的 内 皮 鼠肠道上皮 人气管%支气管和消化道如结肠 %小肠 %胃%阑尾 人 结 肠 和 气 管 %支 气 管 人 气 管 %支 气 管 的 呼 吸 道 上 皮 人的脑组织
觉传导%心肌细胞不应期%平滑肌细 胞 张 力 和 细 胞 黏 附 等 多 种 生 理 过 程 密 切 相 关#而 其 表 达 增 加 引 起 的 气道黏液高分泌在多种呼吸道疾病的发病机制中起
着 重 要 的 作 用 #本 文 就 人 钙 离 子 激 活 的 氯 离 子 通 道 # $C.0.*#&与呼吸 疾 病 的 黏 液 高 分 泌 的 关 系 做 一 综 述( B! 钙 离 子 激 活 的 氯 离 子 通 道 B’@J@0B( BCB!钙离子 激 活 的 氯 离 子 通 道 的 分 型 和 组 织 分 布 !这一新的蛋白家族主要介导多种组织中钙离子激 活 的 氯 离 子 流#因 此 被 国 际 基 因 命 名 系 统 $=>A3D>&A=<>&/ @K@A3J E<D B3>3 ><J3>I/&AHD3# ;1_%&命 名 为 钙 离 子 激 活 的 氯 离 子 通 道 $.0.*&( 按照 种 属 的 不 同 和 发 现 时 间 的 先 后#目 前 这 一 家 族 的蛋白质包括牛 N.0.*#$N.&..&和 N.0.*U$肺 内 皮 细 胞 黏 附 分 子(##0H(Q.*:(#&%鼠 J.0.*#% J.0.*U 和 J.0.*R$B<N("&以 及 T 种 人 钙 离 子 激 活 的 氯 离 子 通 道 C.0.*# $.&..# &%C.0.*U% C.0.*R%C.0.*T$.&..U&( 这 一 蛋 白 家 族 在 不 同 种 属 中 有 自 己 的 组 织 分 布 特 点 $表 #&(
症状态下#黏蛋白分泌异常#呼 吸 道 腔 内 黏 液 纤 毛 清 C.0.*# 对 哮 喘 患 者 的 黏 液 高 分 泌 和 杯 状 细 胞 的 化 除功能障碍#导 致 呼 吸 道 细 菌 定 植%黏 液 栓 形 成%气 生有重要的作用(
体交换障 碍 等#加 重 疾 病 过 程(C.0.*# 参 与 气 道
酸序列的腺病毒气道上 皮 ,*1 染 色 减 弱#提 示 黏 蛋 白分 泌 减 少#并 且 伴 随 有 气 道 高 反 应 和 炎 性 细 胞 浸 润的减轻(因此#B<N("对哮喘大鼠的气 道高反 应性 和黏液高分泌有重要的作用(由于结构上的同源性
.&U’ 介 导 的 ./^ 流 通 过#经 典 的 .&U’ 耦 联 激 动 剂 以 及 组 织 分 布 的 类 似#B<N(" 在 人 则 可 能 为
的影 响( 用 原 位 杂 交 和 ,*1 染 色 的 方 法 发 现# C.0.*# 的 表 达 主 要 位 于 上 皮 与 黏 液 分 泌 有 关 的 细 胞*#+#这 表 明 C.0.*# 的 转 录 位 于 分 泌 黏 液 的 杯 状 细胞(
C.0.*# 氨 基 酸 序 列 与 同 一 蛋 白 家 族 的 N.0.*#%J.0.*# 以 及 0H(Q.*:(# 只 有 6$\ 的 同源 性#而 后 三 者 之 间 的 同 源 性 却 达 到 $"\ 和 S5\*R+#但 是 维 持 细 胞 功 能 的 重 要 结 构 在 所 有 .0.* 蛋白 中 却 非 常 保 守( 例 如#I2%* 和 氨 基 酸 的大小$5!U 5TR个氨基酸&%一个#U"ZH的多肽前 体裂解为5!ZH 和 R"ZH 的 亚 基%T%" 个 跨 膜 区%%( 半胱氨酸残基的数量和序列%细胞外 结 构 域 等#而 其 中最重要的是两个裂解亚基一价裂解位点保持高度 的保守性 ( *U+ 在 C.0.*# 的 翻 译 过 程 中#先 产 生 一 个#U"ZH的多肽前体#然后再裂解为一个 5!ZH的亚
