糖尿病与糖类抗原19-9和癌胚抗原相关性的研究进展

㊃综述㊃
通信作者:尚晓静,E m a i l :s h a n g
x i a o 6776@s i n a .c o m 糖尿病与糖类抗原19-9和
癌胚抗原相关性的研究进展
尚晓静,宋春青,邵海琳,杜晓明,徐东红,王晓来
(天津市第四中心医院内分泌科,天津300140
) 摘 要:肿瘤标记物糖类抗原19-9(c a r b o h y d r a t ea n t i g e n19-9,C A 19-9)和癌胚抗原(c a r c i n o e m b r y o n i ca n t i g
e n ,C E A )在临床应用广泛,C A 19-9用于胰腺癌的诊断具有较高的敏感度和特异度,C E A 在胃肠肿瘤㊁肺癌㊁胰腺癌㊁乳腺癌以及甲状腺癌有过度表达㊂但近些年的研究也发现,在一些非肿瘤性疾病中C A 19-9和C E A 水平也会升高㊂其中糖尿病与C A 19-9的相关性较早引起关注并进行多项临床研究,多数研究结果显示糖尿病患者C A 19-9水平升高,且与血糖控制水平相关㊂也有研究发现C A 19-9水平与胰岛功能或胰岛素抵抗相关㊂C E A 与代谢综合征㊁糖尿病的相关性在近期研究中也有报道㊂本文对目前国内外糖尿病与C A 19-9和C E A 相关性的研究进行梳理㊁总结,对各项研究的特点及结果进行分析,以期对以后该方向的研究提供帮助㊂
关键词:糖尿病;高血糖症;C A -19-9抗原;癌胚抗原中图分类号:R 587.1 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)05-0577-04
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2016.05.027 肿瘤标记物是一系列肿瘤相关的血清学标记
物,一般用于恶性肿瘤性疾病的筛查㊁诊断和监测,如糖类抗原19-9(c a r b o h y d r a t ea n t i g
e n19-9,C A 19-9
)是筛查胰腺癌的一个较为可靠的标记物,癌胚抗原(c a r c i n o e m b r y o n i ca n t i g e n ,C E A )是诊断胃肠肿瘤㊁肺癌㊁胰腺癌以及甲状腺癌等常用的标记物㊂近年来研究认为,肿瘤标记物水平的升高也与非肿瘤性状态相关,尤其是急慢性炎症和其他炎症相关状态㊂而近30年来的研究认为,糖尿病也是一种炎症性疾病㊂目前国内外已有诸多研究报道了糖尿病患者中C A 19-9水平的变化及相关的影响因素㊂C E A 水平在糖尿病患者中的变化也有一些报道㊂为了更系统地了解糖尿病患者血清C A 19-9和C E A 水平的变化情况及相关的影响因素,本文就此方面国内外的研究结果做了总结分析㊂
1 C A 19-9与糖尿病
C A 19-9是一种低聚糖类肿瘤相关糖类抗原,它首次发现于1979年,是由K o p r o w s k i 等应用人类结肠癌培养细胞株免疫B A L B /C 鼠而获得的19种抗体中的一种肿瘤相关抗原㊂免疫组织化学研究指出,C A 19-9在良性或恶性胰腺外分泌腺导管细胞表达,而并非由内分泌胰岛细胞表达㊂C A 19-9升高主要与胰腺癌相关,敏感度为70%~90%,
特异度为68%~91%㊂在上消化道㊁
卵巢㊁肝脏和结肠肿瘤中C A 19-9水平也会升高㊂除此之外,
近年许多研究已经指出,良性疾病如肝胆系统炎症㊁甲状腺疾病[1
]和
急慢性胰腺炎㊁糖尿病㊁间质性肺病[2]和肾积水[3]
中
C A 19-9水平也会有升高情况㊂在C A 19-9水平升高
的良性疾病中糖尿病占有较重的比例㊂
早在1986年N a k a m u r a 等[4]
就调查了糖尿病患
者C A 19-9与血糖控制之间的关系,结果表明在急性高血糖状态下血清C A 19-9水平是升高的,且C A 19-
9水平与血糖浓度呈正相关关系㊂这一结论与
B e n h a m o u 等[5]
的研究一致㊂但是也有结果相悖的
研究,B a n f i 等[6]的研究则认为C A 19-9与血糖控制
