转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病完整版

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病完整版
转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（transthyretin amyloid polyneuropathy，ATTR-PN）也称为转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变性多发性神经病（transthyretin familial amyloid polyneuropathy），是一种罕见的常染色体显性遗传病，由编码转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）的TTR基因突变所致。

TTR异常聚集形成的淀粉样纤维在周围神经沉积是该病主要的病理表现，淀粉样纤维刚果红染色阳性，在偏振光显微镜下呈绿色双折光，皮肤、脂肪、心脏、脑膜、视网膜、玻璃体等组织中也可有淀粉样沉积。

其主要临床表现为进行性轴索性周围神经病，包括感觉运动神经病及自主神经病，并可伴有心脏、肾脏、中枢神经系统、眼等多个器官受累［1 , 2 , 3 ］。

该病临床表现及外显率异质性大，受基因突变型、发病年龄、性别、人种等众多因素影响，基因检测是诊断ATTR-PN的重要手段［4 ］。

一、流行病学
ATTR-PN在全球分布不均衡，葡萄牙、瑞典、日本等国家被认为是该病的经典流行区，上述区域的患病率约为0.1‰~1‰［5 ］。

近年来，该病在中国、欧洲部分国家、美国、印度等地区也多有报道，东亚地区患者约占总患病人数的37%，其中日本及中国患者数量最多［6 ］。

随着临床医师对该病认知的提升以及基因检测的广泛应用，该病的发病率可能会提高，尤其是在非疾病流行区［1 ］。

二、发病机制
目前已经发现超过140种致病性的TTR基因突变。

TTR基因突变导致TTR四聚体解离成单体，错误折叠的单体聚集成为无定形的寡聚体物质，随后形成成熟的淀粉样纤维在周围神经及多种器官的细胞外沉积。

不论在ATTR-PN流行地区还是全世界散在分布的家系中，TTR第30位缬氨酸被甲硫氨酸取代的基因突变［TTR c.148G>A（p.Val30Met），Val30Met］均是最常见的热点突变，也是目前研究最多的突变类型，约占总患病人数的47.6%。

在Val30Met突变体中，淀粉样纤维最初可能沉积于背根神经节及自主神经节，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（hereditary amyloidogenic transthyretin，ATTRv）临床和临床前患者的磁共振神经成像证实了更近端的神经节段受累；同时来自腓肠神经和皮肤活组织检查（活检）的数据表明，在疾病的临床前阶段，可发现逆行性坏死引起的轴突缺失，但相对于更晚期的ATTRv，没有或只有少量淀粉样纤维沉积。