乙酰胆碱可增 加 跨 膜 ./^ 流( 杯 状 细 胞 分 泌 的 C.0.*#(-<@C=><等 研 究 发 现 C.0.*# 在 哮 喘 患 黏蛋白在成熟过程中要丢失大量 的 水分 也 支 持 膜 上 者的气 道上皮表 达较对 照组 显著增 加#而 .&..U 和
存在这种氯 离 子 通 道( 并 且#黏 蛋 白 在 形 成 过 程 中 需要得到足够的酸化#这 有 赖 于 膜 上 的 -’(*+, 激 酶和伴随的氯离子流 ( *T+
气 道 黏 液 高 分 泌 $JHIH@CKG3D@3ID3A=<>&是 呼 吸 道多种慢性炎症疾病如慢性 支气管 炎%哮 喘%支 气 管 扩张和肺囊性纤维化等的一个重要特征(在慢性炎
.&..R 只 是 轻 度 增 加( 伴 随 C.0.*# 表 达 增 加 的 是 :e."*. 表达增 加 和 黏 液 高 分 泌(原 位 杂 交 和 免疫组化 的 结 果 均 显 示 C.0.*# 存 在 于 支 气 管 上 皮#特别是存在于分泌黏液 的杯 状 细 胞(并 且#用 表 达 C.0.*# 基 因 的 质 粒 转 染 %.;(-U5U 细 胞#可 以 直接引起 :e."*. 表达增加和黏液高分泌(因此#
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究表明#在 -Q)U5R细胞 中 C.0.*# 的 I2%* 的 表 达与 .&U’ 敏感膜通 道 的 表 达 密 切 相 关#钙 离 子 激 动
而增加#这也说明了 B<N("基因在 :e."*. 表 达中 的重要作用(在大 鼠 气 管 内 注 入 转 染 B<N(" 的 腺 病
剂或钙离 子 载 体 如 伊 屋 诺 霉 素 $=<><JKI=>&可 以 激 毒可引起杯状细胞化生#黏蛋 白分泌 增 加#气 道 高 反 活这 一 通 道 蛋 白#而 在 阴 离 子 通 道 阻 断 剂 2;21 应和 炎 性 细 胞 浸 润 增 加’而 注 入 转 染 B<N(" 反 义 核
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并且伴随黏膜下腺增生%腺 体导管 扩张$即 所 谓 的 支 气管憩室炎 ND<>IC=&/F=?3DA=IH/=A=@&(C.0.*# 主要 表达于分 泌 黏 液 的 杯 状 细 胞( 因 此#C.0.*# 可 能 与哮喘患者的气道黏液高分泌有关(
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黏液分泌的 调 节( 因 此#与 多 种 呼 吸 道 疾 病 的 发 病 cC<H等研究发现#在;0(5的转基因小鼠气道上皮中
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组织分布
牛气管和支气管的呼吸道上皮 牛 主 动 脉 %肺 静 脉 和 脾 静 脉 的 内 皮 牛肠道和呼吸道上皮 %子宫%前列腺%附睾%睾丸 鼠 乳 腺 上 皮 %肺 和 主 动 脉 的 内 皮 鼠肠道上皮 人气管%支气管和消化道如结肠 %小肠 %胃%阑尾 人 结 肠 和 气 管 %支 气 管 人 气 管 %支 气 管 的 呼 吸 道 上 皮 人的脑组织
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着 重 要 的 作 用 #本 文 就 人 钙 离 子 激 活 的 氯 离 子 通 道 # $C.0.*#&与呼吸 疾 病 的 黏 液 高 分 泌 的 关 系 做 一 综 述( B! 钙 离 子 激 活 的 氯 离 子 通 道 B’@J@0B( BCB!钙离子 激 活 的 氯 离 子 通 道 的 分 型 和 组 织 分 布 !这一新的蛋白家族主要介导多种组织中钙离子激 活 的 氯 离 子 流#因 此 被 国 际 基 因 命 名 系 统 $=>A3D>&A=<>&/ @K@A3J E<D B3>3 ><J3>I/&AHD3# ;1_%&命 名 为 钙 离 子 激 活 的 氯 离 子 通 道 $.0.