LONP1在常见恶性肿瘤中表达和作用的研究进展
P物质及其受体NK-1在乳腺癌中的表达及作用的开题报告
P物质及其受体NK-1在乳腺癌中的表达及作用的开题报告
1. 研究背景和意义
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年增长，对女性健康和生活质量造成了严重影响。
目前，乳腺癌的发病机制尚不完全清楚，因此寻找其发病机制及相关治疗靶点具有重要的临床意义。
P物质是一种神经肽，是组织细胞释放的多肽物质，它与其受体NK-1在多种肿瘤中的表达与调控已引起研究者的广泛关注。
近年来，越来越多的研究表明P物质及其受体NK-1在乳腺癌中也起到重要作用，但其具体机制尚不清楚。
因此，研究P物质及其受体NK-1在乳腺癌中的表达及作用，将有助于深入探究乳腺癌的发病机制，为该病的防治提供新思路和新靶点。
2. 研究内容和方法
本研究选取符合条件的新鲜乳腺癌组织和同期正常乳腺组织作为实验材料，采用免疫组化法和实时荧光定量PCR技术对P物质及其受体NK-1的表达情况进行检测，并分析其中的差异；同时，采用细胞实验，包括MTT法、Transwell法、细胞凋亡检测等，研究P物质及其受体NK-1在乳腺癌细胞增殖、侵袭和凋亡等方面的作用。
3. 预期成果和意义
通过本研究，可以探究P物质及其受体NK-1在乳腺癌中的表达及作用，从而深入了解乳腺癌的发病机制和病理生理过程，并为该病的诊断和治疗提供新的靶点和方向。
同时，该研究也为探索其他类似肿瘤的发病机制，提供了参考和借鉴价值。
结肠癌组织中 Beclin1及 Bcl-2表达变化及意义
结肠癌组织中 Beclin1及 Bcl-2表达变化及意义任宇鹏;宋纯;张昊【摘要】Objective To explore the expression of Beclin 1 and Bcl-2 in colon cancer and discuss the significances . Methods Immunohistochemistry was used to detect the expression of Beclin 1 and Bcl-2 in 97 pairs paraffin-embedded co-lon cancer tissues , adjacent non-cancerous tissues and normal colon tissues , to analyze the relationship between Beclin 1 and Bcl-2 expressions and clinicopathological parameters .Results The positive rate of Beclin1 and Bcl-2 expression were 80.4%and 75.3%in colon cancer tissues, 60.8%and 64.9%in adjacent non-cancerous tissues, 36.1%and 26.8%in normal colon tissues respectively .Beclin1 and Bcl-2 expressed higher in colon cancer tissues than that in adjacent non-can-cerous tissues and normal colon tissues (all P<0.01).The invasion deepth, tumor diameter and TNM stage were positive-ly correlated with the expression of Beclin1 (all P<0.01).Tumor diameter and TNM stage were positively correlated with the expression of Bcl-2 (all P<0.05).Beclin1 in colon cancer tissues was positively correlated with Bcl-2 (r=0.324,P<0.01).Conclusion High expressions of Beclin1 and Bcl-2 were correlated with the onset and malignant development of colon cancer , which predicted the unfavorable prognosis .%目的：观察结肠癌组织中Beclin1、Bcl-2表达变化，探讨其意义。
口腔鳞状细胞癌中pinx1的表达情况及意义
谨以此文向我尊敬的导师--魏秀峰教授致以深深的敬意。
三年时光，您不仅在我的临床实践、实验研究中倾注了大量心血，而且在生活上也给了我无微不至的关怀。
您渊博的学识、高尚的医德，挚诚的为人以及那诲人不倦的教学态度，是我一生学习的榜样。
谨以此文向我的导师致以由衷的感谢和诚挚的敬意！中文摘要口腔鳞状细胞癌中Pinx1的表达情况及意义研究背景及意义：口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是头颈颌面部发病率较高的恶性肿瘤之一，在成年人中多发，以中老年男性多见，常多发于舌、颊、腭等部位，其晚期常发生淋巴结转移，预后较差，易造成患者治疗失败甚至死亡。
研究证实，促癌基因和抑癌基因对于口腔鳞癌的发生、发展有十分重要的作用，近年来得到广泛关注。
端粒是位于染色体末端的特殊DNA序列，是细胞中维持基因组稳定性的重要组成部分。
端粒酶维持端粒长度和结构,端粒酶活性过强将导致细胞不能正常衰老死亡，成为癌细胞。
Pinx1（PIN2码/TRF1相互作用蛋白X1）是内源性端粒酶抑制基因，位于染色体8p23区域，由7个外显子组成，能降低端粒酶酶促反应活性，缩短端粒长度，促使肿瘤细胞程序性凋亡。
研究发现，在肿瘤组织中呈低表达或不表达的Pinx1基因在人体正常组织细胞中呈高表达，提示Pinx1与癌瘤的发生和发展有一定关系，Pinx1有望成为相关肿瘤诊断和治疗的分子标志物以及分子靶向治疗的有效蛋白因子。
目前，国内外尚未见Pinx1在口腔鳞状细胞癌中表达情况的报道。
实验目的：研究Pinx1基因在正常口腔黏膜上皮组织及不同分化程度、伴或不伴有淋巴结转移的口腔鳞癌组织中的表达情况及意义，探讨Pinx1的表达水平与口腔鳞癌分化程度及有无淋巴结转移之间的关系，从基因分子水平分析该基因对口腔鳞癌病理诊断及临床治疗的意义和作用。
实验方法：本实验选取60例口腔鳞癌组织（高、中、低分化鳞癌组织各20例）和20例正常口腔黏膜组织应用免疫组织化学染色（Immun ohistochemistry，IHC)的方法进行染色分析，检测Pinx1在不同组织中的表达情况，结果采用SPSS19.0软件进行统计学分析，并运用 2检验对比分析各组间Pinx1的表达水平，以Ｐ＜0.05作为具有统计学差别的衡量标准，从而探索Pinx1基因的表达水平与口腔鳞癌分化水平及淋巴结转移之间是否具有相关性。
SLP1在结肠癌中的表达及其肿瘤生物学功能的初步研究的开题报告
SLP1在结肠癌中的表达及其肿瘤生物学功能的初步研究的开题报告1. 研究背景和意义结肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均较高。
虽然现代医学技术已经提供了多种诊断和治疗手段，但该疾病的治愈率仍然很低。
因此，需要深入研究该疾病的病因、发展过程及其影响因素，以提高治疗效果和预后。
SLP1（SH2域含有蛋白1）是一种人类基因编码的蛋白质，它属于SH2域和多SRC酪氨酸激酶基底的一种调控因子。
该基因在肿瘤生长和转移中发挥着重要作用，因此对其在结肠癌中的表达及其肿瘤生物学功能进行深入研究，对于理解结肠癌的发病机制，筛选潜在的治疗靶点和制定治疗方案具有重要价值。
2. 研究目的本研究的目的是探讨SLP1在结肠癌组织中的表达情况及其与结肠癌的相关性，进一步分析SLP1对结肠癌的影响和作用机制，为结肠癌的诊断和治疗提供新的分子靶点。
3. 研究内容和方法本研究将在临床结肠癌患者的组织标本中，检测SLP1的表达，并与正常对照组进行比较。
同时，我们将采用慢病毒转染技术和RNA干扰技术，探讨SLP1对结肠癌细胞生长、增殖和转移的影响及其相关机制。
4. 研究预期结果通过本研究，我们预期可以得出以下初步结论：（1）SLP1在结肠癌组织中的表达显著高于正常对照组。
（2）SLP1参与了结肠癌细胞的生长、增殖和转移过程，通过调控细胞周期和基因表达水平对结肠癌的生物学行为产生影响。
（3）SLP1可能成为结肠癌治疗新的分子靶点，通过慢病毒转染和RNA干扰技术可能为结肠癌的治疗提供更有效的方式。
5. 研究意义和贡献本研究通过对SLP1在结肠癌中的表达及其肿瘤生物学功能的初步研究，有望为进一步研究结肠癌的病因和发展过程提供新的思路和方法。
同时，还可以为临床医生提供新的治疗靶点和制定更精准的个体化治疗方案提供参考，进一步提高结肠癌的治疗效果和预后。
一氧化氮治疗肿瘤的研究进展
一氧化氮治疗肿瘤的研究进展作者：王丽凯，田娅，吴惠霞来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：一氧化氮（NO）是一种半衰期很短的气体分子，对细胞膜具有高穿透性，能在人体内传递重要信息，并具有调节细胞的功能.NO气体分子既能维持正常细胞的生理功能和活性，又能选择性地快速耗尽肿瘤细胞的能量，诱导肿瘤细胞凋亡.研究表明：NO可以通过多种机制實现肿瘤治疗.已有一些NO供体药物表现出良好的抗肿瘤活性，精确控制NO在肿瘤部位的释放，可杀死肿瘤细胞.因此，NO气体疗法作为一种肿瘤治疗策略具有一定的应用前景.文章简述了NO的生理学特性和几种典型的NO供体，以及释放NO的生物材料在生物医学领域的应用进展.关键词：一氧化氮（NO）; NO供体; 肿瘤; 气体治疗; 生物材料中图分类号： O 613.6 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0443-09Research progress of nitric oxide in the treatment of tumorWANG Likai， TIAN Ya， WU Huixia*（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）Abstract： Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.Key words： nitric oxide（NO）; NO donors; tumor; gas therapy; biomaterials0 引言一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用产生的半衰期仅为3-5 s的分子.NO分子中有一个未成对电子，可形成自由基，对多种生物分子具有很高的反应性.NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内极不稳定，能迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活.NO可以对血管生成和舒张、细胞周期、细胞凋亡、侵袭和转移等过程进行调节，从而影响细胞功能.NO还能与二氧化氮（NO2）反应生成三氧化二氮（N2O3），并能与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-）.N2O3和ONOO-这2种分子均可通过亚硝化或氧化应激引起DNA损伤：N2O3可以通过胺的亚硝化作用导致N‒亚硝胺的形成，进而损伤DNA;过氧亚硝酸盐可以氧化和硝化DNA，并导致单链DNA断裂[1].NO的生物效应通常取决于分子的形成、代谢、NOS的类型和NO的浓度等.在过去的几十年中，人们一直在努力研究NO对癌生物学的影响.多年来，NO在致癌和抗肿瘤进展中有着较大的误解和争议，因为它同时具有促进肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞的能力.然而，确定哪种作用占优势是很复杂的，包括但不限于NO存在的时间、位置、浓度和肿瘤微环境[2].NO生成过多或者生成不足都会引起基因突变、肿瘤等.近年来，许多气体纳米发生器已经能够通过被动或主动靶向聚集在肿瘤部位，在内源性或外源性刺激下有效控制气体分子的释放.因此，无论是单独使用NO还是与其他治疗方式联合使用，这些发现都使NO广泛应用于抗癌剂[3].目前，气体治疗已成为一种新兴的、安全有效的抗癌治疗策略.1 NO的生理学特性1.1 NO的生物合成细胞合成NO的主要途径是通过NOS的酶促作用将L‒精氨酸转化为L‒瓜氨酸，并释放出NO，如图1所示[4].NOS是一种同工酶，选择性分布在不同脑区的神经元中，其同工酶有3种亚型，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即可组成性表达，并可因细胞内钙增加而被钙调蛋白激活;iNOS是非钙依赖型的，当细胞受到内源性或外源性刺激时，可在较短的时间内产生高浓度的NO[4].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一種廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO會因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物將导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用。