由于背根神经节和神经根处血-神经屏障薄弱，淀粉样纤维进入神经内膜中，并依靠神经内液的蛋白梯度向周围神经扩散［7 , 8 ］。

在疾病晚期，腓肠神经的活检结果显示更多阳性的淀粉样纤维沉积和更为明显的轴突损失，同时可以看到髓鞘异常，包括朗飞结间隙扩大、结旁髓鞘皱缩以及节段性脱髓鞘。

重要的是，髓磷脂的改变通常与TTR沉积密切相关，这表明淀粉样纤维和纤维前物质对神经存在直接损害［7 ］。

ATTRv神经退行性变的机制在很大程度上仍然未知。

现有以下假说：（1）
直接力学假说：由于人们关注到髓鞘扭曲、节段性脱髓鞘和轴突变性而提出了TTR聚集对神经纤维的直接力学作用的假说。

上述改变通常出现在早发患者中，此时长而粗的淀粉样纤维融入并变成基底膜和细胞质膜的一部分，导致施万细胞萎缩。

（2）细胞毒性假说：一项体外研究结果表明，TTR 聚集具有毒性作用，能够诱导神经元炎症和氧化应激，最终导致神经元死亡。

其中无定形寡聚体和成熟的淀粉样纤维占主导，可能是晚发型ATTRv 患者退行性变的主要病理机制。

并且TTR聚集体可改变轴突-施万细胞相互交流（尤其是营养因子），导致神经元功能障碍并最终细胞死亡。

（3）其他：血管周围淀粉样纤维引起的神经缺血，TTR聚集物的低效切割以及施万细胞和胶质细胞的功能障碍。

Val30Met可伴有中枢神经系统受累，在中枢神经系统中，脉络膜丛是淀粉样纤维的主要来源。

病理层面上，ATTRv-软脑膜淀粉样变（leptomeningeal amyloidosis，ATTRv-LA）以脑淀粉样血管病和脑膜淀粉样变为特征。

淀粉样蛋白沉积可见于中、小皮质动脉，小动脉和静脉的中膜和外膜以及蛛网膜下腔和软脑膜的静脉［9 ］。

一项脑组织尸检为基础的回顾性分析结果提示，淀粉样纤维沉积首先出现在软脑膜及蛛网膜下腔脑膜血管中，随病程逐渐扩展至软脑膜下皮质区域，并在皮质穿支血管中更常见，最终累及室管膜下区域和靠近室管膜的基底神经节血管。

短暂局灶性神经发作是Val30Met突变型报道最多的中枢神经系统症状，表现为短暂、自限、刻板的局灶性皮质功能障碍，其病理生
理机制可能是皮质周围的淀粉样沉积直接或间接引起皮质扩散性抑制，即相邻皮质神经元连续去极化，并导致短暂性功能丧失，但该结论仍需进一步验证［10 , 11 ］。

三、临床表现
ATTR-PN为常染色体显性遗传疾病，其外显率受性别影响，男性外显率高，占70.8%，而女性无症状携带者占58.5%，我国报道的性别比例与之相近［12 , 13 ］。

ATTR-PN患者的发病年龄跨度大，19~82岁均可发病，平均发病年龄为56.6岁，我国患者的平均发病年龄为41.8岁，早于世界平均年龄［12 , 13 , 14 ］。

以起病年龄50岁为界，将50岁前起病定义为早发型，多伴有明显自主神经功能障碍，而50岁后起病定义为晚发型，多伴有心肌病。

我国的患病人群中早发型与晚发型比例尚无一致定论［7 ，13 ，15 ］。

由于淀粉样物质可以在全身多个器官沉积，患者可出现神经系统、心脏、眼、肾脏等多系统受累的临床表现，不同患者各系统的损害程度存在巨大差异。

（一）周围神经病
自主神经病：约90%的ATTR-PN患者出现自主神经病。

早发型患者的自主神经受累更加突出。

其特征为直立性低血压（头晕、运动不耐受和非特
异性疲劳）、胃肠道（胃轻瘫、反复呕吐、腹泻或腹泻-便秘交替和便失禁）和泌尿生殖系统（尿潴留、夜尿、尿排空不全、尿频、勃起功能障碍）症状。

自主神经症状可能致残，心律失常和猝死的发病率高，随之的营养不良和体重减轻是预后不良的危险因素。

心脏传导阻滞频繁出现时需要植入起搏器［9 ，16 ］。

感觉运动神经病：约80%的ATTR-PN患者出现慢性长度依赖性感觉运动神经病。

多数患者的感觉运动神经病为对称性，下肢早于上肢，感觉症状早于运动症状。

起病于四肢远端，浅感觉减退、感觉异常或感觉过敏逐渐向近端发展，而后出现深感觉障碍，表现为感觉性共济失调，最后出现四肢远端为主的肌肉无力和萎缩，逐渐丧失行走能力。

约33%的患者以腕管综合征起病，常累及双侧。

个别患者可以伴随三叉神经、位听神经和后组脑神经损害［16 ］。

Val30Met以多发性神经病为主要临床表现，40.6%的患者首发症状为自主神经症状［1 ，4 ，17 ］。

早发型Val30Met患者表现为从足部开始并向近端延伸的下肢感觉异常（如触觉异常和闪电样疼痛）、痛温觉障碍以及足底溃疡，最常见的自主神经症状为勃起功能障碍和早饱；晚发型Val30Met患者主要的神经症状为起始于足部、四肢远端或腕管综合征样的感觉或感觉运动症状，疾病早期出现肌肉萎缩、肌力下降、步态异常，多伴勃起功能障碍和腹泻/便秘等自主神经功能障碍。

