长链非编码RNA与冠心病相关性研究进展

㊃综述㊃
通信作者:谷国强,E m a i l :g u g u o q i a n g
72@163.c o m 长链非编码R N A 与冠心病相关性研究进展
尹 亮,刘德敏,谷国强
(河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000
) 摘 要:长链非编码R N A (l o n g n o n -c o d i n g R N A ,l n c R N A )能够调控基因表达,有望成为冠心病患者的治疗选择之一㊂并且大量研究证明l n c R N A 在冠心病及其亚型中发挥重要作用,l n c R N A 被认为是新的功能调控分子参与到动脉粥样硬化㊁冠心病㊁心肌梗死㊁心力衰竭㊁心绞痛和冠状动脉慢性完全闭塞等疾病的发生发展中㊂其中一些l n c R N A 还具有成为诊断标志物的潜力㊂本文旨在从l n c R N A 的生物学特点以及在冠心病进展中的分子机制进行综
述㊂
关键词:R N A ,长链非编码;冠状动脉疾病;心肌梗死中图分类号:R 541.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2021)05-0462-05
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2021.05.015 随着基因测序的飞速发展,长链非编码R N A
(l o n g n o n -c o d i n g R N A ,l n c R N A )逐渐成为生命科学领域的研究热点㊂目前l n c R N A 在冠心病(c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e ,C A D )方面的研究相对较少,但其被认为是C A D 危险因素和细胞功能的重要调节因子,提示l n c R N A 很有可能为C A D 的诊断及治疗提供新思路㊂动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s
,A S )㊁心绞痛(a n g i n a p e c t o r i s ,A P )㊁心肌梗死(m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n ,M I )㊁冠状动脉慢性完全闭塞(c h r o n i c t o t a l o c c l u s i o n ,C T O )是C A D 发展的不同阶段㊂随着心肌长期缺血导致心肌收缩力下降㊁
心肌纤维化(m y
o c a r d i a l f i b r o s i s ,M F )㊂最终发展为心力衰竭(h e a r tf a i l u r e ,H F )㊂本文旨在从l n c R N A 的生物学特点以及l n c R N A 在A S ㊁C A D ㊁
M I ㊁H F ㊁A P 和C T O 等疾病的分子机制进行综述㊂1 l n c R N A 的特征与功能l n c R N A 是一种长度超过200核苷酸的非编码R N A (n o n -c o d i n g R N A ,n c R N A )㊂l n c R N A 构成了绝大多数的非蛋白编码转录组㊂迄今为止,至少有
58000个l n c R N A 基因被分类㊂大多数的l n c R N A
都是由R N A 聚合酶Ⅱ转录的,因此有一个5 甲基鸟苷帽的头端和一个3 聚合酶A 的尾巴结构,但由于缺乏一个开放的阅读框架,缺乏对蛋白质进行编码的能力,所以过去人们认为l n c R N A 是无功能的核
酸[
1]
㊂目前对l n c R N A 的研究表明:l n c R N A 在细胞核
内不仅可将染色质修饰酶引入特定的基因组位点来激活或抑制基因表达,也可以作为媒介将转录因子
与基因组靶基因分离,进而抑制基因转录㊂根据l n c R N A 与蛋白质编码基因的位置关系,
分为以下几类[2
]:①正义l n c R N A ;②反义l n c R N A ;③内含子l n c R N A ;④双向l n c R N A ;⑤长基因间n c R N A ;⑥增强子R N A ㊂近年来研究发现l n c R N A 与多种心血管疾病相关,包括病理性肥大和发育㊁血管疾病㊁A S ㊁
血脂异常和代谢[3]
㊂提示l n c R N A 很有可能为C A D
的诊断及治疗提供新思路㊂2 A S
2.1 l n c R N A MA L A T 1 肺癌转移相关转录本1
(m e t a s t a s i s a s s o c i a t e d l u n g a
