体外诊断试剂生产质量管理体系核查常见缺陷分析

体外诊断试剂生产质量管理体系核查常
见缺陷分析
【摘要】目的：分析和探讨体外诊断试剂生产企业体系核查过程中发现的常见缺陷及体系核查要点，为体外诊断试剂生产企业质量管理体系的改进方向提供对策，并为监管人员的关注重点提供参考。

方法：汇
总整理近5年来本人参与的体外诊断试剂生产企业体系核查中发现的常见缺陷，分析并提出检查要点。

结果
和结论：体外诊断试剂生产企业体系核查的常见缺陷主要集中在“厂房与设施”、“设备”等7大方面，分
析并归整出现场检查关注重点11个。

【关键词】体外诊断试剂；体系核查；常见缺陷；检查要点
0引言
在我国，按照医疗器械管理的体外诊断试剂，是指在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、
质控品等产品，可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用[1]。

按照规定，体外诊断试剂注册人、备案人应当应当建立与产品研制、生产有关的质量管理体系，并
保持有效运行，加强体外诊断试剂全生命周期质量管理，对研制、生产、经营、使用全过程
中的体外诊断试剂的安全性、有效性和质量可控性依法承担责任。

由于体外诊断试剂在疾病
预防、临床诊断、治疗后疗效评价和不良反应监测等方面发挥着不可替代的作用，因此体外
诊断试剂的质量，包括灵敏性、特异性、准确性和稳定性等方面对保障人民群众的安全健康
至关重要[2]。

然而，由于体外诊断试剂产品种类多、技术门槛高、涉及交叉学科多，这些
因素对体外诊断试剂产品的质量管理带来了一定的挑战[3]。

本文对2018年上半年以来，本
人参加的历次体外诊断试剂生产企业体系核查进行了回顾性分析，对核查中的常见问题和检
查要点进行探讨，以期为相关生产企业的改进方向提供对策，并为监管人员的关注重点提供
参考。

1 体系核查数据分析
体外诊断试剂作为相对特殊的医疗器械产品，监管人员在对其生产企业开展
体系核查时，依据的是相对独立的检查依据。

自2015年《医疗器械生产质量管
理规范附录体外诊断试剂》以及《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场
检查指导原则》发布并实施以来，本人近5年共参与了二十余次体系核查，共发现130个缺陷项，分布在“机构和人员”、“厂房与设施”、“设备”等十一大板块。

常见缺陷项（发现频次在两次以上）共计19项，占比为14.6%。

各板块缺陷项分布及占比情况见表1。

表1 近5年体系核查不符合项分布
2 体系核查常见缺陷及其原因分析
常见缺陷项主要集中在“机构和人员”、“厂房与设施”、“设备”、“采购”、“生产管理”、“质量控制”以及“不良事件监测、分析和改进”等七个
方面，客观地反映了相关生产企业在实施生产质量管理规范过程中普遍存在的问题。

2.1 机构和人员
常见缺陷有：一是未见对技术、生产、质量管理部门负责人的考核评价记录，无法证明其能力或实践经验是否符合法律法规及体外诊断试剂产品质量管理的要求；二是微生物检验室和无菌检验室的无菌服未按管理规定要求标示有效期，消
毒时未记录紫外灯使用时间，无法确保满足人员和产品防护的要求。

存在上述问题的主要原因为：一是企业建立的人员考核评价机制不健全，未
覆盖至全员，对于体外诊断试剂质量有重要影响的技术、生产和质量管理部门的
负责人，企业的培训和考核往往会存在不到位的情况；二是企业对于洁净厂房人
员服装的特殊要求未执行到位，对日常经常换洗和消毒的洁净服、无菌服的标识
管理以及记录消毒时间的重要性认知不足，存在松懈和侥幸思想，认为即使不标
识有效期、不记录紫外灯消毒时间一般也不会有什么问题。

