遗传因素与药物作用.
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药代参数
AUC（ng/ml） t1/2（h） 美托洛尔（M%） 羟化美托洛尔（OH-M%） M/OH-M 比值 β- 受体阻断作用（心率%）
强代谢者
1246± 769 2.8±1.1 3.2±2.3 11.1±4.5 0.14±0.19 5.3±5.6
弱代谢者
7750± 1220* 7.6±1.6 14.7±7.0* 0.7±0.3* 19±3.5 18.9±3.8
CYP2C19存在种族差异，PM白人发生率为3-5%，
东方人13-23%，中国人14.3%。 在EM和PM个体给予同一剂量地西泮，血药浓度 可相差30倍。临床报道：中国人地西泮剂量约 为白种人的1/2
奥美拉唑在CYP2C19 PM和EM者中血药峰浓度相差
约 7 倍。溃疡愈合率：PM > EM，EM杂合子 >
最常见的无功能等位基因（PM型): CYP2D6*3，CYP2D6*4，
CYP2D6*5, CYP2D6*6和CYP2D6*7。
2017/10/11
21
CYP2C19
PM:弱代谢者 (酶活性低下或 无活性)
EM：强代谢者 (酶活性正常)
CYP2C19代谢的药物有普萘洛尔、地西泮、丙米嗪、 美酚妥因、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等.
基因剂量效应
CYP2C19*2/*2
CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*1
X X
Mean±95% confidence limits of omeprazole (mg/lL)
X
Hours after 40 mg omeprazole application
CYP2C9
PM:弱代谢者 (酶活性低下或 无活性)CΒιβλιοθήκη P2C9*3/*3100 80
CYP2C9*1/*3
CYP2C9*1/*1
清除率比较
60 40 20 0
甲苯磺丁脲
格列本脲
格列甲嗪
格列美脲
那格列奈
Shon 2002, Niemi 2002 Lee 2002, Kirchheiner 2002 Kirchheiner 2002
Kidd 1999
Niemi 2002
EM纯合子。
2017/10/11
CYP2C19至少存在14种突变基因。中国人PM均为
CYP2C19*2和CYP2C19*3。
CYP2C19催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量 效应。 临床应用经CYP2C19代谢的药物时应进行剂量的
调整及合并用药的药物相互作用。
2017/10/11
三种基因型的表型和突变等位基因拷贝数线性相关
细胞色素P450酶系
命名：
CYP1A1
酶系 家族 亚家族 酶个体
基因：CYP1A1
13
人体P450家族及其亚族
家族 亚族
1A
分子种类
1A1 1A2
CYP1 CYP2
CYP3 CYP4
2A 2B 2C 2D 2E 3A 4B
2A1 2B1 2B6 2C8 2C9 2C18 2C19 2D6 2E1 3A4 3A5 3A7 4B1
钙拮抗剂与伊曲康唑
病例：女性患者，68岁，高血压 患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良好。 为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日 为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑2-3天后，开 始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮 肿消失。 作用机制： 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿。为特 异性不良反应，发生率小于5%。 2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4有关。伊 曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，错开服 药时间也不能避免相互作用。
甲基转移酶等
一.细胞色素P450酶系基因多态性
细胞色素P450酶系
(cytochrome p450, CYP450) 基因超家族编码的酶蛋白 酶蛋白结构与血红蛋白相似
以 Fe2+为中心的血红素
CYP450分子构象
