AMPK调控运动骨骼肌能量代谢的研究进展

AMPK调控运动骨骼肌能量代谢的研究进展
张国华
【摘要】AMPK参与了运动中骨骼肌葡萄糖、糖原、脂肪酸及蛋白质等主要能源物质的代谢调节,其调节机制涉及数十种下游靶.AMPK能促使GLUT4转位入肌膜,也可调节GLUT4基因表达而促进葡萄糖的摄取和氧化;抑制糖原合成酶活性及激活磷酸果糖激酶而抑制肌糖原合成和促进分解;磷酸化并灭活ACCβ及激活MCD促进脂肪酸氧化;抑制mTOR信号通路和eEF2在翻译水平上抑制蛋白质合成.
【期刊名称】《长江大学学报（自然版）理工卷》
【年(卷),期】2007(004)004
【总页数】5页(P152-156)
【关键词】AMPK;葡萄糖转运体;蛋白质合成;脂肪酸氧化;骨骼肌
【作者】张国华
【作者单位】长江大学体育学院,湖北,荆州,434023;北京体育大学,北京,100084【正文语种】中文
【中图分类】G804.2
运动中骨骼肌能量代谢的调节对机体运动能力具有重要影响，已有越来越多的证据表明AMPK(5′-AMP activated protein kinase，5′-AMP激活的蛋白激酶)能促进骨骼肌葡萄糖摄取和氧化、抑制肌糖原合成和促进其分解、促进脂肪酸代谢及抑制蛋白合成，在调节运动时骨骼肌能量代谢具有重要作用。

笔者拟对这方面的研究成果进行综述。

1.1 运动中的葡萄糖转运
大量的动物和人体试验已证明，收缩或运动能促进骨骼肌葡萄糖转运。

大鼠跑台运动时滑车上肘肌中AMPK被迅速磷酸化而激活，伴随3-甲基-D-葡萄糖(3-MG)摄取升高[1]；骨骼肌离体收缩试验也有类似发现；电击α2敲除鼠比目鱼肌导致葡萄糖转运显著下降。

长期药物激活能模拟肌肉AMPK在运动训练中葡萄糖转运体4(glucose transporter 4，GLUT4)转录增加效应。

一次注射时肌肉AMPK激活可持续2h，当AMPK的激活持续5 d时，滑车上肘肌和腓肠肌总GLUT4数量分别增加100%和60%[2]。

使用AMPK激活剂5′-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(5′-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside,AICAR)的研究证明了AMPK在收缩引起的葡萄糖转运中发挥着一定的作用。

AICAR引起的葡萄糖转运不被渥曼青霉素(PI3K抑制剂)所抑制，并能和胰岛素诱导的葡萄糖效应叠加，但不能和收缩诱导的葡萄糖效应叠加，表明AICAR和收缩有着共同的信号通路，但和胰岛素信号通路不同。

使用腺苷受体拮抗物的研究表明，AICAR对葡萄糖转运的作用是通过AMPK而非腺苷受体实现的。

此外，在慢红肌中当肌糖原含量高时收缩诱导的葡萄糖摄取未见AMPK活性的明显升高，而滑车上肘肌用AICAR孵育能诱导AMPK的活化和葡萄糖摄取，表明AMPK在介导葡萄糖摄取时依赖于肌纤维类型[3]。

但AMPK并非运动诱导葡萄糖转运增加的唯一信号通路。

对过表达失活的AMPK 的转基因小鼠的研究发现，电刺激使后肢肌肉收缩，葡萄糖转运仅下降30%，表明AMPK仅是收缩引起葡萄糖转运的部分机制。

对完全缺乏AMPK活性超代偿的比目鱼肌进行电击时葡萄糖转运并不降低，而急性运动使野生型和突变型鼠GLUT4mRNA均增加，认为AMPK激活并非为肌肉收缩激活葡萄糖转运步骤中所必需[4]。