2.2 厂房与设施
常见缺陷有：一是暂存间存放的体外诊断试剂中间品没有设置货位卡，不利
于对存放物品的检查和监控；二是试剂原材料仓库不合格区面积偏小，不能满足
库存物料中最大数量物料一批量的存放需要，不符合仓库面积应满足对所有存放
物品进行有序管理的需求；三是存放试剂原料的冰箱货位卡信息内容不全，缺来源、去向、批号、生产日期、效期等信息内容，不利于追溯；四是洁净区部分功
能间的开门方向错误，未向洁净度高的方向开启，对保证厂房的空气洁净度要求
不利。

存在上述问题的主要原因为：一是部分企业的仓库管理人员的文化程度和质
量意识较薄弱，对仓库管理文件中的相关规定的理解存在较大的随意性和主观性；二是部分体外诊断试剂生产企业因短期内订单大量增加，仓库面积无法及时满足
库存要求，企业往往会另辟蹊径采取非常规手段优先满足商业需求；三是因体外
诊断试剂的特殊性，很多主要原材料都需要冰箱保存，而企业对冰箱的货位卡设
计和管理要求往往首先考虑方便的原则，而不是首要考虑可追溯的原则；四是企
业缺少厂房设计方面的专业性人员，容易造成无法及时识别出厂房设计方面的缺陷。

2.3 设备
常见缺陷有：一是设备实际状态与标识上的状态不一致，无法防止非预期使用；二是设备使用记录记载内容过于简单，未记录加工或检验的物料/半成品的
相关信息（例如名称、批号、规格型号等），不利于追溯；三是洁净厂房空气净
化系统未做停机后再次开启的全项目验证，无法确认再次开启后的洁净度仍能达
到规定的级别要求；四是企业生产用纯化水部分来源于研发实验室纯水系统，无
法确保无污染；五是企业未对需冷藏的试剂盒成品的运输温度进行监控，无法确
保试剂盒在运输过程中的温度持续符合要求。

存在上述问题的主要原因为：一是生产管理人员对设备的日常巡检工作流于
形式；二是对生产设备和检验设备的操作人员的培训不充分，对操作记录的要求
过低；三是企业对厂房验证和再验证要求的认知不足，造成对厂房洁净度的监测
存在较大漏洞；四是企业对生产用工艺用水的质量管控意识淡薄，未受控的纯化
水用于生产属于重大生产质量隐患；五是企业对运输和物流环节缺少质控措施，
对于体外诊断试剂来说，运输温度的监控是影响产品质量的重要因素，企业对产品的质控未形成闭环，质量体系不完整。

2.4 采购
常见缺陷有：一是未对采购的原材料进行分类分级管理，关键原材料、重要原材料和一般原材料共用同一种采购标准，未评估不同原材料对产品的影响程度并进行分类分级管控；二是外购的血液来源的质控品无法提供来源证明，未签订质量技术协议，无法证明其灭活状态，不能满足可追溯和保证生物安全。

存在上述问题的主要原因为：一是生产企业负责供应商审核的人员对《医疗器械生产企业供应商审核指南》等法规不熟悉或者未按要求执行，法规学习和贯彻能力不足；二是生物安全风险意识不足，对于血液来源的高风险原材料的生物安全防范措施不够，导致既不能满足法规的可追溯性要求，也对操作人员自身造成了生物安全隐患。

2.5 生产管理
常见缺陷有：一是企业的生产工艺流程中未明确关键工序和特殊过程，特殊过程的作业指导书中的规定与其确认报告中的内容不一致，无法保证过程操作的有效性；二是冷藏/冷冻冰箱中存放的物品未按种类、批次分类有序存放，存在研发试剂和生产用试剂混放的情况，无法有效识别和管理；三是未对体外诊断试剂关键物料的物料平衡检查的可接受范围作出明确规定，无法有效判断和分析物料平衡的异常情况。