抑癌基因ING1蛋白在早期肺癌组织中的表达及意义
ｔｅｄ瓿删ｗｅｒｅ
ｐ３３蝴ｉｓ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｗｅｌｌ－ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ａｎｄ ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ－ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ－
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ｓｉｓｍｆｉｅａｎｆｌｙ ｒａｓｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｐｏｏｒｌｙ—ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｉｓ８ｕｅｓ（Ｐ＜ｏ．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
（２３／４０），对照组为１００。ｏ％（Ｉｏ／１０），∥＝４．６８５，Ｐ
《Ｏ。０５。
３．２肺癌中ｐ３３黼Ｇ１表达与肺癌临床病理生理特征
豹关系觅表ｌ。
ｌＯ
万方数据
行中，故ｐ３３州Ｇ１对肺癌预詹的影响，仍有待于遴一步 研究。 总之，ｐ３３辅搿的异常表达与肺癌恶性程度密切
ｈｉｂｉｔｏｒ ｉ，３３
ＩＩ、ＪＣＩ
１
表１
醪３嗍裘达与碡Ｏ甥耱癌瘸灌生理特鬣的美系
材料
４０份手术切除的肺癌组织标本（观察组）和
ｌＯ份肺良性瘤样病变餍澍的正常肺组织标本（对
照组）均来自本院瘸理辩。患者男３擎铡，女ｌｌ 例；年龄３６—７ｌ岁，平均５５。７２岁。观察组鳞癌 ３０例，腺癌１０例；高分化癌８例，中分化瘸１８ 例，低分化癌１４铡；ＴＮＭ分期：Ｉ期９例，Ⅱ期 ２０侧，噩期和Ⅳ期ｌｌ倒。
辨法检测必３獬１在４０例肺癌稻１０铡正常肺组织巾的表达。结粜ｐ３３黝在肺癌缀织中的阳饿表达率（５７。５％） 孵显低于正常肺组织（１００．Ｏ％），Ｐ《馥０５。ｐ３３Ｌ黼’表达与淋巴结转移、ＴＮＭ分期及缀缀分佬有关。结论婶３一
低表达在麟癌的发生、发展中可能超重要作用；其对判断肺癌的恶性程度、浸润甚至转移有重要价值。
【关键谪】臃肿瘸；抑瘸基医；必３一；免疫组织化学
ｆ串霭分类号】黼３４．２ 【文献标谖码】舂 【文搴编号】１００２－２６６Ｘ（２００８｛０５－０００９－０３
LINE-1在肿瘤早期诊断和治疗中的研究与应用
Hereditas (Beijing) 2021年6月, 43(6): 571―579 收稿日期: 2021-02-10; 修回日期: 2021-05-07基金项目:国家科技重大专项(编号：2018ZX10301408-004)和国家自然科学基金(编号：31870164)资助[Supported by the National Science andTechnology Major Project of the Ministry of Science and Technology of China (No. 2018ZX10301408-004) and the National NaturalScience Foundation of China (No. 31870164)]作者简介: 寇艳妮，在读硕士研究生，专业方向：LINE-1与肿瘤维持的内在机制研究。
E-mail:******************通讯作者:李晓宇，博士，研究员，研究方向：病毒学。
E-mail:*********************岑山，博士，研究员，研究方向：病毒学。
E-mail:****************DOI: 10.16288/j.yczz.21-062网络出版时间: 2021-05-31 15:52:03URI: https:///kcms/detail/11.1913.R.20210531.0836.002.html综 述LINE-1在肿瘤早期诊断和治疗中的研究与应用寇艳妮，岑山，李晓宇中国医学科学院&北京协和医学院，医药生物技术研究所免疫生物学室，北京 100050摘要: 长散布元件-1 (long interspersed elements-1, LINE-1)约占人类基因组的17%，是人类基因组中唯一具有自主转座能力的转座子。
LINE-1可通过逆转录转座过程插入到新的基因位点上，从而会导致基因组的不稳定。
IL-17在肺癌中研究进展
IL-17在肺癌中研究进展摘要：白介素17（Interleukin-17，IL-17）作为一种重要的炎症因子，不仅与人体自身免疫性疾病、炎症反应有关，而且与肿瘤的发生、进展密切相关。
但是其与肿瘤的之间的关系目前尚存争议。
在不同的肿瘤中或者不同的免疫机制下，白介素17可能发挥双重调节作用。
一方面，IL-17可通过促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等的表达促进肿瘤进展，另一方面，IL -17也可通过激活细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）、NK细胞、中性粒细胞等发挥抗肿瘤作用。
肺癌是我国最为常见的恶性肿瘤，也是肿瘤致死的首要原因。
IL-17作为一个炎症因子，可能参与了肺癌发生、进展的全过程，本文对目前的相关研究结果进行综述。
关键词：白介素17（IL-17）；非小细胞肺癌；炎症因子Research progress of IL-17 in non-small cell lung canAbstract：Interleukin 17（Interleukin-17，IL-17），as an important inflammatory factor，is not only associated with autoimmune diseases and inflammatory reactionsin human body，but also closely related to the occurrence and progression of tumor. But its relationship with cancer is still controversial.Interleukin 17 may play a dual regulatory role in different tumors or different immune mechanisms.On the one hand，IL-17 can promote tumor progression by promoting the expression of vascular endothelial growth factor（vascular endothelial growth factor，VEGF），transforming growth factor beta（transforming growth factor- beta，TGF- beta）and so on. Antitumor effects of cells and neutrophils.Lung cancer is the most common malignancy in China and the leading cause of cancer death. It is a malignant tumorwith a high incidence and mortality. As an inflammatory factor，IL-17 may be involved in the whole process of the occurrence and progression of non-small cell lung cancer.一、IL-17的概述1.IL-17的来源IL-17是由Rouvier等[1]从小鼠淋巴样细胞cDNA文库中筛选发现，最初被命名为细胞毒性T淋巴细胞抗原8（cytotoxic T lymphocyte antigen 8，CTLA-8）。
LncRNA PVT1与恶性肿瘤治疗的研究进展
LncRNA PVT1与恶性肿瘤治疗的研究进展近年来，长链非编码RNA（LncRNA）的研究受到广泛关注。
其中一个被广泛研究的LncRNA是PVT1（Plasmacytoma Variant Translocation 1），它在多种肿瘤中都被过度表达，与肿瘤的发生、发展、预后及治疗密切相关。
PVT1长链非编码RNA位于人类染色体8q24中心区域，其编码的RNA具有天然的小干扰RNA（snoRNA）序列，在细胞周期调节、DNA损伤修复、细胞分化和凋亡等生物学过程中发挥重要作用。
已有许多研究结果显示，PVT1在肝癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等多种癌症中被发现高表达，证明了其作为致癌基因的作用。
最新的研究成果也表明，PVT1在恶性肿瘤的治疗中发挥重要作用。
由于PVT1在许多肿瘤中都存在高表达，研究人员正在开展许多试验来证明其在癌症治疗中的作用。
目前的研究主要集中在两种方面：一是利用PVT1激酶抑制剂（PKI）来治疗癌症。
最新研究结果表明，PKI可以抑制PVT1带来的黑色素瘤细胞生长，并促使由于肿瘤细胞增殖而使得附近正常细胞受到的损伤得到修复。
而且PKI在尽可能少的副作用的情况下被广泛应用于癌症治疗。
另一方面则是探究PVT1在干细胞的作用，因为干细胞被认为是恶性细胞中发生转移和复发的过渡状态。
研究结果显示，某些PVT1变种可以调节多能性干细胞的表达，并参与在干细胞调节中的作用，因此它也可能参与了肿瘤干细胞的恶性转移。
总之，PVT1长链非编码RNA在多种癌症中均表现出高表达，可能作为肿瘤早期诊断、预后和治疗的生物标志物。
对于PVT1在肿瘤发生、发展、预后及治疗中的作用还需进一步探究，科研人员需要深入了解其生物学特征，并寻找更加有效的针对PVT1的干预手段。
胰岛素样生长因子-1及其受体在肺癌中的表达
胰岛素样生长因子-1及其受体在肺癌中的表达
盛辉;苑春莉;王医术
【期刊名称】《中外医疗》
【年(卷),期】2008(27)3
【摘要】目的研究胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及其受体在各种类型肺癌中的表达.方法应用免疫组化法对非小细胞肺癌和小细胞肺癌及其癌旁组织和正常肺组织进行IGF-1及其受体的检测.结果 IGF-1及IGF-1受体在鳞癌、腺癌、小细胞癌和癌旁肺组织中均有不同程度的表达,在伴有淋巴结转移的肺癌组织中的表达较强.结论IGF-1及其受体在不同类型肺癌中均有表达,可能在肺癌的发生发展中发挥一定的作用.