血红素与CO结合后在 450 nm有最大吸收
CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级
CYP2C9 的遗传多态性存在明显的种族差异。 CYP2C9*1、CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 在白种人中 发生频率分别为70%、22%和8% (酶活性异常达30%)，
东方人中分别为 92%、0%和 8% (酶活性异常8%)。
华法林（Warfarin）
治疗指数低，安全范围小；
决定药物行为和敏感性的全基因谱。
比遗传药理学研究的范围要广 。
PGx= 药理学 + 基因组学
第二节
药物代谢酶的基因多态性
药物代谢酶 (drug metabolism enzyme)
药物的生物转化 Ⅰ相代谢反应（氧化、还原、水解） Ⅱ相代谢反应（结合）
药物代谢酶
细胞色素P450酶；N-乙酰基转移酶；N-
酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度<40%
者归入不同家族，用阿拉伯数字表示，如
CYP1~CYP4
将同源性>55%者划入同一亚家族，用大写英文
字母表示，如CYP1A
根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用 阿拉伯数字编序，如CYP1A1;再以*1表示野生 型，*2以后表示变异型，如CYP1A1*2
CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人
群分布特征呈遗传多态性。
CYP2D6
代谢的临床常用药物:
抗心律失常药 β受体阻断药 抗高血压药 三环抗抑郁药
CYP2D6
超快代谢者（UM) 强代谢者（EM) 中间代谢者（IM) 弱代谢者（PM)
美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系 Fux et al., CPT 2006
3 、前体药物蓄积，不能产生 3、前体药的活性代
对于安全范围较窄的药物尤其重要
CYP3A
CYP3A4肝脏CYP450酶总量的25％，代谢38个类
别约150种药物，代谢临床药物60％。
CYP3A4活性存在个体差异，受环境因素影响多，
遗传影响相对少。
诱导剂和抑制剂 临床上因CYP450抑制而引起的药物相互作用远
CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关；
CYP2C9*3 纯合子病人每天只需 0.5mg 消旋华法 林，而 CYP2C9 野生型病人每天需 5-8mg( 相差
十多倍)才能达到相同的治疗效果。
CYP2C9*3 病人治疗之初还表现更多的不良反
应以及出血并发症的危险性。
磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3
种族差异 个体差异
剂量可能并不适合其它国家的 人群而导致药物疗效不佳，甚 至出现严重的不良反应 (propranolol)
我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使用，由 于个体差异和种族差异 (基因序列不同 )的原因常常导 致相当比例的病人药物疗效差。
在日本发生的Arava（爱若华，
来氟米特）事件。
目前一些制药公司在新药研发中已规定
所有开发的新药应确定该药是否由 CYP3A 催化代谢 (药品说明书)，可见确定一种药
物是否由 CYP3A 催化代谢具有重要的临床
意义 。
药物代谢酶遗传多态性 与肿瘤易感性
药物代谢酶参与许多常见致癌物的活化或解
毒过程,且由于基因多态性,其活性存在个体及种
族差异.有关药物代谢酶基因多态性与肿瘤易感性
CYP2C9*2 和CYP2C9*3 均为CYP2C9 PM CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，
其频率2.1％-4.5％。
2017/10/11
27
CYP2C9 代 谢酶多态性 的主要原因 是基因突变
最常见的 突变为 CYP2C9*2 CYP2C9*3
突变均使 CYP2C9 酶活性 丧失
浓度至少增加50%，严重中毒者可致死.
2008年FDA通告医务人员和患者并要求企业修改说明书， 哺乳期妇女服用可待因前因先检查CYP2D6 基因多态性。
具有高度的遗传多态性
EM占人群的75%-85%，IM：30%-35%,PM:5%-10%,UM:5%-
10%
迄今已发现CYP2D6的等位基因已从CYP2D6*1到CYP2D6*44.