最近使用糖原饱和肌肉模型发现，收缩导致比目鱼肌葡萄糖摄取增加而总AMPK活性不变，而腓肠肌中二者均升高，表明慢肌收缩刺激的葡萄糖转运的
增加由AMPK非依赖性方式介导[3,5]，慢肌对AICAR诱导的葡萄糖摄取和AMPK活化具有特异性抵抗。

运动中骨骼肌摄取葡萄糖的限速步骤是葡萄糖从胞外进入胞内，这一过程主要受GLUT4的调节。

GLUT4存在于骨骼肌细胞质的囊体中，收缩或运动时囊体向胞膜移位并和胞膜融和而增加胞膜的转运能力。

AMPK能介导此过程。

研究表明，运
动中AMPK主要通过以下靶点增加胞膜GLUT4表达：①AS160。

磷酸化AS160
抑制GTP酶激活蛋白(GAP)的活性，导致Rab蛋白的GTP形式升高，反过
来增加GLUT4囊体转位于质膜。

收缩或运动能诱导AS160磷酸化，且不需Akt
的激活，表明是以胰岛素非依赖性方式进行的。

②一氧化氮(NO)。

Fryer等[6]最
近报道随着H-2K肌管中使用AICAR激活AMPK，一氧化氮合酶(NOS)活性增加。

NOS抑制剂能阻止AMPK激活后葡萄糖转运的增加。

离体时NOS的2种亚基(神经型和内皮型)均能被AMPK磷酸化，NO激活鸟苷酸环化酶，后者催化cGMP的合成，在此细胞中使用鸟苷酸环化酶抑制剂能阻止AICAR诱导的葡萄糖转运的增加。

③MEF2。

肌细胞强化因子2A和2D(myocyte enhancer
factor2A/2D,MEF2A/2D)为调节GLUT4基因启动子的转录因子，AMPK激活能
增加MEF2A和MEF2D的表达。

⑤PGC-1α。

最近发现过氧化物酶体增殖物激活
受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)与葡萄糖代谢有关，能增加GLUT4表达，促葡萄糖转运，抑制葡萄糖氧化，此过程与抑制丙酮酸脱氢酶激酶(PDK4)有关[7]。

AMPK能调控GLUT4基因表达吗？GLUT4基因中有所谓“运动反应元件”的调
节域来介导规律性肌肉收缩中GLUT4的转录。

尚不清楚什么转录因子与此域结合？这些因子如何受肌肉收缩的影响？AMPK似乎是控制这些转录因子的候选物，因
为使用AICAR注射大鼠腓肠肌能增加GLUT4mRNA表达。

但不清楚是AMPK触发了相关转录因子的合成，还是AMPK磷酸化某一靶转录因子，该转录因子反过
来调控GLUT4基因。

1.2 运动后的葡萄糖转运
收缩、低氧、AICAR均能促进胰岛素激发的刺激35h后葡萄糖转运，上述3因素均能激活AMPK，提示AMPK可能参与了运动后促进葡萄糖转运的关键机制。

运动能诱导胰岛素非依赖性葡萄糖摄入效应，为恢复期糖原迅速再合成的部分原因，这种对葡萄糖转运的“运动效应”直到肌糖原水平恢复后才告停止[8]。

对GLUT4囊泡动力学研究表明大鼠跑台运动后即刻和运动后30min，质膜GLUT4增加，到运动后2h返回安静水平。

GLUT4蛋白增加时伴随mRNA增加，Ojuka等[9]认
为GLUT4蛋白的增加是AMPK激活的直接效应，而非间接效应或体液变化所致。

AICAR处理鼠晨起糖原超量恢复，类似于训练经一夜休息后晨起时的效果，AICAR的这些效果可持续至少4周[2]。

虽然有一些研究提出相反结论，但这些研究结论还需要进一步推敲。

研究发现野生鼠运动后3h并不能诱导GLUT4mRNA增加，但该研究时段在恢复期3h可能太短，因为以前有研究发现运动诱导的GLUT4mRNA的增加发生于恢复期12h[10]。