【总页数】2页(P69-70)
【作者】盛辉;苑春莉;王医术
【作者单位】吉林大学第一医院呼吸科,吉林长春,130021;吉林大学第一医院呼吸科,吉林长春,130021;吉林大学第一医院呼吸科,吉林长春,130021
【正文语种】中文
【中图分类】R392
【相关文献】
1.非小细胞肺癌中胰岛素样生长因子-1受体表达的临床意义 [J], 刘敏知;刘晖群;候洪;罗晗
2.肺癌患者中血清胰岛素样生长因子1受体和S100A2的表达及其临床意义 [J],
王杰;陈大兴;郭宁;陶立轩
3.胰岛素样生长因子Ⅰ受体反义寡核苷酸对肺癌NCI-H460细胞中该受体蛋白表达的影响 [J], 李冰;王忠民;邱鹏晓
4.胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)在非小细胞肺癌组织中的表达及临床意义 [J], 刘延梅; 马少君; 陈明伟; 马庆; 张静
5.胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子受体-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3在非小细胞肺癌患者血清中的表达及其临床意义 [J], 高志强;储天晴;赵怡卓;韩宝惠
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肿瘤免疫治疗的前沿研究进展
肿瘤免疫治疗的前沿研究进展随着现代医学技术的不断发展，肿瘤免疫治疗已经成为了肿瘤治疗领域中的一股强劲力量。
肿瘤免疫治疗是指利用人体的免疫系统来攻击癌细胞，从而阻止癌症的生长和扩散。
在过去几年中，肿瘤免疫治疗取得了一些显著的进展，本文将介绍一些最新的研究进展。
单克隆抗体单克隆抗体是一种可以在体外生产的药物，它能够精确地识别并粘附在癌细胞表面的特定受体上。
随着对单克隆抗体的不断研究，研究人员已经发现了一些更加有效的单克隆抗体，这些抗体不仅可以加强免疫系统的攻击力度，还可以阻止肿瘤的生长和扩散。
其中一种最有希望的单克隆抗体是人类化抗体，它是从人类免疫系统中提取和改造而来的。
这意味着这种抗体可以更好地与人类体内的抗原相结合，从而提高癌症攻击的效率和精度。
目前，人类化单克隆抗体已经被广泛应用于临床诊疗中，成为肿瘤免疫治疗领域中的一种重要的药物。
CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种完全不同于传统的癌症治疗方法。
它是利用人体的T细胞来打击癌细胞。
在此疗法中，先从患者体内采集T细胞，然后将其培养扩增，再抽取一部分细胞，改造为能够精准识别和攻击癌细胞的CAR-T细胞，最后将这些CAR-T细胞重新注入患者体内。
CAR-T细胞疗法具有高效、副作用小、个性化等优点，是目前前沿的肿瘤免疫治疗方式之一。
在实践中，CAR-T细胞疗法已经逐步被应用于治疗多种恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤等。
虽然CAR-T细胞疗法的进展令人欣喜，但它目前尚面临很多挑战，如肿瘤免疫逃逸、受体易失活等问题，这些问题仍需要加强研究和探索。
免疫微环境研究肿瘤具有良好的生长和扩散能力，有很大程度上归结于肿瘤的微环境。
微环境是指肿瘤紧密连接着周围的细胞、细胞外基质和细胞因子。
这个微环境越健康，癌症扩散和生长就越难。
因此，研究肿瘤微环境对肿瘤免疫治疗至关重要。
最近，越来越多的研究把焦点放在了肿瘤微环境的整体状况上，以促进更有效的治疗方法。
同时，不同类型的癌症的微环境是截然不同的，研究人员在研究中也应当考虑到不同的因素。
基于生物信息学方法分析SHCBP1基因在肺腺癌中的表达及临床意义
基于生物信息学方法分析SHCBP1基因在肺腺癌中的表达及临床意义①连岩岩万宇翔李丽玲张春光黄金昶（北京中医药大学第三附属医院，北京100029）中图分类号R734.2 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）12-2606-07［摘要］目的：分析SHC的SH2结构域结合蛋白1（SHCBP1）在肺腺癌（LUAD）中的表达及临床意义。
方法：应用On⁃comine、TIMER、UALCAN、GEPIA、Kaplan-Meier plotter、STRING数据库探索SHCBP1对LUAD进展及免疫浸润的影响。
结果：LUAD组织中SHCBP1 mRNA表达显著高于正常肺组织（P<0.05）。
有吸烟史、发生淋巴结转移、临床分期较晚、TP53突变的LUAD患者组织中SHCBP1 mRNA表达明显升高（P<0.05）。
GEPIA和Kaplan-Meier plotter数据库进行的生存分析表明SHCBP1 mRNA高表达的LUAD患者总体生存率较低（P<0.05）。
SHCBP1 mRNA与LUAD肿瘤免疫细胞浸润、免疫细胞标记物、免疫检查点表达相关。
结论：SHCBP1高表达与LUAD患者的不良预后和肿瘤免疫浸润相关。
［关键词］SHCBP1；肺腺癌；免疫细胞浸润；GEPIA数据库；TIMER数据库Analysis of expression and clinical significance of SHCBP1 gene in lung adenocarcinoma based on bioinformaticsLIAN Yanyan，WAN Yuxiang，LI Liling，ZHANG Chunguang，HUANG Jinchang. Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China［Abstract］Objective：To analyze the expression and clinical significance of SHC SH2-binding protein 1 （SHCBP1） in lung adenocarcinoma （LUAD）. Methods：Oncomine， TIMER， UALCAN， GEPIA， Kaplan-Meier plotter and STRING databases were used to explore the effect of SHCBP1 on progression and immune infiltration of LUAD. Results：Expression of SHCBP1 mRNA in LUAD tissue was significantly higher than that in normal lung tissue （P<0.05）. Expression of SHCBP1 mRNA was significantly increased in LUAD patients with smoking history， nodal metastasis， late clinical stage and TP53 mutation （P<0.05）. Survival analysis by GEPIA and Kaplan-Meier plotter databases showed that LUAD patients with high SHCBP1 mRNA expression had a lower overall survival rate （P<0.05）. SHCBP1 mRNA was correlated with immune cell infiltration， immune cell markers and immune checkpoint expression in LUAD. Conclusion：High expression of SHCBP1 is related to poor prognosis and tumor immune infiltration of LUAD patients.［Key words］SHCBP1；Lung adenocarcinoma；Immune cell infiltration；GEPIA database；TIMER database肺癌是发病率及病死率最高的癌症之一，肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）是一种常见的肺癌病理亚型，其发病隐匿，具有早期转移趋势，确诊时多处于晚期，五年生存率仅为15%［1-3］。
肿瘤免疫治疗的现状和发展趋势
肿瘤免疫治疗的现状和发展趋势肿瘤免疫治疗，是指利用人体自身免疫系统对抗肿瘤的一种方法。
早在20世纪初，人们就发现癌症病人的免疫系统对肿瘤存在一定的作用，但因为缺乏足够的研究，直到21世纪初期，随着抗体疗法的成功和免疫反应的研究进展，肿瘤免疫治疗成为了癌症治疗领域的重要研究方向。
免疫治疗可以分为几类，如癌症疫苗、细胞因子治疗、抑制程序性死亡（PD-1/PDL1）免疫抑制、T细胞增殖激活剂（CTLA4）抑制、噬菌细胞受体（CAR-T）细胞疗法等。
其中，抑制PD-1和PDL-1的药物是治疗固体瘤的主流治疗。
药品如凯特鲁达、奥普瑞尔等PD-1抑制剂和阿特伦等PDL-1抑制剂已经被FDA批准用于多种实体瘤的治疗。
PD-1/PDL1免疫检查位于T细胞和癌细胞相互作用的紧密界面，通过抑制免疫反应，使的肿瘤细胞逃避被免疫系统清除的宿命。
抑制PD-1/PDL1信号可以阻止肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，让免疫细胞重新攻击肿瘤。
但PD-1/PDL1的抑制并不完美，因为只有一部分人会对该治疗有积极反应，另一部分病人甚至会出现更多的免疫抑制。
因此，目前研究人员正在寻找解决方案，来提高PD-1/PDL1免疫治疗的有效性。
另外一个有潜力的免疫治疗方法是使用CAR-T细胞疗法。
这种治疗方式首先要通过患者体内提取其自身T细胞，随后T细胞中的抗原受体基因被改变，使其能够识别并进攻癌症细胞。
经过多次扩增和处理后再注射回患者体内，可以将更多的CAR-T细胞引导到肿瘤细胞附近，增加免疫治疗的有效性。
CAR-T细胞疗法已经获得FDA批准用于治疗血液系统癌症和一些固体肿瘤，但是贵、复杂、副作用大等问题仍然挑战着其进一步推广和应用。
除了PD-1/PDL1、CAR-T相关疗法外，还有许多可喜的进展显示出免疫治疗的未来可能前景。
例如单克隆抗体疗法、癌症疫苗和基因工程技术的不断进步，以及更多新的免疫治疗方法的探索，可能会带来更好的治疗效果和更少的副作用，进而挽救更多患者的生命和健康。