d e n o c a r c i n o m a t r a n s c r i p t 1,MA L A T 1)是第一个被鉴定与肺癌相关联的l n c R N A ,但其在大血管和微血管的内皮细
胞均有表达㊂G o n g 等[4
]在高糖诱导的人脐静脉内
皮细胞(h u m a nu m b i l i c a l v e i n /v a s c u l a r e n d o t h e l i u m
c e l l ,HU V E C )发现MA L A T 1表达明显上调㊂而敲
除MA L A T 1可以抑制N F -κB 信号通路的激活,从而降低了炎性细胞因子,如:肿瘤坏死因子α和白介素-6,进而抑制HU V E C 的凋亡和炎症㊂另一项研
究,C h e n 等[5]
发现过表达MA L A T 1以分子海绵形式抑制m i R -155-5p ,并上调核因子I /A 的表达,进而抑制A S 的进展㊂
2.2 l n c R N A A N R I L I N K 4基因座中反义非编码
R N A (l o n g n o n -c o d i n g a n t i s e n s eR N A ,A N R I L )在A S 患者的内皮细胞血管平滑肌细胞㊁
炎性细胞和组织中均有表达,提示可能影响A S 的发展[6]
㊂L i u 等[7
]研究发现A N R I L 表达与白细胞介素-10和单核
细胞趋化蛋白1等细胞因子相关,而这些细胞因子
上调是内皮功能障碍的标志物㊂A N R I L 通过T G F -
β
R 1/S m a d 通路抑制m i R -l e t -7b 调节HU V E C 功㊃
264㊃‘临床荟萃“ 2021年5月20日第36卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 2
0,2021,V o l 36,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
能,而内皮细胞作为A S进展过程中的基础细胞,其功能的改变可影响A S的进展㊂A N R I L可能作为早期A S的诊断标志物,但仍需在大样本人群中验证㊂2.3l n c R N A O I P5-A S1 W a n g等[8]发现l n c R N A 相互作用蛋白5反义转录1(o p a-i n t e r a c t i n gp r o t e i n 5a n t i s e n s e t r a n s c r i p t1,O I P5-A S1)通过调节糖原合酶激酶3β和E Z H2增强子导致氧化型低密度脂蛋白(o x i d i z e dl o w-d e n s i t y l i p o p r o t e i n,o x-L D L)介导的HU V E C凋亡㊂另一项研究,Z h a n g等[9]在o x-L D L介导的HU V E C模型中发现O I P5-A S1以分子海绵抑制m i R-320a并增加o x-L D L受体1表达,促进了HU V E C的存活和低密度脂蛋白的释放,加速A S的进展,而敲除O I P5-A S1具有相反的效应㊂以上研究提示O I P5-A S1参与A S的进展㊂
2.4 l n c R N A M E G3 l n c R N A母系表达基因3 (m a t e r n a l l y e x p r e s s e d g e n e3,M E G3)在多种肿瘤细胞表达均下调,然而在A S中直接作用机制未被明确㊂W u等[10]研究发现,M E G3过表达可竞争内源性R N A抑制内皮细胞中m i R-21的表达,并上调R a s同源物基因家族成员B(r a s h o m o l o g g e n e f a m i l y m e m b e rB,R h o B)和第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(p h o s p h a t a s ea n dt e n s i n h o m o l o g d e l e t e d o n c h r o m o s o m e t e n,P T E N)的表达水平,从而抑制内皮细胞的增殖和迁移㊂
3C A D
3.1 l n c R N A A N R I L J a r i n o v a等[11]研究发现