之间不存在相关性㊂2007年U y g u r -
B a y r a m i c l i 等[7]
对76例2型糖尿病患者和76例对照组进行小样本研究,再次探讨2型糖尿病和C A 19-9的关系㊂结果是糖尿病组C A 19-9水平明显高于对照组(46.0ʃ
22.4)U /m lv s (9.97ʃ7.1)U /m l (P <0.001)㊂他们进一步进行了回归分析,结果显示C A 19-9和糖尿病之间存在正相关关系,且独立于性别㊁年龄㊁血糖水平和糖化血红蛋白(H b A 1
c )(P <0.01)㊂随后国外有多项大样本研究调查糖尿病患者C A 19-9与血糖控制及其他代谢因素之间的关系㊂
2011年G u l 等[8]
对340例2型糖尿病患者和214例健康对照者进行了一项横断面研究㊂结果表明,糖尿病组C A 19-9中位数显著高于健康对照组19.5(0~214.8)U /m l v s7.4(0.4~47.0U /m l )(P <
0.001),糖尿病组高C A 19-9患病率为31.2%,
C A 19-9水平与年龄㊁糖尿病病程㊁H b A 1
c 和并发症数目呈正相关㊂在多元回归分析中,糖尿病病程㊁H b A 1
c 和糖尿病肾病仍与C A 19-9呈正相关关系㊂作者在回归分析中对所有变量进行回归系数分析
㊃
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后,试图确立一个新的糖尿病患者C A19-9切点,他们的研究结果是C A19-9新切点97百分位数是57.14U/m l㊂糖尿病患者C A19-9水平升高,提示需要进一步更为良好的控制血糖和评估糖尿病并发症情况㊂作者建议,为糖尿病患者定义一个新的切点值可以避免一些不必要的化验和检查㊂
E s t e g h a m a t i等[9]提出了糖尿病患者更为合理的C A19-9切点㊂与之前研究一致,在他们的研究对象中,糖尿病组血清C A19-9水平明显高于对照组(16.73ʃ13.83)U/m l v s(11.93ʃ11.42)U/m l(P< 0.01)㊂而且,在递增的C A19-9四分位阶梯组别,糖尿病患者比例逐次增加,分别为48%,56%,72%和77%(P<0.01)㊂作者根据R O C曲线对C A19-9和血糖状态进行了阳性预测值㊁阴性预测值和阳性㊁阴性似然比计算,由此得出的结论是:C A19-9超过10.83U/m l而又没有其他疾病时就可以支持其存在血糖异常㊂C A19-9超过34.30U/m l的患者84%的C A19-9异常是由血糖异常造成,而C A19-9小于6.46U/m l更可能排除糖尿病的存在㊂
2014年韩国学者K i m等[10]对146例2型糖尿病患者和154例健康人群进行了回顾性分析㊂糖尿病组C A19-9水平高于健康对照组(14.1U/m lv s 8.1U/m l,P<0.01)㊂C A19-9与H b A1c㊁空腹血糖和C反应蛋白均呈正相关关系(r=0.22㊁r= 0.24㊁r=0.38,P<0.05)㊂其中对48例糖尿病患者进行(1.8ʃ1.0)年随访后发现,随着血糖控制情况的改善,C A19-9水平逐渐下降㊂同时也发现,C A 19-9ȡ37U/m l组在血糖控制上胰岛素使用比例显著高于C A19-9<37U/m l组(分别为75.0%v s
34.0%)㊂
H u a n g等[11]对2792例40岁以上中老年人群进行血糖控制和C A19-9水平之间的关系调查,结果显示,在糖耐量异常和新发糖尿病组C A19-9水平明显高于血糖正常组(P<0.01)㊂在新发糖尿病患者中C A19-9与空腹血糖(F P G)㊁糖负荷后2小时血糖(2h P G)和H b A1c均呈正相关(分别为r=0.20,P<
0.01,r=0.17,P<0.01,r=0.19,P=0.01)㊂