GLi1和Foxm1在胃癌中的表达及其临床意义的开题报告
GLi1和Foxm1在胃癌中的表达及其临床意义的开题报告一、研究背景及意义胃癌是世界常见的一种恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。
在中国，胃癌的发病率和死亡率也非常高，是每年最常见的癌症之一。
目前，胃癌的治疗仍存在很大的难度和挑战，因此寻找新的生物标志物、新的治疗靶点和新的治疗药物，对于预防和治疗胃癌具有重要的意义。
GLi1和Foxm1是两种重要的转录因子，它们在许多不同类型的肿瘤中都有异常表达，对于肿瘤的发生和发展具有重要的作用。
近年来，越来越多的研究表明，GLi1和Foxm1在胃癌中也有着异常的表达，它们可能参与了胃癌的发生和发展。
因此，进一步研究GLi1和Foxm1在胃癌中的表达及其临床意义，对于深入理解胃癌的发病机制，揭示其病理生理学特点，以及寻找新的治疗靶点和新的治疗药物，都有着非常重要的意义。
二、研究内容本研究将收集一组已经确诊的胃癌患者组织标本，通过免疫组织化学等技术手段，检测GLi1和Foxm1在胃癌组织中的表达水平，并采用相关的统计学方法，分析其与胃癌的临床病理学特征以及预后的关系。
具体内容包括以下几点：1.收集胃癌患者的组织标本，制作石蜡切片。
2.采用免疫组织化学技术，检测GLi1和Foxm1在胃癌组织中的表达水平，并进行定量分析。
3.通过相关统计学方法，分析GLi1和Foxm1在胃癌组织中的表达与胃癌的临床病理学特征（如年龄、性别、病程、分期、转移情况等）的关系，并探讨其在胃癌分子分型中的作用。
4.研究GLi1和Foxm1的表达与胃癌患者的预后关系，包括生存率、复发率等指标。
三、研究意义本研究将有助于深入探究GLi1和Foxm1在胃癌中的作用机制，为胃癌的诊断、治疗和预后评估提供新的生物学标志物，并为开发新的治疗靶点和药物提供新的思路和方向，促进胃癌的临床治疗进一步提高和优化。
NALP1在结直肠癌组织中的表达及意义的开题报告
NALP1在结直肠癌组织中的表达及意义的开题报告一、研究背景和意义结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发生和发展过程涉及到多种基因的异常表达，其中NALP1是一种免疫调控基因，具有重要的生物学功能。
先前的研究表明，在多种肿瘤中，NALP1的表达水平与肿瘤的发生和预后密切相关。
但是，目前关于NALP1在结直肠癌组织中的表达及其意义的研究还比较有限，因此本研究旨在探讨NALP1在结直肠癌组织中的表达情况，并分析其与结直肠癌的相关性和预后意义。
二、研究内容和方法1.研究对象本研究选取2015年1月至2019年12月在某医院接受手术治疗的结直肠癌患者为研究对象，共纳入200例患者。
其中男性120例，女性80例，年龄范围为29-78岁，平均年龄为56岁。
根据病理诊断结果，分别对其进行组织学分级和TNM分期。
2.免疫组化分析使用免疫组化法检测结直肠癌组织和癌旁正常组织中NALP1的表达情况。
首先，将取自病人手术标本的石蜡切片进行脱蜡和熔融处理。
然后，用PBS洗涤切片，加入抗NALP1的一抗和二抗，孵育2小时，用PBS洗涤后添加DAB显色液。
最后，用显微镜观察切片，分析NALP1的表达情况。
3.数据统计和分析将NALP1表达水平与结直肠癌患者的临床病理特征和预后相关数据进行比较和分析，以了解NALP1在结直肠癌中的生物学功能和临床意义。
三、预期研究成果通过对200例结直肠癌患者的NALP1表达水平的检测与分析，预计研究可以获得以下成果：1.研究可以检测到NALP1在结直肠癌组织和癌旁正常组织中的表达情况，探究NALP1在结直肠癌中的生物学意义和作用机制。
2.结合临床病理特征和预后相关数据进行统计分析，了解NALP1在结直肠癌中的临床意义和预后价值。
3.研究成果有望为结直肠癌的临床治疗和预后评估提供参考依据，为结直肠癌的诊断、治疗和预防提供新的思路和方法。
LONP1基因在肝细胞癌中的表达及意义 张岩
肝细胞癌（ＨＣＣ）是我国最常见的恶性肿瘤之一，尽 管目前ＨＣＣ 的治疗包括手术切除、中医中药、经肝动脉 化疗栓塞术、消融治疗、放射治疗、分子靶向治疗等诸多 手段，但２０１５ 年据中国癌症登记中心统计，我国约有 ４２ ２ 万肝癌患者死亡［１］。ＨＣＣ 高病死率一方面与肝癌
２５１４
临床肝胆病杂志第 卷第 期 年 月 ， ， ３５ １１ ２０１９ １１ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．１１ Ｎｏｖ．２０１９
张岩，等． ＬＯＮＰ１ 基因在肝细胞癌中的表达及意义
２５１３
ＬＯＮＰ１ 基因在肝细胞癌中的表达及意义
张 岩ａ，向晓星ａ，王翠梅ｂ
（扬州大学附属苏北人民医院ａ． 消化内科；ｂ． 病理科，江苏扬州２２５００１）
摘要：目的 方法 探讨 ＬＯＮＰ１ 基因在肝细胞癌（ＨＣＣ）组织中的表达情况及临床意义。
χ２ ＝ １５２． ３０８，Ｐ ＜ ０． ００１） 。 ＬＯＮＰ１ 蛋白的表达与肿瘤有无包膜、有无合并肝硬化、临床分期和病理分级有关（ Ｐ 值均 ＜ ０． ０５） 。 弱阳
性组中位生存期 ４０． ５４５ 个月，阳性组 ２８． ５４５ 个月，强阳性组 １９． ４２８ 个月，差异有统计学意义（ χ２ ＝ ３２． ０５８， Ｐ ＜ ０． ００１） 。 ＨＣＣ 患者
ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｘ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ － ｈａｚａｒｄｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ． Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏ
（ ， ， ） ｔｅｉｎ ｉｎ ＨＣＣ ｔｉｓｓｕｅ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ １００％ ｖｓ ８． ９％ χ２ ＝ １５２． ３０８ Ｐ ＜ ０． ００１ ． Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ， ， ， ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗａｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｒ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｒ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｇｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏ （ ） ， ， ｌｏｇｉｃａｌ ｇｒａｄｅ ａｌｌ Ｐ ＜ ０． ０５ ． Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｗｅａｋ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ （ ， ， ） ， ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔｒｏｎｇ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ４０． ５４５ ｍｏｎｔｈｓ ｖｓ ２８． ５４５ ｍｏｎｔｈｓ ｖｓ １９． ４２８ ｍｏｎｔｈｓ χ２ ＝ ３２ ０５８ Ｐ ＜ ０． ００１ ． Ｉｎ ＨＣＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｍｅｄｉａｎ ， ， （ ） ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｗａｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｇｅ ａｌｌ Ｐ ＜ ０． ０５ ． Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ， （ Ｃｏｘ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｗｅａｋ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈａｚａｒｄ ［ ］ ， ［ ］： ， ） （ ｒａｔｉｏ ＨＲ ＝ ０． １０９ ９５％ ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ ＣＩ ０． ０３４ － ０． ３４９ Ｐ ＜ ０． ００１ ａｎｄ ｓｔｒｏｎｇ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｐｒｏｔｅｉｎ ＨＲ ＝ ， ： ， ） ０． ４４８ ９５％ ＣＩ ０． ２１９ － ０． ９１８ Ｐ ＝ ０． ０２８ ｗｅｒｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ＨＣＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｅｘ ， ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＬＯＮＰ１ ｉｎ ＨＣＣ ｔｉｓｓｕｅ ｉｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＯＮＰ１
OPN在肺鳞癌组织中高表达及其临床意义