TTR第77位丝氨酸被酪氨酸取代的基因突变［TTR c.290C>A
（p.Ser97Tyr），Ser77Tyr］是另一常见的TTR基因突变，是法国地区最多见的突变，在中国人群及多个犹太族家系中也有报道［6 ，18 , 19 ］。

在一项纳入542例ATTR-PN患者的回顾性研究中，携带该突变的患者占比约10% ［6 ］。

通常在50~60岁起病，首发症状多为腕管综合征样感觉症状，随后累及双足［18 ，20 ］。

最常见的自主神经症状为勃起功能障碍，可早于周围神经感觉症状，且通常伴有心肌病［18 ］。

体检中肢体远端无力及跟腱反射减弱常见。

约1/3患者可有远端痛觉、振动觉等感觉减退。

TTR第97位丙氨酸被丝氨酸取代的基因突变［TTR c.349G>T（p. Ala117Ser），Ala97Ser］约占ATTR-PN的6.5%，是中国台湾地区最常见的TTR基因突变类型，在中国华北地区也有报道［6 ，15 ，21 ］。

该突变所致ATTR-PN起病时间相对较晚，平均起病年龄约为62岁，进展更快，伴有体重下降，双手、大腿、肩带肌肉萎缩或吞咽困难，男性发病率及病死率均高于女性［21 , 22 ］。

近半数患者首发症状为腕管综合征样双侧上肢感觉异常；而类神经根受累的不对称感觉症状及对称性的感觉-运动症状的起病模式也较常见。

70%的患者可伴有自主神经症状，晚期可出现直立性低血压甚至晕厥［22 , 23 ］。

该突变型心肌损伤较常见，虽然首发症状极少为心脏症状，但约1/3的患者在明确诊断时就已出现危及生命的心律失常或心力衰竭，伴有明显的心脏淀粉样纤维沉积和超声心动图异常。

严重的心功能障碍可能是Ala97Ser突变型患者病情进展迅速的原因之一［23 , 24 ］。

TTR第64位苯丙氨酸被亮氨酸取代的基因突变［TTR c.250T>C （p.Phe84Leu），Phe64Leu］是位于第4位的ATTR-PN基因突变型，占4.4%，仅次于Val30Met、Ser77Tyr及Ala97Ser，在意大利南部地区最常见。

该突变型通常在70岁左右发病［6 ，25 ］，首发症状包括四肢远端感觉异常、腕管综合征、步态及平衡异常，并随着病情进展逐渐出现符合进行性感觉-运动轴索性神经病的运动症状，常伴有自主神经症状，超半数患者表现为胃肠道功能障碍，其中不明原因的体重减轻最常见，也有腹泻、腹胀、交替腹泻/便秘、早饱和便秘等症状的报道［26 , 27 , 28 ］。

（二）中枢神经系统损害
ATTRv-LA最常与非val30met突变（Leu12Pro、Ala25Thr、Gly53Glu、Tyr114Cys、Asp18Gly或Tyr69His）相关。

可以出现缺血性脑卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑脊膜肥厚、脑积水等。

症状包括头痛、听力下降、视力下降、认知下降、共济失调、痉挛、短暂局灶性神经发作（淀粉样发作）和癫痫发作。

（三）其他系统损害
1. 心脏损害：转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）是限制型心肌病和射血分数保留的心力衰竭的主要病因，临床表现主要是活动后气短和右心衰竭（颈静脉充盈、腹
水和外周性水肿）。