另有研究[11]发现运动后α1和α2活性迅速下降，而3-MG摄取仍保持升高，因此认为AMPK的激活对运动后的调节作用不大，但我们认为这仍然可能是AMPK 对下游底物激活的延时反应。

AMPK对运动中糖原代谢的作用还知之甚少。

离体试验[12]发现AMPK能磷酸化
参与糖原代谢的蛋白，包括糖原合成酶的Ser7位点，从而抑制糖原合成和磷酸化酶激酶；而AMPKγ3亚基中单个氨基酸突变体降低AMPK活性并增加骨骼肌糖
原含量。

以上提示AMPK有促进糖原分解、抑制合成的作用。

AMPK抑制糖原的合成主要与糖原合成酶(glycogen synthase,GS)有关。

糖原磷
酸化酶(ghycogen phosphorylase,GP)和GS分别为催化糖原分解和合成的酶，
起初认为AMPK能作用于GP激酶而促进糖原分解，但最近的研究否认了这一点。

相对于GP而言，一些在体和离体研究[12，13]表明，在体AMPK是一种GS激酶，在2个位点磷酸化并灭活糖原合成酶，从而抑制糖原合成。

α2亚基似乎在其中发挥着最重要作用，因为α2亚基敲除能导致AICAR诱导GS失活效应的完全丧失。

另外，GS的上游激酶Gsk-3α/β(glycogen synthase kinase d/p，糖原合成酶激酶∂/p)因去磷酸化而激活时，能磷酸化GS而使之失活，从而导致糖原合成的减少，胰岛素能使Gsk-3α/β磷酸化显著升高[14]，而使用AICAR则明显抑制胰岛素的促Gsk-3α/β磷酸化效应。

也可能AICAR直接作用于Gsk-3α/β，抑制其磷酸化过程，从而降低GS活性。

磷酸果糖激酶(phosphofructokinase,PFK)是肌糖原酵解的关键性限速酶。

试验发现[15]:缺血或其他代谢解偶联剂(如寡酶素)使AMPK活性增加时,PFK2活性和果糖2,6-二磷酸的含量也增加,糖酵解增强。

在体外纯化的AMPK可磷酸化PFK2,进一步证明AMPK直接参与了糖酵解的调节。

基因学方法确定了AMPK与糖原含量之间的分子联系，过表达失活AMPKα2亚基或去除γ3亚基与骨骼肌糖原合成的损害相关，而γ3和γ2亚基的自然突变分别增加骨骼肌和心肌糖原贮量。

AMPKγ3转基因Tg-Prkag3225Q小鼠促进葡萄糖向糖原转化，而突变型Prkag3225Q鼠葡萄糖氧化增加，表明骨骼骨AMPK的α2和γ3两种亚基与肌糖原含量有关[8]。

也有AMPK促肌糖原合成的报道。

使用AICAR治疗5～28d可增加腓肠肌糖原含量，而AICAR能增加AMPKα2活性。

在过表达α2亚基敲除鼠中AMPK活性显著下降，同时糖原含量和运动后糖原再合成的能力明显受损[16]。

笔者对此的理解是，AICAR或运动刺激下AMPK激活的葡萄糖转运效应是占优势和十分容易的，这一过程能无视AMPK诱导GS活性下降的阻遏作用，使其不是阻止糖原通过细胞内葡萄糖-6-磷酸水平增加的合成过程。

当然，长期使用AICAR可影响GLUT4在内的无数代谢反应，糖原的增加亦可由这些途径实现。

令人惊异的是，GS活性
在红腓肠肌中增加而在白腓肠肌中降低，故应考虑肌纤维类型的影响[17]。

总之，AMPK通过调节葡萄糖转运入肌细胞和GS活性来维持肌糖原稳定。

从现有资料看，AMPK急性激活(如剧烈收缩或运动)时以抑制GS为主，肌糖原含量下降；慢性激活(如使用低浓度AICAR)时以促葡萄糖摄取为主，肌糖原含量上升。

但对此还需进一步研究。

脂肪酸(Fatty acid，FA)摄取和氧化是骨骼肌运动时的重要供能方式之一，AMPK
在调节运动中FA摄取和氧化中起着一定作用。

运动、收缩和AICAR均能增加FA 摄取和氧化，并与乙酰辅酶A羧化酶β(acctyl-CoA carboxylase β，ACCβ)活性
下降及丙二酰CoA减少相关。

