萝卜硫素在精神科的应用研究进展

基金项目：国家卫生公益性行业科研专项经费项目（编号：２０１００２００３）；山东省自然科学基金项目（编号：ＺＲ２０１７ＬＨ０３６）
作者单位：１．２７２０６７山东济宁，济宁医学院精神卫生学院　２．济宁市精神病防治院　３．中南大学湘雅二医院精神卫生研究所通讯作者：赵靖平，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈａｏｊｉｎｇｐｉｎｇｃｓｕ＠１６３．ｃｏｍ；翟金国，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈａｉｊｉｎｇｕｏ＠１６３．ｃｏｍ
萝卜硫素在精神科的应用研究进展
刘　敏１　翟金国１　许　静２　吴仁容３　赵靖平３
【摘要】　近年来，萝卜硫素在精神障碍的预防与治疗中越来越受到重视。

萝卜硫素作为一种核因子红细胞 ２相关因子 ２
激活剂，具有抗氧化应激、抗炎、神经保护等作用，越来越多地应用于精神分裂症、孤独症谱系障碍、抑郁障碍、焦虑障碍、阿尔茨海默病等精神障碍的辅助治疗，产生一定的疗效，具有较好的安全性。

本文对萝卜硫素在精神科应用的研究进展作一综述。

【关键词】　萝卜硫素　精神障碍　临床应用
【中图分类号】Ｒ７４９ 【文献标识码】　Ａ 【文章编号】　２０９５－９３４６（２０２０）－０２－０１４７－０５ｄｏｉ
：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５－９３４６．２０２０．０２．０１８ 萝卜硫素（Ｓｕｌｆｏｒａｐｈａｎｅ，ＳＦＮ），化学名为１ 异硫氰酸 ４ 甲磺酰基丁烷，是一种异硫氰酸盐，由植物体内黑芥子酶水解硫代葡萄糖苷（Ｇｌｕｃｏｒａｐｈａｎｉｎ，ＧＦ）生成，在西兰花、芥蓝、北方圆红萝卜等十字花科植物中含量较丰富，是目前在蔬菜中发现的抗癌效果最好的
植物活性物质，作为食品、膳食补充剂被广泛食用［１］。

ＳＦＮ作为常见的抗氧化剂，目前研究最广泛的是其抗癌特性，其次是改善ＩＩ型糖尿病患者的血糖水平，还具有神经营养作用以及表观遗传调节作用等。

近年来，越来越多的研究表明，ＳＦＮ在精神障碍的治疗与预防中发挥重要作用，为精神障碍的治疗与预防提供了新的思路。

本文对ＳＦＮ在精神科应用相关文献进行综述。

１　ＳＦＮ的作用机制
以线粒体为主要靶目标的氧化应激过程与很多疾病有关，如脑、心脏、肝脏相关疾病，氧化应激可损伤线粒体ＤＮＡ、蛋白质和脂质等，引起线粒体谷胱甘肽缺
失等反应［２］
，可能导致神经元、突触等破坏，影响认知功能，导致精神症状等。

有不少研究［３～５］表明，首发、
未用药和慢性精神分裂症患者外周血中促氧化物如一氧化氮、脂质过氧化产物、丙二醛等水平升高，而抗氧化物水平降低，包括总抗氧化水平、谷胱甘肽（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，ＧＳＨ）、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶（ＳｕｐｅｒｏｘｉｄｅＤｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）等水平降低。

也
有研究［５］
结果显示，首发精神分裂症患者外周血中
ＧＳＨ水平与患者的执行功能呈正相关，氧化应激损伤与精神分裂症患者阴性症状的严重程度密切相
关［６，７］。

这表明，氧化应激可能是精神分裂症病理机
制之一。

ＳＦＮ作为一种抗氧化剂，具有抗氧化应激作
用，可诱导ＩＩ相解毒酶的活性，如ＳＯＤ、血红素氧合酶 １和醌氧化还原酶 １（ＱｕｉｎｏｎｅＯｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ １，ＮＱＯ
１）等，同时能够抑制有毒化合物Ｉ相解毒酶［２］。