*&( 按照 种 属 的 不 同 和 发 现 时 间 的 先 后#目 前 这 一 家 族 的蛋白质包括牛 N.0.*#$N.&..&和 N.0.*U$肺 内 皮 细 胞 黏 附 分 子(##0H(Q.*:(#&%鼠 J.0.*#% J.0.*U 和 J.0.*R$B<N("&以 及 T 种 人 钙 离 子 激 活 的 氯 离 子 通 道 C.0.*# $.&..# &%C.0.*U% C.0.*R%C.0.*T$.&..U&( 这 一 蛋 白 家 族 在 不 同 种 属 中 有 自 己 的 组 织 分 布 特 点 $表 #&(
症状态下#黏蛋白分泌异常#呼 吸 道 腔 内 黏 液 纤 毛 清 C.0.*# 对 哮 喘 患 者 的 黏 液 高 分 泌 和 杯 状 细 胞 的 化 除功能障碍#导 致 呼 吸 道 细 菌 定 植%黏 液 栓 形 成%气 生有重要的作用(
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酸序列的腺病毒气道上 皮 ,*1 染 色 减 弱#提 示 黏 蛋 白分 泌 减 少#并 且 伴 随 有 气 道 高 反 应 和 炎 性 细 胞 浸 润的减轻(因此#B<N("对哮喘大鼠的气 道高反 应性 和黏液高分泌有重要的作用(由于结构上的同源性
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C.0.*# 氨 基 酸 序 列 与 同 一 蛋 白 家 族 的 N.0.*#%J.0.*# 以 及 0H(Q.*:(# 只 有 6$\ 的 同源 性#而 后 三 者 之 间 的 同 源 性 却 达 到 $"\ 和 S5\*R+#但 是 维 持 细 胞 功 能 的 重 要 结 构 在 所 有 .0.* 蛋白 中 却 非 常 保 守( 例 如#I2%* 和 氨 基 酸 的大小$5!U 5TR个氨基酸&%一个#U"ZH的多肽前 体裂解为5!ZH 和 R"ZH 的 亚 基%T%" 个 跨 膜 区%%( 半胱氨酸残基的数量和序列%细胞外 结 构 域 等#而 其 中最重要的是两个裂解亚基一价裂解位点保持高度 的保守性 ( *U+ 在 C.0.*# 的 翻 译 过 程 中#先 产 生 一 个#U"ZH的多肽前体#然后再裂解为一个 5!ZH的亚
乙酰胆碱可增 加 跨 膜 ./^ 流( 杯 状 细 胞 分 泌 的 C.0.*#(-<@C=><等 研 究 发 现 C.0.*# 在 哮 喘 患 黏蛋白在成熟过程中要丢失大量 的 水分 也 支 持 膜 上 者的气 道上皮表 达较对 照组 显著增 加#而 .&..U 和
存在这种氯 离 子 通 道( 并 且#黏 蛋 白 在 形 成 过 程 中 需要得到足够的酸化#这 有 赖 于 膜 上 的 -’(*+, 激 酶和伴随的氯离子流 ( *T+
气 道 黏 液 高 分 泌 $JHIH@CKG3D@3ID3A=<>&是 呼 吸 道多种慢性炎症疾病如慢性 支气管 炎%哮 喘%支 气 管 扩张和肺囊性纤维化等的一个重要特征(在慢性炎
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究表明#在 -Q)U5R细胞 中 C.0.*# 的 I2%* 的 表 达与 .&U’ 敏感膜通 道 的 表 达 密 切 相 关#钙 离 子 激 动
而增加#这也说明了 B<N("基因在 :e."*. 表 达中 的重要作用(在大 鼠 气 管 内 注 入 转 染 B<N(" 的 腺 病
剂或钙离 子 载 体 如 伊 屋 诺 霉 素 $=<><JKI=>&可 以 激 毒可引起杯状细胞化生#黏蛋 白分泌 增 加#气 道 高 反 活这 一 通 道 蛋 白#而 在 阴 离 子 通 道 阻 断 剂 2;21 应和 炎 性 细 胞 浸 润 增 加’而 注 入 转 染 B<N(" 反 义 核