患者还可出现心律失常，包括心房颤动和传导阻滞。

ATTR-CM患者传导阻滞的发生率为73.6%，心房颤动的发生率为52%，体位性低血压的发生率为11%。

由于心输出量减低和心律失常，还可引起晕厥和心源性猝死。

尸检结果显示ATTR-CM患者中有14.5%存在心脏血栓，8%发生致死性栓塞事件［29 ］。

TTR第122位缬氨酸被异亮氨酸取代的基因突变［TTR c.424G>A （p.Val142Ile），Val122Ile］是ATTR-CM最常见的突变类型，高达4%的非裔美洲人可携带该突变。

患者的起病年龄较晚，多在60~70岁起病，表现为无神经系统受累的重度限制性心肌病，预后不良，5年生存率仅为21.7% ［4 ，30 , 31 ］。

但一项纳入92例患者的回顾性研究发现，超过半数（53%）的Val122Ile患者伴有多发性神经病，且神经传导检查异常率高于大神经纤维受损症状发生率，提示此类患者可伴有症状前多神经病。

此外，该项研究还发现4例患者心脏未受累并表现出感觉运动大神经纤维受损的症状体征，提示在临床工作中要加强对该基因突变模式周围神经受累的重视［32 ］。

2. 眼部损害：眼部受累通常表现为干眼、角膜结膜炎、玻璃体混浊、白内障、继发性开角型青光眼和视网膜淀粉样血管病，在高达25%携带Val30Met突变的ATTRv患者中，以上眼部症状可能很明显。

TTR第83位甘氨酸被精氨酸取代的基因突变［TTR c.307G>C （p.Gly103Arg），Gly83Arg］是我国大陆地区最常见的基因突变型，占
19.8%，但在国外鲜有报道。

该突变早发型患者多于晚发型，主要累及眼部，可引起视网膜淀粉样血管病、玻璃体淀粉样纤维沉积等。

目前国内所报道的病例均伴有阳性家族史［13 ，33 ］。

患者常以视物模糊为首发症状，随着疾病的进展，部分患者可出现肢体麻木、肌肉萎缩、肌力下降等表现为类腕管综合征或进行性长度依赖性周围神经病症状，极少伴有自主神经功能障碍或心肌损害［13 ，33 , 34 ］。

腓肠神经活检可见有髓神经纤维密度的下降与神经病变的病程不匹配，即虽然病程较长，但神经纤维缺失程度并不严重［34 ］。

与其他突变型相比，Gly83Arg 相关转甲状腺素蛋白淀粉样变性病患者的病程偏良性，进展缓慢，目前尚无死亡病例报道，这可能与其心脏及神经精神受累更轻相关［13 ］。

3. 肾脏损害：约6%~33%的ATTR-PN患者可出现肾脏损害，表现为微量白蛋白尿、肾病综合征、进行性肾功能不全，最常见于晚发型患者。

首发异常多为微量白蛋白尿，10%的终末期肾脏疾病继发于血管和肾小球淀粉样物质沉积［9 ，16 ］。

四、辅助检查
（一）神经电生理
患者的电生理特征与ATTRv的类型（早发型或晚发型）以及进行肌电图检查的时间相关。

自主神经障碍合并双侧腕管综合征提示ATTRv的可能。

1. 早发型ATTRv：早期临床主要表现为小神经纤维受累，神经传导检查
（nerve conduction studies，NCS）可能正常，需进行交感皮肤反应评估自主神经。