有证据［
８］
表明，ＳＦＮ能够保护大鼠成肌细胞氧化应激和细胞凋亡。

动物实验［
９］
结果证实，ＳＦＮ通过抗氧化作用，改善小鼠的脉冲前抑制缺陷和过度运动，并对苯环己哌啶（Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ，ＰＣＰ）导致的小鼠认知功能障碍具有治疗和预防作用。

由此推断，ＳＦＮ也有可能改善精神分裂症等精神障碍患者的认知功能障碍。

ＳＦＮ的抗癌作用也与抗氧化应激过程有关。

ＳＦＮ具有抗炎作用已经得到广泛证实。

ＳＦＮ的抗炎活性主要源于抑制核因子ｋＢ（ＮＦ ｋＢ）通路，导致ＮＦ ｋＢ表达和ＩｋＢ磷酸化水平降低，环氧化酶、一氧化氮合酶、肿瘤坏死因子α（ＴｕｍｏｒＮｅｃｒｏｓｉｓＦａｃｔｏｒ α
，ＴＮＦ α
）、白细胞介素６（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６，ＩＬ ６）等水平降低［２］。

最近的研究［１０］表明，ＳＦＮ通过抑制纹状体丝裂
原激活蛋白激酶和Ｎ
Ｆ ｋＢ通路，减少细胞凋亡，降低小胶质细胞活化水平和促炎症因子表达水平，从而改
善动物模型小鼠神经功能障碍。

研究［１１］
还发现，无论
动物细胞培养，还是人体体外试验，ＳＦＮ均可抑制脂多糖（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈｒｉｄｅ，ＬＰＳ）引起的炎症因子分泌，如ＩＬ ６、ＴＮＦ α
、白细胞介素β等。

为数不多的研究［１２～１４］
发现，ＳＦＮ还具有表观遗传
调节作用。

ＳＦＮ能够抑制组蛋白去乙酰化酶（ＨｉｓｔｏｎｅＤｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＤＡＣ），ＨＤＡＣ能够介导蛋白去乙酰化过程。

Ｓ
ＦＮ可通过抑制ＨＤＡＣ活性增加阿尔茨海默病小鼠模型神经元脑源性神经营养因子表达［１５］
，因此
ＳＦＮ对神经退行性病变、精神分裂症患者的认知功能障碍、阴性症状，孤独症谱系障碍等疾病都有可能产生
７
４１精神医学杂志２０２０年第３３卷第２期　ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０２０，Ｖｏｌ３３，Ｎｏ．２
疗效。

ＨＤＡＣ抑制剂单用或与其他药物联合使用可作为一种新的临床治疗手段，有待开展进一步研究证实其疗效。

此外，有报道表明ＳＦＮ具有增强神经元可塑性的作用［１６］。

２　ＳＦＮ在精神科的临床应用
２．１　精神分裂症的辅助治疗　精神分裂症阴性症状与认知缺陷的病理机制仍不清楚，治疗仍是临床难题［２，１７］。

在一项正电子发射断层成像研究中，精神分裂症患者和有亚临床症状的精神病超高危人群的大脑中存在明显的小胶质细胞异常活化，进而产生炎性细胞因子，提示炎症可能参与精神分裂症的病理生理过程［１８］。

