医学免疫学 第16讲 肿瘤免疫(第20章)
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宿主免疫功能与肿瘤互为因果。
1.非特异性免疫应答
(1)NK细胞：可直接杀伤肿瘤细胞，且无肿瘤特异性 和MHC限制性。 (2)巨噬细胞：
▽直接杀伤肿瘤细胞 ▽ADCC杀伤肿瘤细胞 ▽活化的巨噬细胞分泌TNF、NO等细胞毒性因子 ▽处理和提呈肿瘤抗原，并分泌IL-12等以激活T细胞 ▽巨噬细胞可被肿瘤微环境训化---免疫抑制---促瘤效应
3.肿瘤的预防
主要是指病原体所致肿瘤的预防，如HBV或HCV与 原发性肝癌，HPV与宫颈癌，EBV与鼻咽癌等。
第十六讲 肿瘤免疫
(第20章，P173)
▽全世界每年约有1000万人新患癌症，有600 万人死亡。
▽中国每年约有170万人新患癌症，有120万人 丧生。癌症已分别成为城市和农村第一和第三 位的死亡原因。
免疫监视的证据
淋巴细胞在肿瘤组织的浸润
肿瘤免疫学
▽研究肿瘤抗原的种类和性质； ▽机体对肿瘤的免疫效应机制； ▽肿瘤的免疫逃逸方式与机制； ▽肿瘤的免疫诊断和免疫防治。
2.细胞免疫应答
效应T细胞的抗肿瘤作用 ▽CD8+ CTL细胞
能特异性地杀伤、溶解肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫的主 要效应细胞。
▽CD4+ Th细胞
主要通过释放白细胞介素2(IL-2)、IFN-等，激活单 核-巨噬细胞、NK细胞，并增强CD8＋CTL的杀伤功能。
1.体液免疫应答
▽补体激活: specific antigen, TSA)
TSA最初是通过动物肿瘤移植实验所证实的， 故又称为肿瘤特异性移植抗原(tumor specific transplantation antigen, TSTA)或肿瘤排斥抗 原(tumor rejection antigen, TRA)。 注：TSA=TRA=TSTA。
指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于 正常细胞的新抗原。如人黑色素瘤的MAGE、BAGE、gp100等。
(2)肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)
指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含 量在细胞癌变时明显增高。此类抗原只表达出量的变化 而无严格肿瘤特异性。胚胎性抗原是其中的典型代表。
(1)肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 (2)肿瘤细胞MHC-I类分子表达低下 (3)肿瘤细胞共剌激信号异常 (4)肿瘤细胞的抗凋亡作用 免疫抑制分子,TGF-β (5)肿瘤细胞抑制免疫应答 表达FasL,诱导TL凋亡
诱导Treg,抑制免疫应答
2.与宿主免疫系统有关的因素
四、肿瘤免疫诊断和免疫防治
1.肿瘤的免疫学诊断：
一、肿瘤抗原
(一)概念
肿瘤抗原(tumor antigen)：是指细胞癌变过程 中出现的新抗原或肿瘤细胞异常或过度表达的 抗原物质的总称。 1.根据肿瘤抗原特异性分类
2.根据肿瘤抗原产生机制分类
(二)肿瘤抗原的分类
1.根据肿瘤抗原特异性分类
(1)肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)
(4)胚胎抗原
是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎 后期减少，出生后逐渐消失或仅存极微量。该类抗原机体 已形成免耐受，无免疫应答，主要用于肿瘤的诊断、复发 和预后判断。 如肝癌-AFP(甲胎蛋白)；结肠癌-CEA(癌胚抗原)
(5)组织特异性分化抗原
一些肿瘤细胞可表达某些在特定组织细胞中表达的分化 抗原，如B细胞淋巴瘤、胸腺瘤高表达CD20。 不能诱导免疫应答，但可以作为肿瘤治疗的靶分子。
(1)测肿瘤抗原
甲胎球蛋白(AFP)---肝细胞癌 癌胚抗原(CEA)---直肠结肠癌 糖蛋白抗原199(CA199)---胰腺癌 前列腺特异抗原(PSA)---前列腺癌
(2)肿瘤抗原的单抗的应用:免疫组化、流式细胞术、
放射免疫显影
2.肿瘤的免疫学治疗
目的： 通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀 灭肿瘤细胞的目的。 免疫疗法只能清除少量或者播散的肿瘤细胞，对于 晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限，常作为辅助 疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。