随着疾病进展，可逐渐累及大纤维，出现NCS异常。

2. 晚发型ATTRv：大神经纤维受累通常更为明显，NCS结果显示以感觉或感觉-运动轴索性、远端对称多神经病变为主。

后期NCS可出现神经传导速度缓慢（提示脱髓鞘）［7 ］。

（二）神经超声
TTR-腕管综合征（TTR-carpal tunnel syndrome）的特点是手腕超声形态学与正中神经的电生理异常不匹配。

ATTRv肢体近端神经横断面积明显增大，而肢体远端神经横断面积与正常对照差异无统计学意义［35 ］。

（三）组织活检
淀粉样变的诊断通常依赖于淀粉样沉积的病理发现。

刚果红染色阳性，在偏振光显微镜下呈绿色双折光。

进一步行转甲状腺素蛋白的免疫组织化学或免疫荧光染色，显示淀粉样物质呈阳性表达，是ATTR-PN 诊断的“金标准”之一。

受累靶器官活检的成功率最高，侵入性较小的方法包括腹部脂肪穿刺或唾液腺活检，其敏感度为50%~80%，特异度为90%，但在临床实践中诊断率较低。

如果临床高度怀疑，则应对受累组织进行活检。

腓肠神经活检可用于确认ATTRv-PN和排除其他病因。

皮肤活检可见表皮内
神经纤维密度百分位数异常减低，提示表皮失神经支配，使用刚果红染色可在真皮深部发现淀粉样沉积的组织学证据［9 ，18 ］。

（四）TTR基因检测
TTR基因检测是ATTR-PN诊断的另一个“金标准”。

检出的基因变异需要根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南进行致病性判断。

在我国，Val30Met并非为转甲状腺素蛋白淀粉样变性病占比最大的突变类型，中国大陆地区人群中最常见的基因型为Gly83Arg（19.8%），以视觉受累为突出表现，Val30Met（15.9%）和Val30Ala（7.9%）也较常见，主要表现为感觉/运动受累及自主神经受损症状，此外，Leu55Arg、Ala36Pro、Lys35Thr、Gly47Arg、Asp18Gly、Gly47Glu、Ala117Ser 等20余种突变型在我国均有报道［13 ］。

（五）其他检查
1. 头颅MRI：可帮助发现合并的室管膜、脑膜、脑血管病变。

2. 心脏检查：心肌增厚，心内膜下钆延迟强化是ATTR-CM的特征性MRI 表现。

超声心动图显示室间隔壁和心室壁增厚，舒张功能受损，除心尖外整体纵向应变减少。

另外，99Tcm-DPD、99Tcm-PYP、99Tcm-HMDP 放射性核素骨闪烁扫描术是检测ATTR-CM淀粉样沉积最敏感的方法。

3. 眼科检查：可发现继发性青光眼、角膜神经纤维异常、瞳孔异常、玻璃体混浊、视网膜病变等。

五、诊断和鉴别诊断［9 ，16 ］
（一）诊断
慢性感觉性或感觉运动性神经病和（或）慢性自主神经病，有或无家族史，可同时合并心脏、眼部、肾脏或中枢神经系统损害时，需考虑ATTR-PN 的可能。

病理活检发现组织内淀粉样物质沉积，且血清及尿液免疫固定电泳、血游离轻链等检查排除其他原因的淀粉样沉积病，可支持ATTR-PN诊断。

在以上证据的基础上，如进一步病理检查证实淀粉样沉积物为转甲状腺素蛋白沉积或基因检测发现TTR基因的致病变异，则可明确诊断为ATTR-PN。

（二）鉴别诊断
1. 与其他慢性感觉运动神经病相鉴别：（1）慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy，CIDP）：CIDP是一类免疫介导的脱髓鞘性周围神经病，病情进展达8周以上，可有缓解复发过程。

经典CIDP的临床表现为对称性上下肢远端、近端均无力，肢体远端不同程度的感觉异常；而ATTR-PN多表现为对称性感觉运动神经病，感觉障碍早于运动障碍，多起病于四肢远端。

体格检查：CIDP一般不伴有其他脏器受累，而ATTR-PN存在其他脏器受累的证据；神经电生理检查：CIDP为脱髓鞘性周围神经病，ATTR-PN以轴索损害为主。

（2）抗髓鞘相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）抗体相关周围神经病：未确定意义的单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）分为IgM、IgA、IgG型，其中在IgM型MGUS相关周围神经病中，50%有抗MAG抗体阳性，称为抗MAG 抗体相关周围神经病。