在一项荟萃分析中，与健康对照组相比，精神分裂症患者的一氧化氮和脂质过氧化物水平升高，而ＳＯＤ活性显著降低［１９］。

过氧化会导致线粒体功能紊乱，从而使精神分裂症患者出现一系列的认知障碍，这表明氧化应激可能在精神分裂症的发病机制中发挥作用。

尽管精神分裂症的确切病理生理学机制尚不明确，但是氧化应激、炎症都被认为对精神分裂症的病理生理学有贡献。

而ＳＦＮ可以通过抗氧化应激、抗炎等作用来改善精神分裂症的阴性症状及认知缺陷。

因此，ＳＦＮ作为一种潜在的新型“药物”，目前正在研究将其用于精神分裂症的辅助治疗。

ＭａｔｓｕｕｒａＡ等［２０］将母体免疫激活（ＭａｔｅｒｎａｌＩｍｍｕｎｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ＭＩＡ）后精神分裂症样小鼠幼年后代随机分为两组，与安慰剂对照组相比，连续４周服用含０．１％ＧＦ食物颗粒的小鼠后代在新的物体识别试验保留期的探索偏好及大脑内侧前额叶皮层（ｍｅｄｉａｌＰｒｅｆｒｏｎｔａｌＣｏｒｔｅｘ，ｍＰＦＣ）前膜区中的细小烧伤蛋白 免疫反应性（ＰＶ Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ＰＶ ＩＲ）得到显著升高。

这表明在ＭＩＡ后小鼠后代的幼年期和青少年期，摄入０．１％的ＧＦ食物颗粒可预防ＭＩＡ后小鼠后代青少年阶段的认知缺陷和ｍＰＦＣ的ＰＶ ＩＲ免疫反应丧失。

综上所述，在青少年时期早期使用富含ＧＦ的食物可能对精神分裂症等存在认知障碍的精神疾病有预防和治疗作用。

此外研究还发现ＭＩＡ后小鼠幼年后代海马中胞质接头蛋白（Ｋｅｌｃｈ ｌｉｋｅｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ １，Ｋｅａｐ１）和核转录因子Ｅ２相关因子 ２（Ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ２ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ ２，Ｎｒｆ２）基因的异常表达，这提示海马中Ｋｅａｐ１ Ｎｒｆ２系统的异常可能在ＭＩＡ后小鼠幼年后代的认知缺陷中起作用［２０］。

最近一项由ＰＣＰ诱导的精神分裂症样小鼠动物模型实验［９］表明：首先，ＳＦＮ预处理可以显著减轻小鼠的认知缺陷以及对海马ＣＡ３和齿状回这两个区域的８ 羟基 ２’ 脱氧鸟苷（８ ｏｘｏ ｄＧ，ＤＮＡ氧化损伤的标志物）阳性细胞的增加与ＰＶ阳性细胞减少有明显的保护作用，提示青少年期小鼠摄入ＳＦＮ对ＰＣＰ诱导的认知障碍和氧化应激有保护作用；其次，随后亚慢性给药ＳＦＮ可改善ＰＣＰ诱发的小鼠认知功能障碍，提示ＳＦＮ可改善精神分裂症患者的认知功能障碍。

因此，ＳＦＮ可能对精神分裂症患者的认知障碍的辅助治疗有预防或治疗作用。

此外，有研究者［１６］发现：ＳＦＮ预处理显著降低了应激小鼠海马ＣＡ３、齿状回和前额叶皮层中Ｋｅａｐ１和Ｎｒｆ２的水平，而Ｎｒｆ２基因敲除小鼠血清促炎细胞因子水平高于野生型小鼠，这表明ＳＦＮ可能通过激活Ｋｅａｐ１ Ｎｒｆ２系统降低促炎症因子的表达水平来发挥其抗炎作用。

这表明Ｋｅａｐ１ Ｎｒｆ２途径可能在精神分裂症的病理生理中起重要作用。

因此，ＳＦＮ作为Ｎｒｆ２转录因子，可以通过作用于Ｋｅａｐ１ Ｎｒｆ２途径来发挥抗氧化应激与抗炎作用进而用于预防与改善精神分裂症认知障碍的辅助治疗。

最近的一项荟萃分析显示，抗氧化剂ＧＳＨ的合成和代谢异常在精神分裂症的病理生理中可能发挥作用［２１］。

ＧＳＨ是亲核清除剂和酶促抗氧化剂，通过作用于氧化还原调节位点来发挥抗氧化应激作用［２１］。

在一项小鼠体内外实验［２２］中显示：与ＳＦＮ代谢产物芥酸相比，ＳＦＮ诱导的早期神经元适应性机制的激活程度更高，特别是活性核Ｎｒｆ２蛋白的活化和ＧＳＨ的增加，从而保护神经元组织免受凋亡。