H a o y o n g等[12]对71例1型糖尿病㊁866例2型糖尿病患者进行的横断面研究显示,糖尿病患者C A19-9水平明显高于对照组(P<0.01),1型糖尿病组㊁2型糖尿病组㊁对照组平均C A19-9水平分别为18.59(11.68~39.28)U/m l㊁12.07(6.72~ 21.57)U/m l和4.69(2.66~9.65)U/m l㊂在多元回归分析中,C A19-9与H b A1c㊁糖尿病类型㊁总胆固醇和餐后C肽与空腹C肽差ΔC P(C P120-C P0)具有相关关系㊂该研究独特的研究结果是:1型糖尿病患者比H b A1c相当的2型糖尿病患者C A19-9水平要高㊂多元回归也显示1型糖尿病是C A19-9升高的一个独立危险因素㊂对此,作者分析认为,是胰岛素的缺乏导致胰腺外分泌功能不良,从而致导管细胞C A19-9释放增加㊂许多早期研究就发现,相当数量的糖尿病患者存在胰腺外分泌功能不良㊂尸体解剖和胰腺组织学研究发现,与非糖尿病对照组比较,糖尿病患者胰腺外分泌腺体有显著改变㊂B l u m e n t h a l 等[13]报道,11.2%糖尿病患者存在胰腺外分泌慢性炎症改变,而在非糖尿病患者这一比例仅为5.3%㊂1型糖尿病是一种慢性进展性自身免疫性疾病,病情可导致胰岛B细胞损伤㊂胰腺外分泌损伤可解释1型糖尿病患者更高的C A19-9水平㊂
从以上研究可以看出,C A19-9水平与血糖控制㊁H b A1c呈正相关㊂C A19-9升高主要与血糖控制不佳相关,血糖控制良好的糖尿病患者C A19-9水平与正常非糖尿病患者无明显差别㊂这就说明,C A 19-9的升高是一个可逆的㊁暂时的过程㊂而且, C A19-9水平的下降并行于血糖的改善㊂B e n h a m o u 等[5]报道了在严重代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒和高血糖性昏迷状态下,C A19-9水平是最高的,但是在血糖紊乱控制后,升高的C A19-9水平是可逆的㊂2012年,C h e n等[14]报道1例糖尿病患者可逆性的C A19-9升高㊂这一例新发女性糖尿病患者,在严重高血糖状态下(F P G17.1mm o l/L㊁H b A1c 14.9%),C A19-9水平高达123U/m l㊂在排除了相关的恶性肿瘤性疾病并严格控制血糖之后,随着H b A1c控制在正常范围(H b A1c6.8%),血清C A19-9水平也下降为正常(C A19-926.5U/m l)㊂该患者上腹部C T显示在发病初始存在胰头部位轻度水肿㊂
糖尿病患者C A19-9升高的机制尚未完全阐明㊂目前认为,高糖血症或高脂血症激活的胰岛炎症是2型糖尿病病因学重要组成成分,2型糖尿病患者胰腺的组织学改变与炎症过程密切相关,机体内在免疫系统因代谢应激和白细胞介素-1的介导而激活,从而引起胰岛炎,组织学改变以细胞因子㊁免疫细胞㊁细胞凋亡㊁淀粉样沉积和纤维化的出现为特点㊂这一炎症过程也包括胰腺外分泌腺㊂而且,胰腺外分泌与内分泌细胞二者存在解剖上和功能上的密切联系㊂胰岛细胞周围缺乏包膜或基膜,内分泌和外分泌细胞间存在着细胞-细胞间连接,胰岛毛细血管和腺泡细胞之间有直接连接,这也是调控胰岛激素和外分泌激素之间连接的基础㊂另外一种可能的机
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制是,C A19-9的升高反映了细胞功能不良㊂胰岛素对胰腺外分泌功能具有 营养 作用㊂胰岛素与腺泡胰岛素受体结合之后参与调节许多细胞功能㊂高血糖或胰岛素缺乏可能导致细胞功能不良,从而出现C A19-9水平的升高㊂
另外,需要指出的是,C A19-9在L e w i s血型基因型阴性的人群不表达,这种人群占白色人种的10%㊂所以,在评估一个患者C A19-9的水平之前应该进行他的L e w i s血型测定㊂
综合以上分析,在糖尿病患者如有C A19-9水平高于正常范围,提示我们需要更为仔细的了解其血糖控制及糖尿病并发症情况,在血糖稳定后需要重新复测C A19-9水平㊂G u l等[8]建议在糖尿病患者中以更高的新切点57.14U/m l取代现在的37 U/m l㊂当然这仍需要进一步多中心研究才能确定㊂需要提醒的是,对于新发糖尿病患者,如果伴有C A 19-9超过500U/m l或者C E A超过5n g/m l仍需进行进一步的筛查以发现早期胰腺癌,这区别于以上我们所讨论的糖尿病代谢应激引起的 良性 C A19-9升高㊂