A N R I L可以影响P15I N K4b表达㊂P15I N K4b是一种肿瘤抑制因子,可促进血管重建,抑制病理性血管内膜的增生,从而延缓A S的形成㊂而A N R I L可以通过抑制P15I N K4b的表达而发挥促A S的作用,导致C A D的进展㊂C h o等[12]发现C A D患者循环中A N R I L最长的转录物N R003529表达上调,显著降低E Z R和C X C L11的表达,而增加L Y V E1和T M E M106B的表达,加速了单核细胞的黏附和转运进而导致A S,最终促进C A D的发生发展㊂而敲除A N R I L则出现相反的结果㊂A N R I L另一转录产物过表达D Q485454显著促进C L I P1㊁E Z R㊁L Y V E1㊁C X C L11㊁E N C1的表达,抑制T M E M100和T M E M106B的表达,综合结果显著降低单核细胞的黏附和转运,拮抗C A D的发展㊂
3.2l n c R N A H19l n c R N A H19位于11号染色体,其基因多态性与C A D密切相关㊂虽然H19在正常人群循环中检测不到,但在血管损伤或A S病变内膜中却高度表达㊂Z h a n g等[13]采用q R T-P C R 方法检测了300例C A D患者血浆中H19的水平得出的结论是:C A D患者的血浆H19水平显着升高㊂研究还发现血浆H19水平升高与C A D风险增加有关,H19可能被认为是C A D的一个新的生物标志物㊂K a l l e n等[14]发现H19能够充当分子海绵调节l e t7,进而下调l e t7与靶m R N A的自由结合水平㊂提示H19抑制l e t7表达,导致C A D的发生发展㊂3.3l n c R N A G A S5 l n c R N A生长特异抑制物5 (l n c R N A g r o w t ha r r e s t-s p e c i f i c5,l n c R N A G A S5)与细胞炎症密切相关,而C A D通常被认为是一种炎症性疾病㊂具体来说,G A S5可以阻止糖皮质激素受体和受体结合元件的结合,从而阻碍糖皮质激素介导的信号转导,从而在炎症中发挥关键作用㊂糖皮质激素信号转导异常是C A D发病的主要原因之一,高糖皮质激素含量可导致心血管症状加重[15]㊂此外,在一项中国人口的单核苷酸多态性(s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m,S N P)调查中,L i等[16]共纳入436例C A D患者,发现吸烟作为独立的危险因素,与l n c R N A G A S5/m i R-21/m T O R轴的S N P相互作用导致C A D的发生,有利于C A D的诊断和预后预测㊂
3.4l n c R N A C A S CⅡl n c R N A肿瘤易感候选基因Ⅱ(c a n c e r s u s c e p t i b i l i t yⅡ,C A S CⅡ)最初发现是在癌症中起着重要作用,而最新研究发现在C A D中同样发挥着关键作用㊂C h e n等[17]在一项随机对照研究收录82例C A D患者发现C A S CⅡ水平下调,提示C A S CⅡ水平的变化可能作为C A D潜在的预后和诊断价值㊂由于转化生长因子-β1(t r a n s f o r m i n g g r o w t hf a c t o r-β1,T G F-β1)的过度表达通过调节下游基因,如鞘氨醇激酶-1和金属蛋白酶组织抑制因子-1来调节心肌代谢导致自噬,从而促进C A D的发展㊂而C A S C11过表达下调了T G F-β1的m R N A 和蛋白水平,因此延缓C A D的发展㊂
4M I
4.1l n c R N A HU L C l n c R N A肝癌高表达转录本
(h i g h l y u p-r e g u l a t e d i n l i v e r c a n c e r,HU L C)是第一个被证实在人肝癌中过表达的非编码转录本㊂在小鼠M I模型中研究发现HU L C表达下降㊂具体可能机制是:HU L C以分子海绵抑制m i R-29b,减轻缺氧诱导的炎症损伤,促进血管生成和HU V E C细胞的增殖,有助于缓解AM I后心肌的损伤㊂这些发现提示HU L C可能是M I发病机制中的重要调控因子,也可能是M I诊断和治疗的一个新的生物标志物[18]㊂
4.2 l n c R N A K C N Q1O T1 多项研究已经发现l n c R N A K C N Q1重叠转录物1(K C N Q1o v e r l a p p i n g
㊃364㊃
‘临床荟萃“2021年5月20日第36卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2021,V o l36,N o.5