一项探讨ＳＦＮ改善精神分裂症患者认知缺陷的临床试验［２３］显示：１０例门诊精神分裂症患者每日服用３次ＳＦＮ（共计３０ｍｇ／ｄ），连续服用８周，共计７例患者完成试验，与基线数据相比，经过８周治疗的患者的单卡学习任务准确度部分的平均得分从０．８８分增加到０．９５分（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号秩检验，Ｐ＝０．０４３）。

这表明，ＳＦＮ有可能改善精神分裂症患者的认知功能，但仍需要进一步的研究。

２．２　抑郁焦虑障碍　尽管抑郁症的病理生理学机制尚不明确，但越来越多的证据表明炎症在抑郁症的病理生理过程中起着重要作用［１６，２４］。

最近几项荟萃分析显示，与健康对照组相比，未进行药物治疗的抑郁症患者血液中的促炎细胞因子（如ＴＮＦ α，ＩＬ ６等）水平更高［２５，２６］。

此外，一项动物实验显示，具有抑郁症样表型的小鼠具有更高水平的促炎细胞因子［１６］。

因此，炎症可能与抑郁症的发展有关，抗炎药可改善抑郁症患者的症状［１６，２７］。

ＳＦＮ作为一种Ｎｒｆ２转录因子激活剂，具有抗炎活性，可通过Ｋｅａｐ１ Ｎｒｆ２系统在抑郁症的炎症中起关键作用，进而发挥其改善抑郁症患者的抑郁和焦虑障碍的作用。

ＷｕＳ等［１］的一项动物实验中，连续１４ｄ每天重
８
４
１
精神医学杂志２０２０年第３３卷第２期　ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０２０，Ｖｏｌ３３，Ｎｏ．２
复静脉注射ＳＦＮ（１０ｍｇ／ｋｇ）可以显著减少小鼠在急性应激反应中强迫游泳实验（ＦｏｒｃｅｄＳｗｉｍｍｉｎｇＴｅｓｔ，ＦＳＴ）、悬尾实验（ＴａｉｌＳｕｓｐｅｎｓｉｏｎＴｅｓｔ，ＴＳＴ）的静止时间和新颖性抑制喂养试验中的摄食潜伏期，增加野外试验中心区的摄食潜伏期，这提示反复注射ＳＦＮ对急性应激小鼠有抗抑郁和抗焦虑作用。

其次，在慢性轻度应激（ＣｈｒｏｎｉｃＭｉｌｄＳｔｒｅｓｓ，ＣＭＳ）小鼠模型中，反复注射ＳＦＮ与氟西汀可以显著增加ＣＭＳ小鼠的蔗糖偏好实验的蔗糖偏好，并增加了ＣＭＳ小鼠ＦＳＴ与ＴＳＴ的静止时间，这提示反复注射ＳＦＮ与氟西汀能够逆转ＣＭＳ小鼠的抗抑郁和抗焦虑行为。

此外，研究还发现反复注射ＳＦＮ可降低ＣＭＳ小鼠血清中皮质酮、促肾上腺皮质激素、ＩＬ ６、ＴＮＦ α水平，这提示反复给药ＳＦＮ可抑制ＣＭＳ小鼠下丘脑 垂体 肾上腺（Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ａｄｒｅｎａｌ，ＨＰＡ）轴的过度活动和炎症反应。