该疾病常为中老年起病，临床表现为慢性进展的远端对称性周围神经病，以感觉受累为主，需与晚发型ATTR-PN相鉴别。

抗MAG抗体相关周围神经病的神经电生理表现符合脱髓鞘性周围神经病，血清免疫固定电泳提示IgM型单克隆免疫球蛋白（M蛋白）血症，抗MAG 抗体阳性；而ATTR-PN神经电生理为周围神经轴索损害，血清免疫固定电泳结果为阴性。

（3）POEMS综合征：POEMS综合征是一种由单克隆浆细胞异常增殖导致的副肿瘤综合征，主要表现为多发性神经病（polyneuropathy）、脏器肿大（organmegaly）、内分泌异常（endocrinopathy）、M蛋白（M-protein）、皮肤改变（skin changes）。

其多发性神经病首先出现感觉症状，表现为从双下肢远端起病，逐渐向近端发展的慢性感觉运动神经病，同时伴有多系统受累，需与ATTR-PN相
鉴别。

POEMS综合征多脏器损害表现为肝脾、淋巴结肿大，而ATTR-PN 的心脏受累更多见，表现为限制型心肌病和射血分数保留的心力衰竭。

在神经电生理方面，POEMS综合征表现为脱髓鞘合并轴索损害，脱髓鞘更为突出，而ATTR-PN则为感觉或感觉-运动轴索损害；POEMS综合征血清和尿液免疫固定电泳检测发现IgG/IgA型单克隆免疫球蛋白（M蛋白）血症，而ATTR-PN免疫固定电泳结果为阴性。

（4）夏科-马里-图斯病（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）：CMT是最常见的遗传性周围神经病。

多隐匿起病，缓慢进展，较少有周围神经以外的其他系统受累的证据，基因检测可以明确诊断。

2. 与其他慢性自主神经病鉴别：（1）游离轻链淀粉样变性：是一种克隆性非增殖性浆细胞病，免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样物质沉积在组织中，导致相应脏器功能障碍。

临床表现包括远端对称性轴索性小纤维周围神经病，以感觉神经为主，伴有疼痛和自主神经受累，以及保留射血分数的心力衰竭、肾病综合征、肝功能障碍等。

组织活检刚果红染色显示淀粉样物质阳性，需继续进行血清和尿液免疫固定电泳、免疫球蛋白游离轻链检测。

而激光捕获质谱分析是轻链淀粉样蛋白检测的“金标准”。

（2）多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤的常见症状为血钙升高、肾功能损害、贫血、骨病以及继发性淀粉样变性。

少数多发性骨髓瘤伴有周围神经受累，而存在继发性淀粉样变性的患者，其临床表现为远端对称性轴索性小纤维周围神经病，以感觉和自主神经受累为主，需与ATTR-PN相鉴别。

可进行血清和尿液免疫固定电泳、游离轻链检测，必要时进行骨髓穿刺活检明确诊
断。

（3）糖尿病周围神经病：糖尿病周围神经病多表现为长度依赖性轴索性周围神经病，大小纤维均累及，感觉纤维和自主神经受损明显重于运动纤维。

临床可以表现为从足部开始向近端延伸的下肢感觉异常、痛温觉障碍以及足部溃疡，需与ATTR-PN相鉴别。

但ATTR-PN多无糖尿病病史，可合并特征性心脏、肾脏、眼睛和脑部受累的症状体征及辅助检查结果，必要时需进行组织活检帮助鉴别。

3. 与其他脏器受损为突出表现的疾病的鉴别：不明原因的限制型心肌病和射血分数保留的心力衰竭，或不明原因的缺血性卒中或脑出血，或蛛网膜下腔出血，需注意和ATTR-PN相鉴别；自主神经功能障碍合并共济失调易被误诊为多系统萎缩；短暂局灶性神经发作（淀粉样发作）和癫痫发作，如合并发热，易被误诊为脑炎或脑膜脑炎。