运动中AMPK对FA摄取和氧化的调节与运动强度有关。

大鼠分别以10、20、30、40m/min的速度进行跑台运动，红肌四头肌AMPK活性随强度的递增而持续增加，伴随ACCβ磷酸化并行增加[18]。

但低强度收缩或运动时FA摄取和氧化可能主要以AMPK非依赖性方式调节。

电击诱导大鼠肌原位低强度收缩时，在不发生AMPK活性增加或ACCβ活性下降时，脂肪酸摄取和氧化增加；低强度收缩结合AICAR使用增加FA氧化的程度大于单独使用AICAR时的增加幅度，表明AMPK 激活在低强度收缩时的作用有限[19]。

大强度运动时，FA代谢的特点决定了其不
能作为主要的供能方式，所以尽管此时AMPK活性明显升高，ACCβ活性及丙二
酰CoA的含量下降，但FA摄取和氧化并不继续升高[20]。

总的来看，运动中AMPK对骨骼肌FA摄取和氧化之间的耦联主要发生于中等强度运动中。

有趣的是，即使是大强度运动时总AMPK活性与ACCβ磷酸化失去相关，但α2β2γ3构型与ACCβ磷酸化仍然相关[6]，因此，在分析AMPK与FA摄取和氧化之间的耦联关
系时可能需考虑AMPK三聚体亚基的构成。

动物和人体试验的某些结论并不相同。

大鼠跑台运动的研究证实运动中肌肉丙二酰CoA下降的同时脂质氧化增加，而人体研究则与之矛盾[21]，其中部分是因为人
体肌肉中丙二酰CoA含量较大鼠低100倍，导致在人体中丙二酰CoA调节脂肪酸氧化的作用下降和/或人体与大鼠有着不同的丙二酰CoA调节机制。

AMPK调节运动中FA摄取和氧化存在性别差异。

对不同性别人体研究发现女性在运动时脂肪酸氧化高于男性，而其AMPK活性低于男性，这可能与女性维持能量平衡的能力高于男性有关。

运动时女性肌肉内甘油三酯的分解也较男性高，然而运动中甘油三酯分解的主要调节物激素敏感性脂酶(hormone-sensitive lipase，HSL)总活性无性别差异，因此可能与安静时女性肌肉内甘油三酯的含量高于男性有关[21]。

AMPK调节脂肪酸代谢的主要机制涉及2种酶。

骨骼肌中脂肪酸氧化的限速步骤是肉碱棕榈酰转移酶-1(carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1)，CPT-1转移长链酯酰CoA入线粒体，此过程受丙二酰CoA的变构调节，而丙二酰CoA的合成受ACCβ和丙二酰辅酶A脱羧酶(malonyl-CoA decarboxylase，MCD)调控。

ACCβ和MCD分别催化乙酰CoA←→丙二酰CoA的正逆反应。

AMPK能直接或间接磷酸化ACCβ而使之失活，一般认为ACCβ活性是在体AMPK活化状态的反应；AMPK亦能磷酸化并升高MCD的活性，故AMPK能通过ACCβ和MCD二条途径减少丙二酰CoA合成，从而解除丙二酰CoA对CPT-1的抑制，促进脂肪酸β氧化。