2C E A与糖尿病
C E A是一高度糖基化的细胞表面糖蛋白,在肿瘤细胞上过度表达,如结肠㊁胰腺㊁肺㊁子宫和前列腺㊁乳腺等,因此作为恶性肿瘤性状态的血清学标记物被广泛应用㊂C E A水平也受许多非肿瘤性疾病的影响,如年龄㊁甲状腺功能减低㊁慢性肾衰竭㊁吸烟㊁慢性阻塞性肺疾病和肥胖等㊂K i m等[15]研究了C E A和代谢综合征之间的关系,结果发现,随着C E A浓度的升高,代谢综合征患病率和组分都有显著增加㊂代谢综合征数目的增加与C E A水平存在正相关关系(P<0.01)㊂在调整了性别㊁年龄和吸烟状况后,代谢综合征与C E A水平仍具有显著相关性㊂代谢综合征和糖尿病具有 共同土壤 ㊂糖尿病患者C E A水平是否也会明显升高?L e e等[16]研究发现8%糖尿病女性患者中C E A水平有统计学意义的升高㊂H a s a n等[17]对60例2型糖尿病非吸烟女性和60例非糖尿病女性患者进行病例对照研究,该研究的特点是同时比较了两组氧化应激参数超氧化物歧化酶(s u p e r o x i d ed i s m u t a s eS O D)㊁8羟脱氧鸟苷(8-h y d r o x y-d e o x y g u a n o s i n e8-O H
D G)和丙二醛(m a l o n d i a l d e h y d eM D A)的水平㊂结果显示,糖尿病组
C E A㊁M
D A明显高于对照组,分别为C
E A(4.36ʃ
2.4)U/m lv s(1.76ʃ1.4)U/m l,M D A(2.94ʃ0.55)μm o l/L v s(2.65ʃ0.57)μm o l/L(P= 0.011,P=0.023),C E A与H b A1c呈正相关关系(r=0.507,P=0.006)㊂这与U r e等[18]的研究结论一致,该研究也指出血糖控制状况会影响血清C E A水平㊂糖尿病患者C E A水平升高与哪些因素有关?W h i t i n g等[19]的研究显示,C E A与M D A呈正相关关系(r=0.454,P=0.020),而与另外氧化应激参数S O D和8-O H D G没有显著相关性(分别为r=0.256,P=0.172㊁r=-0.136,P=0.491)㊂M a n o h a r等[20]认为2型糖尿病患者高血糖可以影响自由基的产生,而这最终将导致脂质过氧化增加㊂最近已有研究报道在新诊断的2型糖尿病患者M D A水平有显著增加㊂M D A作为脂质过氧化标记物,它的水平与空腹血糖呈正相关㊂这就提示在高血糖和氧化应激之间存在关联性㊂除此之外,C E A 与血管内皮细胞表面粘附分子-1(I C AM-1)和血管细胞粘附分子-1(V C AM-1)相关㊂C E A因其具有炎症生物特性而与代谢综合征和糖尿病相关㊂目前关于此方面的临床研究尚缺乏㊂
综上所述,目前多数临床研究均显示糖尿病患者血清C A19-9和C E A水平升高,且与血糖控制情况存在密切相关关系,在临床实践中需要关注C A19-9和C E A的动态变化,从而做出合理解释和处理㊂同时对C A19-9和C E A升高的机制需要更多的深入研究,包括其与炎症因子㊁氧化应激等的关系,这可以为日后的研究工作提供方向和线索㊂
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收稿日期:2016-01-14编辑:
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(上接第576页)
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收稿日期:2015-11-30编辑:武峪峰
㊃085㊃‘临床荟萃“2016年5月5日第31卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2016,V o l31,N o.5
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