存在上述问题的主要原因为：一是企业对体外诊断试剂生产质量管理规范的中的基本概念缺乏理解，造成无法判断哪些工序是关键工艺以及哪些过程是特殊过程，且在实际生产过程中标准化意识不足，随意更改工艺参数或流程，造成实际行为与文件要求不一致的情形；二是企业在制定标识管理制度时，未考虑体外诊断试剂的特殊性要求；三是企业对制定的物料平衡制度的可执行性缺少审核，属于审核能力缺失。

2.6 质量控制
常见缺陷有：一是检验设备经过安装、调试、验收后投入使用前未经过校准
/检定，直接使用出厂时的校准或测试证书，无法防止检验结果失准；二是未对
检验设备的计算机软件进行确认和再确认，无法证明其具备满足预期用途的能力。

存在上述问题的主要原因为：企业检验管理人员对于生产质量管理规范中的
相关条款的要求落实不到位，属于检验能力不足，缺少相关培训。

2.7 不良事件监测、分析和改进
常见缺陷有：未按照法规和企业程序文件的要求在国家医疗器械不良事件上
报系统上及时维护产品信息。

存在上述问题的主要原因为：生产企业对体外诊断试剂不良事件上报的主动
性和上报意识不足，对收集不良事件普遍具有排斥心理，监管人员对该项目的检
查力度也不足。

3 体外诊断试剂生产企业体系核查要点
针对以上问题，体外诊断试剂生产企业需努力采取纠正和预防措施，努力提
升质量意识和质量管理水平，监管检查人员则需在有限的现场检查时间内，有的
放矢，突出重点。

现根据以上对体外诊断试剂生产企业体系核查常见缺陷的分析，结合本人工作实践，提出以下监管关注重点及其检查要点，以期为监管部门创新
监管检查方式提供参考。

3.1 关注人员考核评价机制是否完善以及人员防护是否符合规定
应关注体外诊断试剂生产企业与产品质量相关的所有部门和所有人员是否经
过相应能力考核，重点可抽查技术、生产、质量相关部门的负责人及主要管理人员，检查考核评价机制是否建立、实施并保持完整记录。

此外，对在洁净区接触
物料和产品的人员，还应关注其防护服的穿戴是否符合规定，防护服是否按规定
清洗、消毒并做好标识。

3.2 关注冷藏冷冻设施中的物料/产品是否分类、有序存放
作为体外诊断试剂生产企业特有和常见的仓储设备，应加强对冷藏冷冻设施
温度监控能力和仓储能力的检查，一方面可以查看企业冷藏冷冻设备的数量是否
足够，且账、卡、物是否一致，货位卡信息是否完整可追溯；另一方面，关注冷
藏冷冻设备的温度监控措施是否完备且经过验证。

3.3 关注洁净厂房设计是否符合规定的要求
应在检查时重点关注洁净厂房的实际布局与设计图纸是否一致，各个功能间
的压差梯度是否合理，门的开启方向是否是往洁净级别高的方向开启（产尘间和
负压间除外）。

3.4 关注设备的使用记录是否可追溯
在对生产设备和检验设备进行现场检查时，除了要重点查看现场设备的名称、数量、型号等信息与申报资料是否一致外，还需要关注生产设备和检验设备的使
用记录是否满足可追溯要求，是否记录了使用人员、使用时间、物料名称、型号
规格、批号等必要信息。

3.5 关注空调系统的验证和再验证是否符合企业实际需求
在对空调系统的初、中、高效过滤器的清洗、更换记录检查后，重点查看空
气净化系统是否进行了验证，并有验证计划或方案、验证记录或报告，是否对再
验证的周期频次、空气净化系统停止使用的间隔时间，以及中断一定时间再使用
的自净时间进行规定，并能提供验证数据进行支持。

3.6 关注制水系统的水质验证及使用是否符合要求
对企业纯化水制备系统的检查，建议可以重点关注企业工艺用水是否符合
《药典》或GB/T6682或YY/T1244等标准要求，企业工艺用水管理制度中是否对
水质监测、验证、保养、消毒、污染防护等作出详细规定，工艺用水的领用是否
按规定程序执行。

