氧化应激和糖尿病创面的延迟愈合

氧化应激和糖尿病创面的延迟愈合
刘继松
【摘要】@@ 糖尿病创面延迟愈合是近年来的研究热点,周围神经病变和血管病变是其延迟愈合发生、发展的病理基础.氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡的一种状态.本文就氧化应激和糖尿病创面的延迟愈合作一综述.
【期刊名称】《蚌埠医学院学报》
【年(卷),期】2010(035)007
【总页数】2页(P756,封3)
【关键词】糖尿病;氧化应激;创面愈合;综述
【作者】刘继松
【作者单位】蚌埠医学院,安徽,蚌埠,233030
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
糖尿病创面延迟愈合是近年来的研究热点,周围神经病变和血管病变是其延迟愈合发生、发展的病理基础。

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡的一种状态。

本文就氧化应激和糖尿病创面的延迟愈合作一综述。

1 氧化应激
氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡的一种状态。

自由基的种类很多,与氧化应激密切相关的主要为反应性氧化物(reactive oxygen species,ROS),包括超氧阴离子()、羟自由基(OH-)、过氧化氢(H2 O2)、一氧化氮(NO◦)等。

在机体正常代谢过程中,许多细胞可以产生活性氧,例如线粒体耦联的酶,细胞色素 P450一氧化物酶(CYP2E 1),氮氧化合物(NOX),黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)及参与花生四烯酸代谢的酶都能产生活性氧[1]。

在生理状态下自由基是防御外来致病因素入侵和细胞信号传导所必需的,体内产生的自由基可作为信号分子,参与体内防御反应,调节血管新生和舒缩状态[2],而且研究表明,活性氧和一氧化氮是创面愈合的关节调节因子[3-4]。

但在病理条件下,自由基产生过多或抗氧化能力下降就有可能产生氧化应激。

过多的自由基可对机体产生毒性作用,导致组织细胞的损伤。

因此,活性氧的产生和抗氧化之间平衡的调节在组织的正常修复中起到至关重要的作用。

机体存在两类抗氧化系统;一类是酶类抗氧化系统,包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等;另一类是非酶抗氧化系统,包括维生素C、维生素 E、谷胱甘肽、α-硫辛酸、褪黑素等,机体氧化/抗氧化系统失衡在糖尿病创伤愈合的过程中起到不利的作用。

内源性和外源性的抗氧化剂能有效清除活性氧,如果活性氧不能被有效的清除和活性氧产生过多都可使机体产生氧化应激,在机体创伤和炎症期,磷酸烟酰胺腺嘌呤核苷酸(nicotinam ide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶会产生大量的活性氧,在炎症细胞内可以产生大量NADPH[5-6],有学者把这种过程称作呼吸爆发。

NADPH氧化酶被激活,细胞产生许多高活性的超氧自由阴离子,然后迅速被超氧化物歧化酶歧化为过氧化氢和水,尽管过氧化氢不是自由基,但因其能产生的羟自由基也能对细胞产生严重的损伤,因此,过氧化氢应被迅速的清除。

NADPH氧化酶不仅是糖尿病创面产生活性氧的主要途径,而且NADPH氧化酶通过产生活性氧对胰岛素受体底物 IRS的酪氨酸磷酸化减
弱而致下游信号传导障碍机制产生胰岛素抵抗,从影响胰岛B细胞的能量代谢产生对B细胞的破坏,糖代谢引起线粒体产生的过量超氧阴离子激活 PKC和 NF-kB,激活 NADPH氧化酶,后者催化底物产生超氧阴离子,形成正反馈循环。

超氧阴离子氧化一氧化氮(NO)产生氮过氧化物,不仅导致一氧化氮介导的内皮舒张功能受损,而且氮过氧化产物刺激内皮细胞过度表达粘附分子,吸引巨噬细胞的黏附和侵入内皮下,吞噬过氧化脂质(如oxLDL)成为泡沫细胞,损害血管内皮细胞[7]。

2 氧化应激参与创面愈合的证据
由于活性氧的半衰期很短,因此它们的浓度很难在体内测定,然而近来研究表明,使用电化学技术可以在切除的老鼠急性创面的渗出物中测出过氧化氢的含量,这项研究表明低浓度的过氧化氢存在于创面中,与创伤后期新生组织形成期(受伤后 5天)相比炎症期(受伤后 2天)其在体内的浓度最高[8],最近研究表明利用无创性电子顺磁共振光谱学的方法,发现在老鼠创面中超氧化物水平含量显著增高,这些研究表明在切除老鼠的全层创面中,超氧化物的含量在受伤后两天时浓度最高,当NADPH氧化酶的亚基 Rac2缺陷时超氧化物的含量是下降的,而且与创面愈合密切相关[9]。