有证据表明AMPK不仅能调节丙二酰CoA合成，还能调节其分解[22]。

相对于调节运动骨骼肌糖、脂代谢而言，AMPK在调节蛋白代谢中的作用与机制的研究还较为薄弱。

初步的研究表明，抗阻运动中蛋白合成的抑制部分可由AMPK的激活作出解释。

一次性大强度抗阻运动后即刻人骨骼肌(股外侧
肌)AMPKα2活性上升约3倍，伴随4E-BP1磷酸化显著下降[23]，这种抑制一直持续到运动后1h；使用AICAR诱导C2C12肌管AMPK激活发生于注射后第
15min，并持续上升，相应地，在注射后第15、30和60min蛋白合成速率分别
下降为注射前的90%、70%和63%[24]；慢性负荷导致老年鼠快肌中AMPK磷酸化增加且与肥大程度负相关，表明AMPK能抑制老年动物慢性负荷导致的肌肥大[25]。

AMPK可能主要抑制Ⅱ型肌纤维运动中的蛋白合成[26]。

其原因可能有以下几点：①运动时快肌蛋白代谢的变化高于慢肌；②运动或AICAR诱导的AMPK磷酸化增加与收缩速度呈正相关；③AMPK调节蛋白合成的主要靶mTOR(mammalian target of rapamycin,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)通路信号分子在快慢肌中的磷酸
化不同，比如，抗阻运动时人骨骼肌S6K1Thr121和Ser424位点磷酸化主要发
生于快肌而不是慢肌中[23]。

一些证据[27，28]支持AMPK对蛋白合成的调控主要在翻译水平，虽然AMPK抑制翻译过程的直接磷酸化靶点还不清楚，但似乎涉及到2个机制：①AMPK的激
活引起延长因子2(eukaryotes elongation fator2，eEF2)激酶的激活和eEF2磷
酸化增加，导致翻译延长过程的抑制。

②AMPK激活下调mTOR信号通路，这一通路能磷酸化并激活P70S6K和增加4E-BP1磷酸化而促蛋白质合成，AICAR使
4E-BP1Thr37位点和S6K1Thr389位点磷酸化显著下降[26]。

最近的研究表明[29]，AMPK对mTOR通路的抑制也能通过磷酸化TSC2而实现。

TSC2与TSC1构成复合体，位于mTOR上游，通过抑制mTOR而负调节细胞生长。

AMPK在2个位点(Thr1227 和Ser1345)直接磷酸化TSC2。

近年报道[30]了AMPK影响蛋白表达的另一机制。

HuR为RNA结合蛋白，主要
定位于未受刺激细胞的胞核，其移位于胞质是靶mRNA稳定性维持和正常表达的前提。

AMPK激活降低HuR的细胞质水平，从而影响HuR靶mRNAs的稳定及
正常表达。

AMPK调节运动骨骼肌蛋白合成还有诸多问题需要解决。

已证明运动中蛋白合成
的抑制具有强度和时间依赖性，AMPK也呈强度和时间依赖性激活，但二者是否
紧密耦联？AMPK能否调节mTOR通路上的多个信号分子如TSC2、mTOR、
S6K1、4E-BP1，其中最主要的作用靶点是什么？除mTOR通路外，AMPK能影
响蛋白合成的其他信号通路吗？虽然AMPK能磷酸化eEF2而抑制翻译延长过程，但二者之间的关系还不甚清楚，因为抗阻运动中eEF2磷酸化迅速增加，而AMPK 活性逐渐增加，所以有可能AMPK不是主要的调节物[31]。

另有试验[32]表明AMPK使eEF2磷酸化增加只持续短暂时间，所以对蛋白合成抑制可能不重要。

AMPK作为骨骼肌的能量感受器，对维持运动中能量代谢的平衡有重要作用。

运
动激活AMPK后，启动增加ATP的代谢如葡萄糖、糖原、脂肪酸、蛋白质分解，并抑制这些物质的合成，以保证ATP的供应。

AMPK主要通过促GLUT4移位于
胞膜而增加葡萄糖转运入肌细胞；通过抑制GS和增加PFK的活性分别抑制糖原
的合成和促进糖原酵解；通过磷酸化ACCβ促进脂肪酸氧化；通过mTOR和
eEF2等信号通路抑制蛋白的合成。

研究AMPK调控能量代谢的机制有助于从分子水平理解运动时机体调节能量代谢的规律。

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