综上所述，ＳＦＮ在应激性抑郁小鼠模型中具有抗抑郁和抗焦虑样活性，其可能通过抑制ＨＰＡ轴和应激炎性反应来发挥其作用［１］。

ＳＦＮ具有与临床上广泛应用的经典抗抑郁药物氟西汀相当的抗抑郁和抗焦虑作用，可能为抑郁症的治疗提供一种新方向。

一项探讨ＳＦＮ对ＬＰＳ诱导小鼠抑郁样行为的预防作用的实验［２８］，结果显示，在幼年和青少年期饮食中摄入０．１％的ＧＦ可以预防ＬＰＳ诱导的抑郁样行为的发生。

这表明补充富含ＳＦＮ的十字花科蔬菜植物，如西兰花芽，很可能可以预防人类炎症性相关抑郁症的发病。

ＹａｏＷ等［１６］的研究结果表明，Ｋｅａｐ１ Ｎｒｆ２系统在抑郁症的病理生理过程中起着关键作用，同时也表明在青少年发育过程中摄入０．１％的ＧＦ颗粒可能会增强成年期的应激恢复能力。

目前ＳＦＮ也正在被开发用于治疗慢性疼痛相关焦虑和抑郁。

一项临床试验［２７］结果表明：在患有坐骨神经慢性收缩引起的神经病理性疼痛的Ｃ５７ＢＬ／６小鼠中，反复腹腔注射ＳＦＮ除了能抑制神经病理性疼痛相关的伤害性反应外，在术后２８ｄ还可减轻与持续性神经病理性疼痛相关的焦虑和抑郁样行为，以及改善吗啡的抗超敏作用。

总之，这些结果提示ＳＦＮ可能是治疗慢性疼痛相关焦虑和抑郁的新靶点。

综上所述，ＳＦＮ具有抗抑郁、抗焦虑作用，可能为抑郁焦虑障碍的预防与治疗提供一种新可能。

２．３　孤独症谱系障碍　最近评价ＳＦＮ对年轻男性（１３～２７岁）中重度孤独症谱系障碍（ＡｕｔｉｓｍＳｐｅｃｔｒｕｍＤｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＳＤ）神经治疗作用的一项随机、双盲、安慰剂对照研究［２９］中，２９例ＡＳＤ患者每天口服５０～１５０μｍｏｌ剂量的ＳＦＮ为期１８周，随后４周不进行治疗，与１５例安慰剂受试者相比，其行为评定量表、社会反应性量表和临床整体印象改善量表较服用安慰剂的患者评分显著降低。

其中，在临床整体印象改善量表中，接受ＳＦＮ的受试者在社交、异常行为和言语交流方面有显著改善。

在停止使用ＳＦＮ后，所有量表的总分均上升至预处理水平，而社交、异常行为和言语交流方面的显著改善在停止治疗后也有所倒退。

在另一项针对ＡＳＤ患者为期１８周的随机、双盲、安慰剂对照研究［３０］中，２６例随机接受ＳＦＮ治疗，１４例接受安慰剂治疗。

结果显示，在整个研究过程中，服用ＳＦＮ的２６例受试者中，有１７例（约６５％）ＡＳＤ症状（如社会交往、异常行为和言语交际等）显著改善，其中大多数在终止干预４周后恢复到基线水平。

而服用安慰剂的患者未见明显变化。

以上表明，ＳＦＮ作为一种安全有效的替代性神经治疗成分，能显著改善社会交往能力、异常行为和言语交流，并减轻了一些ＡＳＤ症状，如易怒和运动刻板印象［２９，３０］。

因此，ＳＦＮ为ＡＳＤ患者的治疗提供了一种新希望。

２．４　阿尔茨海默病　ＳＦＮ也被应用于阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）的治疗研究。

ＺｈａｎｇＲ等［３１］在一项探讨ＳＦＮ对ＡＤ小鼠的神经保护作用的研究中显示，ＳＦＮ能明显改善小鼠Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫和野外实验中的空间认知障碍和运动能力下降，以及可显著减少ＡＤ小鼠淀粉样蛋白ｂ（Ａｍｙｌｏｉｄｂ，Ａｂ）免疫活性斑块的增加。