3.7 关注采购过程控制及合格供应商管理
对于体外诊断试剂生产企业而言，用于产品质量控制的外购校准品、质控品、质控血清等，应作为采购过程控制的重点，可查看企业的标准品、校准品、质控品、血液原材料的供方管理，包括采购控制程序文件、供方名录、供方
评价记录、质量技术性协议、采购订单、采购记录、验收记录、仓储记录等，是
否符合可追溯性要求。

企业生产用血液应签订采购合同，明确生产用途，质控用
血清应签订采购或科研合作协议或合同，明确质控用途，每一批次进货均应有采
购凭证、进货验收、入库凭证等。

进货验收时，应有供应商提供检测报告，或由
企业自行检测，并出具检测报告。

3.8 关注生产工艺中的特殊过程的确认
可查看关键工序和特殊过程是否已建立了详细的作业指导书。

查看特殊过程
的工艺文件是否明确了参数和参数范围要求，可调阅该过程的确认报告，查阅是
否和该过程确认报告的输出的一致性。

检查企业是否能提供特殊过程的确认方案、确认原始记录和确认结果报告。

检查确认方案中是否明确了确认依据、确认人员、确认的方法，确认的可接受准则。

3.9 关注企业对关键物料的物料平衡控制
可通过检查体系文件和实施记录来进行。

文件部分，可查看企业文件中对关
键物料的物料平衡是否有明确规定，是否确定了物料平衡检查的计算方法和发现
偏差的处理方法。

实施部分，可查看在生产过程中是否实施物料平衡检查并保持
记录。

抽查部分生产记录，查看是否进行了平衡检查，是否出了明显的差异，发
现差异超出可接受范围后有没有采取纠偏措施。

3.10 关注企业检验设备中软件的确认
通过询问和现场核实的方式确认企业是否存在用于质量检验的计算机软件，
检查该软件在初次使用前是否进行了确认，确认前是否制定了确认方案，确认方
案中应包括安装确认、运行确认以及性能确认的流程、要求及可接受标准，确认
报告中的验证结果是否符合预先设定的可接受标准，确认报告是否已得到相关人
员审批并完成人员培训后才被投入正式使用。

3.11 关注企业不良事件监测工作开展情况
查看企业是否依据《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》建立了不良
事件监测制度，制度中是否规定了可疑不良事件管理人员的职责、报告原则、上
报程序、上报时限，现场登陆“国家药品不良反应监测系统”中的医疗器械不良
事件模块，查看企业是否按照规定
及时维护企业、监测人员、产品信息并开展了不良事件报告的收集工作。

4 结论
本文通过对近五年内作者参加的体外诊断试剂生产企业的体系核查情况进行回顾性分析，对缺陷产生的原因进行了探讨，并归纳了现场检查的重要关注点。

结果表明，体外诊断试剂
生产企业生产质量管理体系的薄弱环节具有一定的代表性，常见缺陷集中在“厂房与设施”、“设备”等7个方面，针对这些常见缺陷，检查人员可在11个环节上进行检查。

生产企业
只有重视这些问题、分析问题产生的原因并不断改进，才能提高企业体系运行的合规性和质
量水平，监管和检查人员在实践中也需要有的放矢，在有限的检查时间内尽可能多的发现重
点问题，从而持续提升监管效率和水平。

参考文献
[1]田少雷.对我国体外诊断试剂质量管理体系考核中发现问题的统计分析[J].中国医疗器械杂志, 2012, 36(6): 433-437.
[2]林新文,廖晓棠,海乐等.体外诊断试剂生产质量管理要点研究[J].中国医学工程, 2022,
30(8):58-62.
[3]中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局,中国国家标准化管理委员会.信息与文献参考文献
著录规则: GB/T 7714—2015[S].北京:中国标准出版社,2015.。