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t r a n s c r i p t1,K C N Q1O T1)在心脏疾病中发挥重要作用㊂L i等[19]在小鼠M I模型中发现抑制K C N Q1O T1表达可能通过上调脂联素受体1 (a d i p o n e c t i n r e c e p t o r s1,A d i p o R1)表达保护M I后心肌缺血/再灌注损伤㊂不仅如此,抑制K C N Q1O T1还可以通过调节p38MA P K/N F-κB信号通路减少M I炎症因子的释放进而保护心肌细胞㊂L i a o等[20]发现在小鼠M I模型中,K C N Q1O T1海绵吸附m i R-466k和m i R-466i-5p,促进下游T e a d1基因表达,促进M I后心肌细胞损伤,为M I的发病机制提供了新的思路㊂
4.3l n c R N A X I S T 越来越多的研究表明l n c R N A X染色体失活基因(Xi n a c t i v a t e-s p e c i f i c t r a n s c r i p t, X I S T)在细胞增殖㊁分化和基因组维持中起着关键作用㊂一项动物实验中发现X I S T表达上调,而敲除X I S T可以保护心肌细胞活力,防止细胞凋亡㊂具体研究机制可能是X I S T能直接抑制m i R-101a-3p的表达,进而促进下游低聚果糖(f r u c t o o l i g o s a c c h a r i d e s,F O S)的表达,最终导致M I恶化,提示l n c R N A X I S T/m i R-101a-3p/F O S轴可能是治疗M I的潜在靶点之一[21]㊂
4.5l n c R N A M I A T M I A T的第5号外显子存在M I易感性变异,M I与该基因转录水平升高有关,提示M I A T可能在M I的发病机制中发挥作用㊂V a u s o r t等[22]通过对414例M I患者与86例健康对照者全血细胞中包括M I A T在内的5种l n c R N A s 表达水平研究得出结论:与健康志愿者相比,M I患者H I F1a-A S2㊁K C N Q1O T1和MA L A T1升高, A N R I L降低,H I F1a-A S2水平因胸痛发作时间而异,此外,M I A T与吸烟有相关性,与血液中淋巴细胞计数呈正相关,与中性粒细胞计数㊁血小板计数呈负相关,且A N R I L㊁K C N Q1O T1㊁M I A T和MA L A T1对区分S T段抬高心肌梗死和非S T段抬高心肌梗死有参考价值㊂另一项研究,M a等[23]招募212例AM I患者和218例健康对照者㊂使用q R T-P C R和测序技术获得了M I A T的S N P,其中r s5752375和r s9608515的多态性与中国汉族人群的M I密切相关㊂该结果对于M I的早期诊断具有临床重要性㊂这项通过对患者的直接研究,更加充分肯定了M I A T在M I中的作用㊂
5H F
5.1l n c R N AS O X2O T Y染色体性别决定基因簇2重叠转录本(s e x-d e t e r m i n i n g r e g i o n o f Y c h r o m o s o m e-b o x2o v e r l a p p i n g t r a n s c r i p t, S O X2O T)是一种新型的肿瘤相关l n c R N A㊂G r e c o 等[24]研究表明,S O X2O T在非终末期和终末期H F 患者的心脏组织中过表达,提示其可能参与调节H F进展,但是具体的机制G r e c o未明确阐明㊂由于H F的发生与M F密切相关㊂M F是指心肌组织中胶原纤维过度沉积㊂随着O u[25]等研究发现:在H F小鼠模型,通过抑制S O X2O T可减弱小鼠的M F㊂进一步研究发现,S O X2O T以海绵吸附138-5p并上调T G F-β1㊂而T G F-β1是一种重要的促纤维化的细胞因子,与胶原纤维的合成有关㊂以上结果提示S O X2O T可能是H F的重要靶点之一㊂5.2l n c R N A K C N Q1O T1 K C N Q1O T1不仅与M I密切相关,在H F中也发挥着重要的调控作用㊂融合肉瘤(f u s e d i ns a r c o m a,F U S)是广泛表达的多功能蛋白,参与多种生物过程,如D N A修复㊁基因转录㊁氧化应激和线粒体损伤[26]㊂L a i等[27]在阿霉素诱导的H F小鼠模型中,K C N Q1O T1表达上升㊂而K C N Q1O T1本身促进心肌细胞凋亡㊂同时还发现K C N Q1O T1正向调控F U S表达促进H F小鼠的心肌细胞凋亡,而敲除K C N Q1O T1则得出相反的结果㊂