OPN在肺鳞癌组织中高表达及其临床意义何嵘;刘永煜【摘要】Background and purpose:Osteopontin (OPN) is a secreted glyco-phosphoprotein, which is overex-pressed by numerous human cancers, invovled in tumor occurrence, development and prognosis. OPN up-regulates matrix metal proteases (MMPs) expression in a NF-κB-dependent fashion during extracellular matrix (ECM) invasion causing degradation of cell basement membrane and ECM leading to tumor invasion and metastasis. The aim of this study was to examine the protein level of OPN in a large number of tissue samples from patients with lung squamous cell carcinoma (SCC), and evaluate its potential clinical value.Methods:The OPN protein levels in 265 tumor tissue samples and corresponding 24 normal lung tissue samples were examined by immunohistochemical (IHC) analysis.Results:IHC results showed that the positive rate of OPN was 64.5% in the SCC tissues, which was significantly higher than that in normal alveoli tissues (29.2%,P<0.001). The positive rate of OPN expression in late sta ge (Ⅲ+Ⅳ) tissues was 78.4%, significantly higher than that in early stage (Ⅰ+Ⅱ) tissue(positive rate 54.5%,P<0.001). The positive rate of OPN expression in T3-4 stage (Ⅲ+Ⅳ) tissue was 76.9%, significantly higher than that in T1-2 stage tissue (positive rate59.4%,P=0.007). The expression of OPN was signifcantly correlated with the status of lymph node metastasis (LNM). The positive rate in the tumor tissue with LNM was 73.4%, significantly higher than that without (positiverate 51.4%,P<0.001).Conclusion:The level of OPN protein was overexpressed in lung cancer tissues, involved in SCC carcinogenesis and LNM. It is indicated that OPN has an impor-tant reference value in diagnosis, prognosis and therapy of SCC.%背景与目的：骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是一种分泌型磷酸化糖蛋白，在多种肿瘤组织中异常高表达，与肿瘤的发生、发展及预后有密切关系。
Pin1在结直肠癌中过表达及其与β-catenin关系的研究的开题报告
Pin1在结直肠癌中过表达及其与β-catenin关系的研究的开题报告题目: Pin1在结直肠癌中过表达及其与β-catenin关系的研究一、选题背景结直肠癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。
Pin1，是一个对肿瘤具有重要意义的蛋白质，能够改变蛋白质的构象，并且在肿瘤相关的信号通路中起着重要的作用。
β-catenin也是一个在结直肠癌中具有重要作用的蛋白，能够影响细胞的增殖和分化。
然而，Pin1与β-catenin之间的关系在结直肠癌中的作用尚不清楚。
因此，对于Pin1在结直肠癌中的表达及其与β-catenin的关系的研究具有重要的理论和实践意义。
二、研究目的本研究旨在探究Pin1在结直肠癌中的表达及其与β-catenin的关系，为进一步研究结直肠癌的发生机制提供理论基础和实践指导。
具体研究目的包括：1. 分析结直肠癌组织中Pin1和β-catenin的表达情况。
2. 探究Pin1和β-catenin的相互作用，尤其是Pin1对β-catenin的调控作用。
3. 探索Pin1和β-catenin在结直肠癌发生和发展中的作用机制。
三、研究内容本研究拟对人结直肠癌组织及其对应的癌旁组织进行样本采集，采用免疫组化和Western blot等技术，分析Pin1和β-catenin在结直肠癌及其对应的癌旁组织中的表达情况，进一步探究Pin1对β-catenin的调控作用及其在结直肠癌发生和发展中的作用机制。
四、研究意义本研究的结果将有助于深入了解Pin1和β-catenin在结直肠癌发生和发展中的作用机制，为结直肠癌的预防、诊断和治疗提供新的思路和指导，有助于推动结直肠癌的研究和治疗水平的提高。
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㊀㊀基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１５０１３１２)作者单位:３２５０００㊀温州医科大学附属第二医院通讯作者:葛红山ꎬ研究员ꎬ硕士生导师ꎬ电子信箱:ｄａｆｅｎｇ７６＠１２６.ｃｏｍＬＯＮＰ１在常见恶性肿瘤中表达和作用的研究进展李金晶㊀黄小圆㊀陈㊀菁㊀葛红山摘㊀要㊀线粒体离子肽酶１(ｌｏｎｐｅｐｔｉｄａｓｅ１ꎬｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌꎬＬＯＮＰ１)是由核ＤＮＡ编码的ＡＴＰ依赖的蛋白质ꎬ位于线粒体基质中ꎬ在调节线粒体基因的表达㊁维持线粒体稳定等方面具有重要作用ꎮ线粒体稳态的破坏是正常细胞发生致瘤性转化的普遍特性ꎮ有研究显示ＬＯＮＰ１在多种恶性肿瘤中的表达显著增高ꎬ这一高表达与线粒体稳态破坏引起的恶性肿瘤的低氧生存㊁侵袭转移㊁抗凋亡㊁治疗抵抗等方面密切相关ꎮ故本文就ＬＯＮＰ１在结肠癌㊁黑色素瘤㊁胃癌㊁宫颈癌等常见恶性肿瘤中的研究进展进行综述ꎮ关键词㊀ＬＯＮＰ１㊀线粒体㊀恶性肿瘤㊀结肠癌㊀黑色素瘤㊀胃癌㊀宫颈癌中图分类号㊀Ｒ７３㊀㊀㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀㊀㊀ＤＯＩ㊀１０.１１９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７３￣５４８Ｘ.２０１９.０３.００３㊀㊀线粒体稳态是维持细胞正常生理活动的关键ꎬ该稳态主要通过对线粒体相关的溶酶体ꎬ线粒体自噬ꎬ蛋白酶等物质的调节实现ꎮ本课题组对维持线粒体稳态的各类蛋白在精子㊁卵细胞㊁瘤细胞中的作用有一定的研究ꎮ而线粒体离子肽酶１(ｌｏｎｐｅｐｔｉｄａｓｅ１ꎬｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌꎬＬＯＮＰ１)是控制线粒体质量的主要蛋白之一ꎬ是位于１９号染色体上的ＬＯＮＰ１基因编码的蛋白质ꎬ由９６３个氨基酸组成ꎬ相对分子质量为１０６ｋＤａꎬ经加工成熟后成为线粒体基质蛋白ꎬ相对分子质量为１００ｋＤａ[１]ꎮＬＯＮＰ１具有识别㊁水解线粒体中已经损伤或氧化的蛋白质ꎬ还具有分子伴侣㊁维持线粒体ＤＮＡ稳定等作用[２]ꎮＬＯＮＰ１在人体器官和组织中广泛表达ꎬ在肝脏㊁脑㊁心脏㊁骨骼肌㊁胎盘等代谢旺盛的组织中表达较高ꎬ在肺㊁肾脏㊁胰腺等器官中的也有较低的表达ꎮ线粒体功能障碍是癌症生物学的标志性现象ꎬ该现象可能是肿瘤组织中线粒体的能量代谢从有氧呼吸向需氧量更少的糖酵解过程转化的原因之一[３]ꎮＧｉｌｌｉｅｓ等研究发现ＬＯＮＰ１在一些进展性的肿瘤中都有高表达ꎬ并且主要存在于以缺氧和营养供应不足为特征的广泛缺氧区内ꎬ故而推测ＬＯＮＰ１可能是通过影响肿瘤细胞中线粒体代谢从而影响肿瘤的增殖㊁侵袭㊁迁移等生物学行为[３ꎬ４]ꎮＬＯＮＰ１对线粒体稳态的维持至关重要ꎬ近年来有大量研究报道了ＬＯＮＰ１在神经性障碍㊁心脏疾病㊁运动系统疾病㊁衰老等方面的作用ꎬ在恶性肿瘤中的研究也日益增多ꎬ且在不同肿瘤中ꎬＬＯＮＰ１的作用也有不同ꎬ故本文就目前ＬＯＮＰ１在结肠癌㊁黑色素瘤㊁胃癌㊁宫颈癌等常见恶性肿瘤中的研究进行综述[５~８]ꎮ一、ＬＯＮＰ１在结肠癌中的表达和作用Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ等[９]研究发现ꎬ结肠癌ＲＫＯ细胞中ＬＯＮＰ１的表达量是正常结肠上皮细胞的１５倍ꎮＪｏｒｉｓｓｅｎ等[１０]通过对６４例ＬＯＮＰ１高表达(ȡ２５％)和ＬＯＮＰ１低表达(<２５％)的结肠癌患者进行临床预后追踪ꎬ并绘制卡普兰－生存曲线后发现ꎬＬＯＮＰ１高表达的结肠癌患者的生存率较低ꎮＱｕｉｒｏｓ等[１１]检测了多种人结肠癌细胞系(ＨＣＴ１１６㊁ＨＣＴ１５㊁ＨＴ２９㊁ＳＷ４８０㊁ＳＷ６２０㊁ＤＬＤ－１㊁ＲＫＯ)和结肠上皮细胞(ＦＨＣ细胞系)以及正常的结肠组织㊁结肠腺瘤组织㊁结肠癌组织中的ＬＯＮＰ１水平ꎬ发现ＬＯＮＰ１在所有的结肠癌细胞中的表达均高于正常结肠上皮细胞ꎬ结肠腺瘤组织㊁结肠癌组织中的表达亦高于正常组织ꎬ且在结肠癌中尤为明显ꎮ进一步构建ＬＯＮＰ１缺失的小鼠模型ꎬ发现ＬＯＮＰ１缺失的纯合子(ＬＯＮＰ１－/－)在体内和体外胚胎培养中均不能存活ꎬ杂合子(基因型为ＬＯＮＰ１＋/－)小鼠则能够跟野生型小鼠一样正常生长发育生殖ꎬ这使得利用ＬＯＮＰ１杂合子小鼠研究癌症易感性成为可能ꎮ用甲烷(ＡＯＭ)和右旋糖硫酸盐诱导野生型小鼠和杂合小鼠罹患结肠癌ꎬ发现野生型小鼠结肠癌罹患率为１００％ꎬ而杂合子小鼠结肠癌的罹患率是７２％ꎬ与杂合小鼠相比ꎬ野生型小鼠的结肠长度也较短ꎬ说明单倍剂量不足的ＬＯＮＰ１能够抑制肿瘤的形成ꎮ用ＭＴＴ法检测发现下调ＬＯＮＰ１可使结肠癌细胞增殖率明显９ ㊀㊀医学研究杂志㊀２０１９年３月㊀第４８卷㊀第３期特别关注 ㊀下降ꎮ在裸鼠皮下接种ＬＯＮＰ１下调㊁ＬＯＮＰ１上调㊁以及普通的ＨＣＴ１６细胞ꎬ构建异位结肠癌模型ꎬ发现ＬＯＮＰ１下调组小鼠的肿瘤生长速度较对照组明显减慢ꎬ上调组裸鼠的肿瘤生长明显加快ꎬ表明ＬＯＮＰ１可以促进结肠癌细胞的增殖和肿瘤的生长ꎮ以上研究均提示ＬＯＮＰ１可能在结肠癌的发生㊁发展中起到至关重要的作用ꎮ金冬林等[１２]通过免疫组织化学技术检测９０例结肠癌组织和９０例癌旁组织中ＬＯＮＰ１的表达情况ꎬ发现ＬＯＮＰ１在结肠癌组织中的表达阳性率达１００％ꎬ而在癌旁组织中仅为６ ７％ꎮ进一步分析免疫组化结果ꎬ发现ＬＯＮＰ１的表达与肿瘤浸润深度㊁ＴＮＭ分期㊁淋巴结转移相关ꎮ随访９０例患者ꎬ用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法进行生存期单因素分析ꎬ进行Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验后发现癌组织中ＬＯＮＰ１低表达者生存率(５６ １８８％)高于ＬＯＮＰ１高表达者(４２.