(6)糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物
某些肿瘤细胞表面常过量表达结构异常的糖脂(如神经节 苷脂)或糖蛋白(如黏蛋白)。 不能诱导免疫应答，但可以作为肿瘤诊断标志物和肿瘤免 疫治疗靶分子。
二、机体对肿瘤抗原的免疫应答
▽非特异性免疫 体液免疫----次要
▽特异性免疫 细胞免疫----主要
免疫应答的强度不仅仅取决于肿瘤的免疫原性强 弱, 与宿主的免疫功能等有关。
主动免疫治疗 方法：
被动免疫治疗
(1)主动免疫治疗：
是利用肿瘤抗原的免疫原性，给机体注射瘤苗，使机体免 疫系统产生针对肿瘤抗原的免疫应答。
(2)被动免疫治疗：
是指给患者输入外源性免疫效应物质，包括抗体、CK、免 疫效应细胞等，在宿主体内快速发挥抗瘤作用。
细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK) 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)
(3)致癌病毒表达的肿瘤抗原
某些肿瘤由病毒感染引起(如EB病毒与B细胞淋巴瘤和鼻 咽癌、HBV与原发性肝癌等)，病毒诱生的肿瘤抗原主要 通过其DNA或RNA整合到宿主DNA中，使细胞发生恶性转化 并表达出可为免疫系统所识别的新抗原。 如SV40---T抗原；EBV---EBNA-1；HPV---E6、E7抗原
▽ADCC: IgG类抗体----巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞
▽调理作用: IgG类抗体----增强吞噬细胞吞噬功能
▽封闭作用: 抗转铁蛋白受体的抗体----转铁蛋白受体
转铁蛋白
+
R
-
Anti-R
Tumor
▽抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失
三、肿瘤的免疫逃逸机制
1.肿瘤所具有的逃避免疫监视的能力
甲基胆蒽(Methylchoanthrene, MCA)
2.根据肿瘤抗原产生的机制分类
(1)突变基因或癌基因表达产物
如Ras基因表达产物、突变的P53等； 是在癌变过程中新合成的蛋白质，机体未形成自身耐受， 可诱导一定程度的免疫应答。
(2)异常表达的细胞蛋白
非基因突变,正常细胞表达(水平极低),但在肿瘤细胞出现 异常表达； 如肿瘤睾丸抗原(CTA)等，能引起免疫应答。
1.非特异性免疫应答
(1)NK细胞：可直接杀伤肿瘤细胞，且无肿瘤特异性 和MHC限制性。 (2)巨噬细胞：
▽直接杀伤肿瘤细胞 ▽ADCC杀伤肿瘤细胞 ▽活化的巨噬细胞分泌TNF、NO等细胞毒性因子 ▽处理和提呈肿瘤抗原，并分泌IL-12等以激活T细胞 ▽巨噬细胞可被肿瘤微环境训化---免疫抑制---促瘤效应
3.肿瘤的预防
主要是指病原体所致肿瘤的预防，如HBV或HCV与 原发性肝癌，HPV与宫颈癌，EBV与鼻咽癌等。
第十六讲 肿瘤免疫
(第20章，P173)
▽全世界每年约有1000万人新患癌症，有600 万人死亡。
▽中国每年约有170万人新患癌症，有120万人 丧生。癌症已分别成为城市和农村第一和第三 位的死亡原因。
免疫监视的证据
淋巴细胞在肿瘤组织的浸润
肿瘤免疫学
▽研究肿瘤抗原的种类和性质； ▽机体对肿瘤的免疫效应机制； ▽肿瘤的免疫逃逸方式与机制； ▽肿瘤的免疫诊断和免疫防治。
2.细胞免疫应答
效应T细胞的抗肿瘤作用 ▽CD8+ CTL细胞
能特异性地杀伤、溶解肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫的主 要效应细胞。
▽CD4+ Th细胞
主要通过释放白细胞介素2(IL-2)、IFN-等，激活单 核-巨噬细胞、NK细胞，并增强CD8＋CTL的杀伤功能。
1.体液免疫应答
▽补体激活: specific antigen, TSA)
TSA最初是通过动物肿瘤移植实验所证实的， 故又称为肿瘤特异性移植抗原(tumor specific transplantation antigen, TSTA)或肿瘤排斥抗 原(tumor rejection antigen, TRA)。 注：TSA=TRA=TSTA。
指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于 正常细胞的新抗原。如人黑色素瘤的MAGE、BAGE、gp100等。
(2)肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)
指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含 量在细胞癌变时明显增高。此类抗原只表达出量的变化 而无严格肿瘤特异性。胚胎性抗原是其中的典型代表。