5.3l n c R N A L U C A T1在一项前瞻性㊁多中心的研究中发现H F患者中l n c R N A肺癌相关转录本1 (l u n g c a n c e r a s s o c i a t e d t r a n s c r i p t1,L U C A T1)降低1.7倍,与患者预后不良相关㊂A C16心肌细胞中, L U C A T1可以直接与m i R-612结合,通过l n c R N A L U C A T1/m i R-612/HO X A13轴抑制细胞增殖,促进凋亡㊂因此,这种l n c R N A可能成为一种H F的预后标志物[28]㊂另一项体外实验证明高糖处理的A C16心肌细胞中,L U C A T1表达明显上调,抑制L U C A T1能够下调C Y P11B2基因,从而逆转H G 诱导的心肌细胞损伤,提示L U C A T1可能是糖尿病合并心血管疾病的潜在治疗靶点[29]㊂
5.4l n c R N A G A S L1生长阻滞相关的l n c R N A1
(g r o w t h-a r r e s t-a s s o c i a t e dl n c R N A1,G A S L1)是近年来新发现的l n c R N A,在肺癌中低表达,参与细胞的增殖,具有抗肿瘤作用[30]㊂G A S L1在H F的调节中同样发挥着重要作用㊂D e n g等[30]入组72例H F患者,发现H F患者中G A S L1表达降低,而T G F-β1表达升高㊂进一步通过A C16体外实验证实G A S L1过表达可能通过下调T G F-β1来改善H F的证据㊂更重要的是:通过统计发现血浆中G A S L1水平较低的患者的总生存率明显低于血浆中G A S L1水平较高的患者㊂综上所述,G A S L1不仅是潜在的诊断标志物,还能改善H F患者的预后㊂
㊃464㊃‘临床荟萃“2021年5月20日第36卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2021,V o l36,N o.5
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6A P
A P是C A D最常见的临床表现之一,与心肌缺血相关㊂但国内外相关文献报道较少㊂近期,李香梅等[31]在一项病例对照研究中发现外周血l n c R N A E N S T00000589524.1在S A P患者中表达明显上调㊂而宋宁等[32]同样在病例对照研究发现l n c R N A E N S T00000418539.1诊断S A P的灵敏度较高,其可能是S A P的潜在生物标志物㊂遗憾的是,两位学者均未阐述具体的机制,需要更多的基础研究寻找其分子机制,争取早日用于临床治疗㊂
7C T O
侧支动脉的生长为C T O患者的血液灌注提供了另一种途径,这一过程称为侧支动脉形成㊂虽然这些侧支往往不能使心脏灌注恢复到正常水平,但可以向心脏缺血区持续灌注,从而预防或减轻心肌缺血,缩小梗死面积,保护左心室功能,甚至降低病死率[33]㊂白血病诱导的非编码激活因子R N A-1 (l e u k e m i a-i n d u c e d n o n c o d i n g a c t i v a t o r R N A-1, L U N A R1)是一种受N o t c h信号调控的特异性细胞间黏附分子l n c R N A㊂L U N A R1的表达是由胰岛素样生长因子受体-1基因位点的增强子调控,其转录过程首次在人类T细胞白血病中被发现㊂研究表明L U N A R1不仅能增强胰岛素样生长因子受体-1的表达,还能促进血管生成,提高细胞存活率[34]㊂L u 等[35]发现C T O患者L U N A R1与微血管生成之间直接相关,循环中l n c R N A L U N A R1水平与冠状动脉侧支良好及R e n t r o p评分均呈正相关㊂这表明L U N A R1促进C T O侧支发育,增加心肌灌注㊂8结语与展望
l n c R N A在C A D发生发展及疾病的诊断和预测方面具有重要价值,对心血管疾病具有重要的诊断和预测作用㊂目前的研究已经部分揭示C A D及其亚型均存在某些特异性及敏感性较高的l n c R N A㊂但l n c R N A表达水平与冠心病的严重程度以及疾病的预后的相关研究资料仍相对较少,需要进一步努力及探索㊂
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收稿日期:2021-01-04编辑:武峪峰
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