８７８％)ꎬ表明ＬＯＮＰ１蛋白表达水平影响结肠癌的分化程度和患者预后ꎮ二㊁ＬＯＮＰ１在黑色素瘤中的表达和作用Ｔａｌａｎｔｏｖｌ等通过检测人黑色素瘤㊁初始阶段痣ꎬ以及正常皮肤组织内的ＬＯＮＰ１水平发现ꎬ黑色素瘤内的ＬＯＮＰ１水平较普通痣和正常皮肤组织都明显增高[１０]ꎮ临床结果研究也显示黑色素瘤的预后复发率与ＬＯＮＰ１的水平呈正相关ꎮＱｕｉｒｏｓ等[１１]发现下调小鼠Ｂ１６Ｆ１０黑色素瘤细胞ＬＯＮＰ１水平可使该细胞增殖率明显降低ꎮ用高转移性的黑色素瘤细胞进行小鼠的实验性肺转移试验ꎬＬＯＮＰ１下调组的肿瘤转移数量较对照组降低了近１０倍ꎬ相反ＬＯＮＰ１过表达组的转移数量则明显增加ꎮ说明ＬＯＮＰ１对黑色素瘤细胞的增殖和转移有十分重要的作用ꎮ另外ꎬＬＯＮＰ１下调和上调组黑色素瘤细胞中的ＡＴＰ产生量㊁基础耗氧量均降低ꎬ而葡萄糖消耗量和乳酸产生量增加ꎬ表明上调组和下调组均存在有氧呼吸作用的减弱以及糖酵解活动的增加ꎬ但是下调组和上调组线粒体复合物增加的种类和数量各有不同ꎬ推测代谢的变化是通过不同机制发生的ꎮＱｕｉｒｏｓ等[１１]研究认为ꎬＬＯＮＰ１下调组线粒体复合物的变化是由于线粒体功能发生紊乱ꎬ而上调组的各种线粒体复合物的变化是一种癌细胞的自我保护行为ꎮ进一步观察其他的线粒体参数发现ꎬＬＯＮＰ１下调组黑色素瘤细胞的线粒体膜电位和线粒体ＤＮＡ的容量均减少ꎬ而线粒体碎片和ＲＯＳ的产量增加ꎬ表明ＬＯＮＰ１的下调确实可使癌细胞线粒体功能发生紊乱ꎮＬＯＮＰ１下调组中的抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２的水平较上调组明显降低ꎬＬＯＮＰ１上调组中衰老细胞的阳性率较对照组明显降低ꎬ表明ＬＯＮＰ１可抑制细胞凋亡和衰老ꎮＢｏｇｕｎｏｖｉｃ等[１３]对２７例ＬＯＮＰ１高表达(ȡ２５％)的黑色素瘤患者和ＬＯＮＰ１低表达(<２５％)的患者进行临床预后追踪ꎬ绘制卡普兰－生存曲线发现ꎬＬＯＮＰ１高水平的黑色素瘤患者的生存率较低ꎬ生存时间更短ꎮ三㊁ＬＯＮＰ１在胃癌中的表达和作用Ｌｕｏ等[１４]检测了慢性胃炎细胞和胃腺癌细胞的线粒体相关蛋白及其基因的变化ꎬ发现在慢性胃炎细胞和胃腺癌细胞中ＬＯＮＰ１的表达水平均明显高于正常组ꎬ增加量分别约为９.９倍和６.６倍ꎮ幽门螺杆菌(ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉꎬＨｐ)是胃癌发生的高危因素[１５]ꎮ研究显示Ｈｐ可增加胃癌细胞内ＡＴＰ和线粒体ＤＮＡ的水平ꎬ高水平的Ｈｐ感染可损伤线粒体的呼吸作用ꎬ包括细胞氧耗量㊁电子传递等[１６]ꎮ而正常水平的ＬＯＮＰ１可以在各种压力下修复线粒体功能ꎬ因此学者认为Ｈｐ介导的ＬＯＮＰ１水平的增加可能是Ｈｐ诱导胃癌发生的原因之一[１１ꎬ１７]ꎮ分别调节感染和未感染Ｈｐ的胃癌细胞中ＬＯＮＰ１的表达水平发现ꎬ下调未感染Ｈｐ的胃癌细胞中ＬＯＮＰ１的表达可使细胞的耗氧量下降ꎬ而下调感染Ｈｐ的胃癌细胞中ＬＯＮＰ１的表达可使细胞的基础耗氧量及最大耗氧量均明显下降ꎬＡＴＰ及线粒体ＤＮＡ水平亦明显降低[１４]ꎮ物质代谢方式从氧化磷酸化转向糖酵解是肿瘤细胞能量代谢的一大特点[１８]ꎮ研究表明不同处理的胃癌细胞糖酵解相关物质的表达量不同ꎬ经Ｈｐ感染且ＬＯＮＰ１上调的胃癌细胞中的葡萄糖渗入量和乳酸产生量的增加最为明显ꎬ在仅感染Ｈｐ的胃癌细胞也有明显增加ꎬ而Ｈｐ感染且ＬＯＮＰ１下调的胃癌细胞的这两个指标则明显下降[１４]ꎮ以上结果表明ＬＯＮＰ１对Ｈｐ相关的胃癌细胞的线粒体活动有十分重要的作用ꎮ用低感染复数(ＭＯＩ＝５０)Ｈｐ感染ＬＯＮＰ１下调的胃癌细胞可使生长和增殖率明显降低ꎬ而未经Ｈｐ感染ꎬ仅上调ＬＯＮＰ１水平就可使胃癌细胞的生长和增殖率明显增加[１４]ꎮ说明ＬＯＮＰ１在Ｈｐ感染所致的胃癌细胞的过度增殖中有重要作用ꎮ四㊁ＬＯＮＰ１与宫颈癌等其他恶性肿瘤Ｎｉｅ等[１９]检测了３０例宫颈癌组织和１０例正常宫颈组织的ＬＯＮＰ１水平ꎬ用ＩｍａｇｅＰｒｏＰｌｕｓ软件分析得出两组的ＩＯＤ值分别为４ ４７ʃ２ ０７和７ １９ʃ２ ５２ꎬ差异有统计学意义ꎮ检测１６例新鲜的宫颈癌组织及相应癌旁组织的ＬＯＮＰ１水平ꎬ发现宫颈癌组０１㊀ 特别关注 ＪＭｅｄＲｅｓꎬＭａｒ２０１９ꎬＶｏｌ.４８Ｎｏ.３㊀㊀织的ＬＯＮＰ１水平明显高于对应的癌旁组织ꎮ进一步观察ＬＯＮＰ１下调的宫颈癌ＨｅＬａ细胞的生物学行为发现ꎬ下调ＬＯＮＰ１可使宫颈癌ＨｅＬａ细胞的细胞活性和生长速率均明显下降ꎮ细胞克隆实验也显示ＬＯＮＰ１下调组细胞增殖速率显著低于未下调组ꎬ且克隆团的大小也较未下调组小得多ꎮＢａｙｏｔ等[２０]检测了ＬＯＮＰ１下调后的宫颈癌ＨｅＬａ细胞中的ＲＯＳ水平ꎬ发现ＬＯＮＰ１下调使宫颈癌ＨｅＬａ细胞中的ＲＯＳ产生量升高ꎬＲＯＳ相关的羰基化蛋白也随之增加ꎬ研究者认为ＬＯＮＰ１可能通过维持宫颈癌细胞内ＲＯＳ的稳定来维持线粒体功能的稳定ꎮ另外ꎬ研究表明ＬＯＮＰ１与膀胱癌㊁淋巴癌㊁肺癌等恶性肿瘤的发生也密切相关ꎮ例如ꎬＬｉｕ等[２１]研究发现ꎬ多种膀胱癌细胞系(ＳｃａＢＥＲ㊁ＵＭ－ＵＣ－３㊁ＳＷ７８０㊁Ｊ８２㊁Ｔ２４)中ＬＯＮＰ１的表达水平均较正常的膀胱细胞明显增加ꎮ免疫组织化学染色法结果显示ꎬ膀胱癌组织中ＬＯＮＰ１的表达显著高于癌旁组织ꎬ且其表达水平与膀胱癌的分化程度相关ꎬ分化程度越低表达量越高ꎬＬＯＮＰ１的表达还与膀胱癌原发肿瘤㊁组织学类型及ＴＮＭ的分期相关ꎮ研究发现下调膀胱癌细胞内ＬＯＮＰ１水平可使细胞增殖力和ＲＯＳ水平明显降低ꎬ故Ｌｉｕ等[２１]推测ＬＯＮＰ１下调后细胞增殖受到抑制可能是由于ＲＯＳ降低所致ꎮ流式细胞仪检测表明ꎬ下调ＬＯＮＰ１可使膀胱癌细胞凋亡明显增加ꎬ而这一现象与蛋白质印迹法(ＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔꎬＷＢ)检测的凋亡相关蛋白ＰＡＲＰ和ｃａｓｐａｓｅ－３的增加相一致ꎮ在淋巴瘤中ꎬＢｅｒｎｓｔｅｉｎ等[２２]研究发现淋巴瘤活检组织㊁淋巴瘤细胞系㊁大部切除的脾组织(来自淋巴瘤患者)㊁恶性胸腔积液中的恶性弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤细胞中ＬＯＮＰ１的表达都较正常外周淋巴细胞㊁正常淋巴组织明显增高ꎮ在淋巴癌ｇｒａｎｔａ细胞中加入ＬＯＮＰ１的抑制剂ꎬ用电子显微镜分析细胞内结构ꎬ发现胞内有含明显致密线的线粒体包涵体(是凋亡相关蛋白被激活的线粒体表现)ꎬＬＯＮＰ１下调后淋巴瘤细胞的死亡率显著增高ꎬ增值速率明显降低ꎮ说明ＬＯＮＰ１对于淋巴瘤细胞的凋亡㊁增殖㊁生存有十分重要的作用ꎮｏｂｔｕｓｉｌａｃｔｏｎｅＡ和(－)－ｓｅｓａｍｉｎ是强有力的ＬＯＮＰ１的抑制剂ꎬＷａｎｇ等[２３]研究发现ꎬｏｂｔｕｓｉ￣ｌａｃｔｏｎｅＡ和(－)－ｓｅｓａｍｉｎ可使肺癌ＮＳＣＬＣ细胞内ＬＯＮＰ１水平㊁线粒体顺乌头酸水平下降ꎬ细胞的增殖和生长受到抑制ꎬ凋亡相关蛋白ｃａｓｐａｓｅ－３水平上升ꎬ细胞死亡率增加ꎬ因此他们认为ＬＯＮＰ１蛋白的增加可能是肺癌发生㊁发展的重要一步ꎮ五、展㊀㊀望综上所述ꎬＬＯＮＰ１在多种常见恶性肿瘤中表达增加ꎬ改变ＬＯＮＰ１的表达量能引起恶性肿瘤生物学行为㊁线粒体功能的变化ꎮ恶性肿瘤患者ＬＯＮＰ１的表达量与其预后和生存时间相关ꎮＬＯＮＰ１抑制剂也被证明有显著的抗肿瘤作用ꎮ除了前文提到的ＬＯＮＰ１抑制剂ｏｂｔｕｓｉｌａｃｔｏｎｅＡ和(－)－ｓｅｓａｍｉｎ之外ꎬ三萜类化合物ＣＤＤＯ及其衍生物ＣＤＤＯ－ＭＥ是ＬＯＮＰ１抑制剂领域的研究热点ꎮ研究表明ＣＤＤＯ可以通过沉默ＬＯＮＰ１而后介导线粒体蛋白聚集ꎬ从而诱导淋巴瘤细胞死亡ꎬ这一现象为ＬＯＮＰ１作为淋巴瘤治疗的靶点提供了证据[２２]ꎮＧｉｂｅｌｌｉｎｉ等[２]用ＣＤ￣ＤＯ和ＣＤＤＯ－ＭＥ作用于ＲＫＯ细胞ꎬ发现细胞凋亡明显增加ꎬ而在正常细胞或者未转化的细胞中加入ＣＤＤＯ和ＣＤＤＯ－ＭＥ则没有此现象ꎬ这一结果为ＣＤＤＯ和ＣＤＤＯ－ＭＥ成为良好的抗癌药物增加了优势ꎮ虽然ＬＯＮＰ１抑制剂在临床的应用尚需进一步研究ꎬＬＯＮＰ１可否作为肿瘤早期筛查的标志物也有待进一步验证ꎬ但相信随着对ＬＯＮＰ１蛋白及其信号通路调控机制研究的深入ꎬ将为恶性肿瘤的诊断和治疗提供新思路ꎮ参考文献１㊀ＣｈａＳＳꎬＡｎＹＪꎬＬｅｅＣＲꎬｅｔａｌ.ＣｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅ:ｍｏｌｅｃｕｌａｒａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆｇａｔｅｄｅｎｔｒｙｔｏａｓｅｑｕｅｓｔｅｒｅｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｃｈａｍｂｅｒ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０１０ꎬ２９(２０):３５２０－３５３０２㊀ＧｉｂｅｌｌｉｎｉＬꎬＰｉｎｔｉＭꎬＢａｒｔｏｌｏｍｅｏＲꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅｂｙｔｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓａｌｔｅｒｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１５ꎬ６(２８):２５４６６－２５４８３３㊀ＢａｙｌｅｙＪＰꎬＤｅｖｉｌｅｅＰ.Ｗａｒｂｕｒｇｔｕｍｏｕｒｓａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｕｍｏｕｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅｓ.Ｂａｒｋｉｎｇｕｐｔｈｅｒｉｇｈｔｔｒｅｅ?[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＧｅｎｅｔＤｅｖꎬ２０１０ꎬ２０(３):３２４－３２９４㊀ＧｉｌｌｉｅｓＲＪꎬＧａｔｅｎｂｙＲＡ.Ａｄａｐｔｉｖｅｌａｎｄｓｃａｐｅｓａｎｄｅｍｅｒｇｅｎｔｐｈｅｎｏ￣ｔｙｐｅｓ:ｗｈｙｄｏｃａｎｃｅｒｓｈａｖｅｈｉｇｈｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ?[Ｊ].ＪＢｉｏｅｎｅｒｇＢｉ￣ｏｍｅｍｂｒꎬ２００７ꎬ３９(３):２５１－２５７５㊀ＤｉｋｏｇｌｕＥꎬＡｌｆａｉｚＡꎬＧｏｒｎａＭꎬｅｔａｌ.ＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＬＯＮＰ１ꎬａｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａｌｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅａｓｅꎬｃａｕｓｅＣＯＤＡＳｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔＡꎬ２０１５ꎬ１６７(７):１５０１－１５０９６㊀ＫｕｏＣＹꎬＣｈｉｕＹＣꎬＬｅｅＡＹꎬｅｔａｌ.ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅｃｏｎ￣ｔｒｏｌｓＲＯＳ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉａ[Ｊ].Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎꎬ２０１５ꎬ２３:７－１６７㊀ＰａｄｒａｏＡＩꎬＯｌｉｖｅｉｒａＰꎬＶｉｔｏｒｉｎｏＲꎬｅｔａｌ.Ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ:ｄｉｓｃｌｏｓｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１３ꎬ４５(７):１３９９－１４０９８㊀ＰｏｍａｔｔｏＬＣꎬＲａｙｎｅｓＲꎬＤａｖｉｅｓＫＪ.ＴｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅＬｏｎＰ２ｉｎａｇｉｎｇａｎｄｄｉｓｅａｓｅ:ｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｎｄｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓｗｉｔｈｍｉｔｏｃｈｏｎ￣ｄｒｉａｌＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅＬＯＮＰ１[Ｊ].ＢｉｏｌＲｅｖＣａｍｂＰｈｉｌｏｓＳｏｃꎬ２０１７ꎬ９２(２):７３９－７５３(下转第３３页)１１胃癌的个体化治疗提供一定的理论依据ꎮ参考文献１㊀ＣｈａｒａｌａｍｐａｋｉｓＮꎬＥｃｏｎｏｍｏｐｏｕｌｏｕＰꎬＫｏｔｓａｎｔｉｓＩꎬｅｔａｌ.Ｍｅｄｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ:ａ２０１７ｕｐｄａｔｅ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＭｅｄꎬ２０１８ꎬ７(１):１２３－１３３２㊀ＬｉｕＹꎬＣｈｅｎＨꎬＺｈｅｎｇＰꎬｅｔａｌ.ＩＣＧ－００１ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｇｒｏｗｔｈｏｆｇａｓ￣ｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｌｉｋｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ３６(１):１２５３㊀ＭａｒｉｎＪＪꎬＡｌ－ＡｂｄｕｌｌａＲꎬＬｏｚａｎｏＥꎬｅｔａｌ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１６ꎬ１６(３):３１８－３３４４㊀ＳｕＪＬꎬＷａｎｇＣＨꎬＫａｎｇＨＧꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＭＤＲ１ｇｅｎｅｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｕｍｏｒｓꎬｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１７ꎬ１４(３):３５１０－３５１４５㊀ＦａｎＹＦꎬＺｈａｎｇＷꎬＺｅｎｇＬꎬｅｔａｌ.Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ(ＭＤＲ)ｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｌｕｘａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＡＢＣＢ１ａｎｄＡＢＣＧ２ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１８ꎬ４２１:１８６－１９８６㊀ＷａｎｇＣꎬＸｉＷꎬＪｉａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｍｏｄｅｌｃａｎｃｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｔｏｄｅｃｒｅａｓｅｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｉｎｎｕｄｅｍｉｃｅ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１７ꎬ１４(６):７９０３－７９０９７㊀ＴａｎｇＨꎬＺｅｎｇＬꎬＷａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｒｅｓｉｓｔ￣ａｎｃｅｂｙＥＧＣＧｉｓｍｅｄｉａｔｅｂｙｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＴＦＡＰ２Ａ/ＶＥＧＦｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＭＤＲ－１ａｎｄＰ－ｇｐｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(４７):８２８４２－８２８５３８㊀Ｒａｍíｒｅｚ－ＰａｃｈｅｃｏＡꎬＭｏｒｅｎｏ－ＧｕｅｒｒｅｒｏＳꎬＡｌａｍｉｌｌｏＩꎬｅｔａｌ.Ｍｅｘｉ￣ｃａｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ:ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅＭＤＲ１ａｎｄＭＴＨＦＲｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｔｈｅｉｒａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓ[Ｊ].ＧｅｎｅｔＴｅｓｔＭｏｌＢｉｏｍａｒｋｅｒｓꎬ２０１６ꎬ２０(１０):５９７－６０２９㊀ＳｍｏｌａｒｚＢꎬＳｋａｌｓｋｉＤꎬＲｙｓｚＡꎬｅｔａｌ.Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆｔｈｅｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ１ｇｅｎｅＭＤＲ１ꎬＧ２６７７Ｔ/Ａ(ｒｓ２０３２５８２)ａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｅｐｉｌｅｐｓｙｉｎｔｈｅＰｏｌｉｓｈａｄｕｌｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｃｔａＮｅｕ￣ｒｏｌＢｅｌｇꎬ２０１７ꎬ１１７(４):８４９－８５５１０㊀ＸｉａｏＺꎬＹｉｎＧꎬＮｉＹꎬｅｔａｌ.ＭＤＲ１ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｆｆｅｃｔｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１７ꎬ９５:７４３－７４８１１㊀ＡｂｕｈａｌｉｅｍａＡＭꎬＹｏｕｓｅｆＡＭꎬＥｌｍａｄａｎｙＮＮꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｇｅｎ￣ｏｔｙｐｅａｎｄｈａｐｌｏｔｙｐｅｏｆＭＤＲ１(Ｃ３４３５ＴꎬＧ２６７７Ａ/ＴꎬＣ１２３６Ｔ)ｏｎｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ－ａｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙｉｎｊｏｒｄａｎ[Ｊ].ＡｓｉａｎＰａｃＪＣａｎｃｅｒＰｒｅｖꎬ２０１６ꎬ１７(１):２６１－２６６１２㊀ＳａｋａｅｄａＴ.ＭＤＲ１ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｒｅｌａｔｅｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ:ｆａｃｔｏｒｆｉｃ￣ｔｉｏｎ?[Ｊ].ＤｒｕｇＭｅｔａｂＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔꎬ２００５ꎬ２０(６):３９１－４１４１３㊀李英ꎬ何耿劲ꎬ严鹏伟ꎬ等.ＭＤＲ１基因多态性与晚期胃癌化疗敏感性的关系[Ｊ].江苏医药ꎬ２０１６ꎬ４２(５):５４８－５５１１４㊀ＢａｓｍａｃｉＣꎬＰｅｈｌｉｖａｎＭꎬＴｏｍａｔｉｒＡꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＴＮＦαꎬＮＯＳ３ꎬＭＤＲ１ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓꎬｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｓｕｒ￣ｖｉｖａｌｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｃａｓｅｓ[Ｊ].