(1)肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 (2)肿瘤细胞MHC-I类分子表达低下 (3)肿瘤细胞共剌激信号异常 (4)肿瘤细胞的抗凋亡作用 免疫抑制分子,TGF-β (5)肿瘤细胞抑制免疫应答 表达FasL,诱导TL凋亡
诱导Treg,抑制免疫应答
2.与宿主免疫系统有关的因素
四、肿瘤免疫诊断和免疫防治
1.肿瘤的免疫学诊断：
一、肿瘤抗原
(一)概念
肿瘤抗原(tumor antigen)：是指细胞癌变过程 中出现的新抗原或肿瘤细胞异常或过度表达的 抗原物质的总称。 1.根据肿瘤抗原特异性分类
2.根据肿瘤抗原产生机制分类
(二)肿瘤抗原的分类
1.根据肿瘤抗原特异性分类
(1)肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)
(4)胚胎抗原
是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎 后期减少，出生后逐渐消失或仅存极微量。该类抗原机体 已形成免耐受，无免疫应答，主要用于肿瘤的诊断、复发 和预后判断。 如肝癌-AFP(甲胎蛋白)；结肠癌-CEA(癌胚抗原)
(5)组织特异性分化抗原
一些肿瘤细胞可表达某些在特定组织细胞中表达的分化 抗原，如B细胞淋巴瘤、胸腺瘤高表达CD20。 不能诱导免疫应答，但可以作为肿瘤治疗的靶分子。
(1)测肿瘤抗原
甲胎球蛋白(AFP)---肝细胞癌 癌胚抗原(CEA)---直肠结肠癌 糖蛋白抗原199(CA199)---胰腺癌 前列腺特异抗原(PSA)---前列腺癌
(2)肿瘤抗原的单抗的应用:免疫组化、流式细胞术、
放射免疫显影
2.肿瘤的免疫学治疗
目的： 通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀 灭肿瘤细胞的目的。 免疫疗法只能清除少量或者播散的肿瘤细胞，对于 晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限，常作为辅助 疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。
(6)糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物
某些肿瘤细胞表面常过量表达结构异常的糖脂(如神经节 苷脂)或糖蛋白(如黏蛋白)。 不能诱导免疫应答，但可以作为肿瘤诊断标志物和肿瘤免 疫治疗靶分子。
二、机体对肿瘤抗原的免疫应答
▽非特异性免疫 体液免疫----次要
▽特异性免疫 细胞免疫----主要
免疫应答的强度不仅仅取决于肿瘤的免疫原性强 弱, 与宿主的免疫功能等有关。
主动免疫治疗 方法：
被动免疫治疗
(1)主动免疫治疗：
是利用肿瘤抗原的免疫原性，给机体注射瘤苗，使机体免 疫系统产生针对肿瘤抗原的免疫应答。
(2)被动免疫治疗：
是指给患者输入外源性免疫效应物质，包括抗体、CK、免 疫效应细胞等，在宿主体内快速发挥抗瘤作用。
细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK) 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)
(3)致癌病毒表达的肿瘤抗原
某些肿瘤由病毒感染引起(如EB病毒与B细胞淋巴瘤和鼻 咽癌、HBV与原发性肝癌等)，病毒诱生的肿瘤抗原主要 通过其DNA或RNA整合到宿主DNA中，使细胞发生恶性转化 并表达出可为免疫系统所识别的新抗原。 如SV40---T抗原；EBV---EBNA-1；HPV---E6、E7抗原
▽ADCC: IgG类抗体----巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞
▽调理作用: IgG类抗体----增强吞噬细胞吞噬功能
▽封闭作用: 抗转铁蛋白受体的抗体----转铁蛋白受体
转铁蛋白
+
R
-
Anti-R
Tumor
▽抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失
三、肿瘤的免疫逃逸机制
1.肿瘤所具有的逃避免疫监视的能力
甲基胆蒽(Methylchoanthrene, MCA)
2.根据肿瘤抗原产生的机制分类
(1)突变基因或癌基因表达产物
如Ras基因表达产物、突变的P53等； 是在癌变过程中新合成的蛋白质，机体未形成自身耐受， 可诱导一定程度的免疫应答。
(2)异常表达的细胞蛋白
非基因突变,正常细胞表达(水平极低),但在肿瘤细胞出现 异常表达； 如肿瘤睾丸抗原(CTA)等，能引起免疫应答。