这表明ＳＦＮ可能在ＡＤ进展中改善神经行为缺陷、保护大脑免受Ａｂ沉积和过氧化应激。

综上所述，ＳＦＮ作为一种很有前途的具有神经保护特性的植物化学物质，可能在ＡＤ的治疗方面发挥重要作用。

２．５　其他应用研究　ＳＦＮ也被用来预防与治疗抗精神病药物（ＡｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃＤｒｕｇｓ，ＡＰｓ）的氧化应激所引起的不良反应［３２］。

目前有一项针对ＳＦＮ对ＡＰｓ诱导的多巴胺能神经母细胞瘤细胞氧化应激的保护作用的研究［３２］，结果表明，ＳＦＮ对多巴胺能神经母细胞瘤细胞的保护作用似乎是通过提高ＧＳＨ水平和诱导ＮＱＯ １活性，并清除亲电醌和自由基氧来介导的，这表明ＳＦＮ保护细胞免受ＡＰｓ的毒性。

基于这些考虑，ＳＦＮ可能是一种潜在的具有神经保护特性的天然化合物，在预防和治疗ＡＰｓ的不良反应方面具有潜在作用［３２］。

一项研究［３３］表明，ＳＦＮ通过抑制ＨＤＡＣ和增加组蛋白乙酰化来阻止乙醇诱导的细胞凋亡，从而防止胎儿酒精综合征的发生，这表明ＳＦＮ可能通过表观遗传调控抗凋亡基因的表达来防止胎儿酒精综合征的发生。

此外，ＳＦＮ可通过激活多巴胺能神经元中的Ｎｒｆ２转录因子来增加ＧＳＨ，所以这可能是帕金森病的一种有前途的神经保护策略［２２］。

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４
１
精神医学杂志２０２０年第３３卷第２期　ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０２０，Ｖｏｌ３３，Ｎｏ．２
３　小结
ＳＦＮ作为一种Ｎｒｆ２转录因子，通过多种作用机制发挥抗氧化、抗炎、神经保护等作用，在治疗和预防精神障碍方面具有一定的有效性，尤其是在改善患者的认知功能方面具有潜在作用。

其还具有口服安全性，暂无不良反应报告，以及静脉注射能穿透血脑屏障等优点。

ＳＦＮ作为精神障碍治疗和预防潜在的辅助手段，应在未来得到充分的研究。

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（收稿日期：２０２０－０２－２７）
统计学中有关问题
１．假设检验的注意事项
（１）假设检验应注意资料的可比性。

保证比较组间的可比性是假设检验的前提。

为了保证资料的可比性，必须要有严密的抽样设计。

（２）要注意选用的假设检验方法的应用条件。

资料性质不同，设计类型不同，样本含量大小不同，检验方法也不同。

（３）结论不能绝对化。

由于假设检验是根据抽得的样本资料对总体的某种特征作出判断，而样本只反映总体的部分特征，由它来推断总体的特征就不能有百分之百的把握，因此假设检验作出的判断有可能是错误的。

（４）正确区分差别有无统计意义与有无专业上的实际意义。

差别有统计意义只说明相应的总体均数有差别，不说明差别的大小。

至于相应总体均数相差多少，有何专业意义，那是另一个概念。

２．什么是小概率原理
小概率原理：发生概率很小的随机事件（小概率事件）在一次实验中几乎是不可能发生的。

根据这一原理，可以先假设总体参数的某项取值为真，也就是假设其发生的可能性很大，然后抽取一个样本进行观察，如果样本信息显示出现了与事先假设相反的结果且与原假设差别很大，则说明原来假定的小概率事件在一次实验中发生了，这是一个违背小概率原理的不合理现象，因此有理由怀疑和拒绝原假设；否则不能拒绝原假设。

检验中使用的小概率是检验前人为指定的。

《精神医学杂志》编辑部
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１精神医学杂志２０２０年第３３卷第２期　ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０２０，Ｖｏｌ３３，Ｎｏ．２。