这表明活性氧在创面中是存在的,且在创面愈合过程中产生重要的作用。

还有大量的研究表明,活性氧的测定是间接分析脂质,蛋白和 DNA的过氧化产物[10]。

3 氧化应激通过各种途径影响糖尿病创面愈合
创面愈合的基本过程创面愈合是一个复杂的生物学过程,涉及到三个互相重叠的阶段:炎症阶段,细胞增生阶段,和组织塑性阶段[11],是炎性细胞、修复细胞、细胞外基质及细胞因子等多因素共同参与并高度协调、相互调控的复杂过程。

高糖情况下,由于抗氧化酶表达受到抑制,糖化氧化反应增加,活性氧物质增多,导致 DNA损伤,从而激活多聚ADP。

核糖多聚酶抑制糖酵解的关键酶 3-磷酸甘油醛脱氢酶活性,故使糖酵解中间产物显著增多。

另外,高糖状态下醛糖还原酶活性增加,多元醇通路激活;磷酸二羟丙酮增加,来源于葡萄糖的二脂酰甘油合成激活PKC;6-磷酸果糖增加激活
已糖胺途径;丙糖过多转化为终末糖基化产物(AGEs)的前体物质甲基乙二醛,进而生成 AGEs。

因此,多元醇、AGE、PKC、己糖胺通路均可引起细胞功能紊乱,导致糖尿病创面难愈的发生。

3.1 糖基化终末产物糖基化终末产物一直是近年来糖尿病及其各类并发症的研究热点,在影响创面愈合方面取得了一定的进展。

糖尿病患者体内的血糖波动、胰岛素敏感性降低等都可以使非酶促糖基化反应加速、AGEs水平升高,干扰内皮细胞与白细胞间的相互作用,还能使单核巨噬细胞功能受抑,分泌细胞因子的能力下降,且在创面浸润的时间延长[12],内皮细胞成纤维细胞都是创面愈合过程中的主要修复细胞,两者膜表面均存在多种 AGEs结合蛋白,AGEs还可抑制内皮细胞增殖,并可以诱导其凋亡,而且与作用时间及含量相关[13],糖基化修饰后的碱性成纤维细胞生长因子促有丝分裂的活性明显降低,而且 AGEs还能抑制成纤维细胞合成胶原的能力[14]。

AGEs水平升高还可进一步削弱机体的抗感染能力,可见非酶促糖基化是糖尿病创面难愈的一个重要的致病环节。

3.2 蛋白激酶 C(PKC)途径高血糖使二酯酰甘油生成增加,激活蛋白激酶C(PKC),使ROS生成进一步增加,不管是在体外还是在体内激活的PKC信号传导途径可以通过上调还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表达,激发组织细胞的氧化应激反应,产生更多的氧自由基,刺激细胞的凋亡,造成血管内皮细胞的损伤[15-16]。

结果导致创面周围组织坏死,进一步使创面愈合延迟。

3.3 多元醇途径高糖状态下醛糖还原酶活性增加,多元醇途径激活,可催化细胞内葡萄糖转变为山梨醇。

山梨醇的细胞渗透性差,亲水性强,可致细胞水肿变性,造成细胞内环境及代谢紊乱。

多元醇途径过度活化还可消耗胞质中的还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸及还原型谷胱甘肽,使细胞易受自由基损伤。

此外,山梨醇在神经组织细胞内大量积聚,造成神经组织对肌醇摄取减少,最终 N-K◦ATP酶活性下降,神经细胞生理功能降低,传导速度减慢。

3.4 己糖胺途径己糖胺即氨基己糖,细胞内己糖胺通路(HBP)是细胞糖代谢途径之一。

高糖状态下葡萄糖HBP激活,可促进纤溶酶原激活物 1和TGF-B转录。

增加中间
代谢产物和线粒体氧化,并可通过己糖胺途径产生微血管病变和大量 ROS最终造成线粒体氧自由基产生过多以及NADPH氧化酶活性的增加,破坏神经营养因子,影响轴浆运输和基因表达,导致神经病变。

4 小结与展望
氧化应激对创面愈合的影响机制被进一步的发现,这些领域的研究进展为治疗糖尿
病难愈性创面提供了更广阔的思路和途径,我们可以期待在不久的将来,临床糖尿病
难愈性创面的治疗必然会逐渐摸索出一套切实有效的糖尿病慢性溃疡的治疗方案来。

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