ＡｓｉａｎＰａｃＪＣａｎｃｅｒＰｒｅｖꎬ２０１６ꎬ１７(３):１００９－１０１４１５㊀ＪｏｈｎａｔｔｙＳＥꎬＢｅｅｓｌｅｙＪꎬＧａｏＢꎬｅｔａｌ.ＡＢＣＢ１(ＭＤＲ１)ｐｏｌｙｍｏｒ￣ｐｈｉｓｍｓａｎｄｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ:ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｆｒｏｍｔｈｅＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍａｎｄＴｈｅＣａｎｃｅｒＧｅｎｏｍｅＡｔｌａｓ[Ｊ].ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１３ꎬ１３１(１):８－１４１６㊀ＬｉＹꎬＹａｎＰＷꎬＨｕａｎｇＸＥꎬｅｔａｌ.ＭＤＲ１ｇｅｎｅＣ３４３５Ｔｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＡｓｉａｎＰａｃＪＣａｎｃｅｒＰｒｅｖꎬ２０１１ꎬ１２(９):２４０５－２４０９(收稿日期:２０１８－０５－２０)(修回日期:２０１８－０６－１４)(上接第１１页)９㊀ＧｉｂｅｌｌｉｎｉＬꎬＰｉｎｔｉＭꎬＢｏｒａｌｄｉＦꎬｅｔａｌ.ＳｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅｄｅｅｐｌｙｉｍｐａｉｒｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｒｏｔｅｏｍｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＦＡＳＥＢＪꎬ２０１４ꎬ２８(１２):５１２２－５１３５１０㊀ＪｏｒｉｓｓｅｎＲＮꎬＧｉｂｂｓＰꎬＣｈｒｉｓｔｉｅＭꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｈａｎｇｅｓｐｒｅｄｉｃｔｐｏｏｒｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｕｋｅｓｓｔａｇｅＢａｎｄＣｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００９ꎬ１５(２４):７６４２－７６５１１１㊀ＱｕｉｒｏｓＰＭꎬＥｓｐａｎｏｌＹꎬＡｃｉｎ－ＰｅｒｅｚＲꎬｅｔａｌ.ＡＴＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｍｏｒｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓｂｙｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１４ꎬ８(２):５４２－５５６１２㊀金冬林ꎬ王文超ꎬ王军ꎬ等.大肠癌ＬＯＮＰ１表达与临床病理特征及预后的相关性[Ｊ].现代医学ꎬ２０１６ꎬ３:３２４－３２９１３㊀ＢｏｇｕｎｏｖｉｃＤꎬＯᶄＮｅｉｌｌＤＷꎬＢｅｌｉｔｓｋａｙａ－ＬｅｖｙＩꎬｅｔａｌ.Ｉｍｍｕｎｅｐｒｏ￣ｆｉｌｅａｎｄｍｉｔｏｔｉｃｉｎｄｅｘｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａｌｅｓｉｏｎｓｅｎｈａｎｃｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｉｎｇｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００９ꎬ１０６(４８):２０４２９－２０４３４１４㊀ＬｕｏＢꎬＷａｎｇＭꎬＨｏｕＮꎬｅｔａｌ.ＡＴＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅｃｏｎ￣ｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ－ｉｎｄｕｃｅｄｇａｓｔｒｉｃｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｉａꎬ２０１６ꎬ１８(４):２４２－２５２１５㊀ＫａｏＣＹꎬＳｈｅｕＢＳꎬＷｕＪＪ.Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｉｎｆｅｃｔｉｏｎ:ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｖｉｒｕｌｅｎｃｅｆａｃｔｏｒｓａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＪꎬ２０１６ꎬ３９(１):１４－２３１６㊀ＭａｃｈａｄｏＡＭꎬＤｅｓｌｅｒＣꎬＢｏｇｇｉｌｄＳꎬｅｔａｌ.Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｉｎｆｅｃ￣ｔｉｏｎａｆｆｅｃｔｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＤＮＡｒｅｐａｉｒꎬｔｈｕｓꎬｍｅｄｉａｔｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｇａｓｔｒｉｃｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＭｅｃｈＡｇｅｉｎｇＤｅｖꎬ２０１３ꎬ１３４(１０):４６０－４６６１７㊀ＺｈａｎｇＢꎬＳｈｅｎＸＬꎬＬｉａｎｇＲꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎ￣ｄｒｉａｌＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅ１ｉｎｏｃｈｒａｔｏｘｉｎＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＨＥＫ２９３ｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓꎬ２０１４ꎬ１０１:１５４－１６８１８㊀ＪａｎｇＭꎬＫｉｍＳＳꎬＬｅｅＪ.Ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ[Ｊ].ＥｘｐＭｏｌＭｅｄꎬ２０１３ꎬ４５:ｅ４５１９㊀ＮｉｅＸꎬＬｉＭꎬＬｕＢꎬｅｔａｌ.Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｈｕｍａｎＬｏｎｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(１１):ｅ８１０８４２０㊀ＢａｙｏｔＡꎬＧａｒｅｉｌＭꎬＣｈａｖａｔｔｅＬꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅｋｎｏｃｋ￣ｄｏｗｎｏｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＨｅＬａｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅꎬ２０１４ꎬ１００:３８－４７２１㊀ＬｉｕＹꎬＬａｎＬꎬＨｕａｎｇＫꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＬｏｎｂｌｏｃｋｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａ￣ｔｉｏｎꎬｅｎｈａｎｃｅｓｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｓｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓｏｆｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ:ｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｏｆＬｏｎａｓａｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｂａｌｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏ￣ｔａｒｇｅｔꎬ２０１４ꎬ５(２２):１１２０９－１１２２４２２㊀ＢｅｒｎｓｔｅｉｎＳＨꎬＶｅｎｋａｔｅｓｈＳꎬＬｉＭꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＡＴＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅ:ａｎｏｖｅｌｔａｒｇｅｔｉｎｌｙｍｐｈｏｍａｄｅａｔｈｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｔｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄＣＤＤＯａｎｄｉｔｓｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(１４):３３２１－３３２９２３㊀ＷａｎｇＨＭꎬＣｈｅｎｇＫＣꎬＬｉｎＣＪꎬｅｔａｌ.ＯｂｔｕｓｉｌａｃｔｏｎｅＡａｎｄ(－)－ｓｅｓａｍｉｎｉｎｄｕｃｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｍｉ￣ｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＬｏｎｐｒｏｔｅａｓｅａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｎｇＤＮＡｄａｍａｇｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＳｃｉꎬ２０１０ꎬ１０１(１２):２６１２－２６２０(收稿日期:２０１８－０６－０７)(修回日期:２０１８－０６－２６)３３。