六、治疗［16 ，29 ，36 - 37 ］
（一）一般管理与对症治疗
对于周围神经损害严重的患者，应采取相应措施，防止足部溃疡及烫伤。

针对神经病理性疼痛，应积极进行相应治疗，缓解症状。

自主神经病变导致的体位性低血压，轻中度患者可采取非药物治疗，增加水盐摄入、穿弹力袜，中重度患者可应用盐酸米多君、屈昔多巴等药物改善症状。

消化道功能紊乱及营养不良的患者应注意对症治疗及营养支持，避免脱水、电解质紊乱。

对同时存在心肌病、肾病、眼部受损的患者，应进行多学科协作
诊疗（multi-disciplinary team）管理。

ATTR-PN管理团队应包括心脏病专家、血液病专家、胃肠专家、眼科专家、遗传咨询师和神经病学专家。

（二）特殊治疗
ATTRv的治疗是基于周围神经病残疾量表（Peripheral Neuropathy Disability Scale，PND）进行评估（PND1，无行走困难；PND2，独立行走困难；PND3A，行走困难，需要1个辅助设备；PND3B，行走困难，需要2个辅助设备；PND4，使用轮椅或卧床不起，同时检查发现握力逐渐减弱）。

针对ATTR-PN的治疗药物主要包括转甲状腺素蛋白稳定剂和基因沉默药物。

1. TTR稳定剂：氯苯唑酸（tafamidis）是一种结合到TTR甲状腺素结合位点的小分子，阻止TTR解离成淀粉样单体和二聚体，对四聚体具有稳定作用。

该药可以延缓Val30Met变异患者早期阶段的周围神经病恶化，非Val30Met变异患者的周围神经病也可能从该药中获益，此外还可以降低心肌病患者的全因死亡率以及心血管病相关的住院率。

推荐氯苯唑酸（通用名为氯苯唑酸葡胺软胶囊）应用于PND1期的患者，每次20 mg，每日1次口服。

常见的不良反应包括尿路感染、阴道感染、腹泻、上腹痛等。

非甾体消炎药二氟尼柳（diflunisal）是另一种TTR稳定剂，能够在一定程度上延缓神经功能恶化，稳定心脏功能，应用于PND1期和PND2期
的患者。

推荐剂量为每次250 mg，每日2次口服。

注意患者的肝脏、肾脏、心脏、消化道等系统的不良反应。

2. RNA靶向治疗：通过特异性抑制mRNA转录从而减少肝细胞合成异常TTR的RNA靶向治疗，是近年来ATTR-PN的治疗新策略。

几项三期临床试验结果表明，RNA靶向治疗对TTR相关多神经病患者有积极作用。

patisiran是一种双链小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），介导肝脏中TTR mRNA的特异性降解，推荐应用于PND2期和PND3期的患者。

用药3周可见血清TTR水平下降，用药18个月可改善患者的周围神经和自主神经功能，提高患者的步行速度，减缓残疾进展。

推荐剂量为3 mg/kg静脉注射，每3周1次。

少数病例会出现输液反应、周围水肿等不良反应。

对于肝移植后病情进展的ATTR-PN患者，patisiran与免疫抑制剂联合用药12个月后，血清TTR水平明显降低，并改善了周围神经和自主神经症状，残疾未进一步加重。

vutrisiran是另一种siRNA药物，通过N-乙酰氨基半乳糖配体的修饰在肝细胞内发挥长效作用，应用于PND3B期以内的患者，与安慰剂相比在用药9个月时可改善患者的神经损伤，提高其生活质量，延缓残疾进展。

推荐剂量为25 mg皮下注射，每季度1次。

少数患者有轻微的局部注射反应。

inotersen是一种反义寡核苷酸，与肝细胞中的TTR mRNA靶向结合，。