法国安万特(Arentis)公司
生产的治疗风湿性关节炎新药
Arava（爱若华）。1998年被美国FDA批准在美国上市。2003
年在日本上市4个月，应用该药3412名患者，先后有5人死于 间质性肺炎，还有11名患上了间质性肺炎不得不接受治疗。 原因是药物剂量存在着种族差异，我国减半量应用上万例患 者，无1例发生间质性肺炎。
的研究正日益吸引了越来越多的关注。
CYP1A1与肿瘤
基因组 基因 基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
遗传药理学–PHARMACOGENETICS 研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。 编码药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代 谢酶的基因个体变异引起的药物反应异常的学科。 药物基因组学 – PHARMACOGENOMICS
药物个体差异的影响因素
身高/体重 性别 环境因素 年龄
基因多态性
老年人 儿童 新生儿
饮食 / 吸烟/ 合并用药
药物反应个体差异 病程
并发症
脏器功能
肝, 肾, 心
药物反应个体差异的主要原因是遗传变异
长期以来，临床用药总是针对 同一种疾病应用相同的剂量
临床医生都是根据开发这一药 物的国家以当地种族人群为试 验对象得出的剂量给药
EM：强代谢者 (酶活性正常)
CYP2C9代谢华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲 苯磺丁脲及各种非甾体类抗炎药；部分激素和内源性 物质（如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。）
CYP2C9 PM的发生率约为1/500
存在三种等位基因：CYP2C9*1 、CYP2C9*2 、 CYP2C9*3
Kirchheiner 2004
药物代谢酶的多态性对药代学和药效学的影响
类型 药代学 生物利用度和提高血药浓度 药物在体内蓄积 活性代谢物 药效学 与毒性 毒性时间 谢物生成减少或缺 乏，致使治疗失败 强代谢者 则相反 则相反 弱代谢者 1. 降低首过效应，增加口服 1、加强药物的反应 2. 降低清除率，延长半衰期， 2、延长药物效应及
在药物代谢中起重要作用的CYP
CYP3A4亚族，参与全部药物的50%代谢 CYP2D6约为30%
CYP2C9约占10%
CYP1A2约占4%
CYP2A6和CYP2C19分别占2%
细胞色素P450酶特点：
选择性低
变异性大
被诱导或抑制
人类许多药物代谢CYP450s酶具有遗传变异, 大量研究表明：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、
100
Metoprolol plasma con.
90 80
浓度相差： 60 倍
80.5
70
(ng/ml)
60 50
50.8
40
30 20 10
0
14.2
1.3
UM 100
3.9
EM 100 EM/het. 100
Dose [mg]
IM 78
PM 74
美托洛尔在CYP2D6不同表型者 服药后药动学及β-受体阻断作用
遗传因素与药物作用
genetic factors and drug action
第一节
概
述
药物反应个体差异在临床极为普遍
毒副反应
相同病症 相同治疗药物 相同剂量
治疗作用 治疗失败
常见临床药物治疗有效率
哮喘、糖尿病、抑郁症等 60% <50% 丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 抗肿瘤药物 <24%
19
1 产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产
后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第12天婴儿皮肤呈 灰色，呼吸困难，于第13 天死亡。监测血浓度吗啡为
70ng/ml， 而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。经基因
酶谱检查，该产妇也是CYP2D6 基因多态性的UM 者。一般正 常母亲口服可待因60mg/q6h，多次服用后吗啡血浓度为1.9～ 20.5 ng/ml，新生儿为0～2.2 ng/ml。曾经已有多次报告和 试验证实，UM 者与EM 者服用同等剂量可待因后，血清吗啡
较因CYP450诱导引起的常见
可抑制CYP3A4的药物
大环内酯类抗生素
唑类抗真菌药物
H2受体阻滞剂
皮质激素
口服避孕药
特非那定
为第二代非镇静性抗组胺药物，1986~1996年， 17个国家976例严重心律失常，致死98例； 特非那定主要由CYP3A4代谢为特非那定酸，该 代谢物可发挥抗组胺作用，心脏毒性也比原型药 物显著为低； 抑制CYP3A4时，特非那定血药浓度明显升高， 最终发生尖端扭转型室性心动过速
AUC（ng/ml） t1/2（h） 美托洛尔（M%） 羟化美托洛尔（OH-M%） M/OH-M 比值 β- 受体阻断作用（心率%）
强代谢者
1246± 769 2.8±1.1 3.2±2.3 11.1±4.5 0.14±0.19 5.3±5.6
弱代谢者
7750± 1220* 7.6±1.6 14.7±7.0* 0.7±0.3* 19±3.5 18.9±3.8
CYP2C19存在种族差异，PM白人发生率为3-5%，
东方人13-23%，中国人14.3%。 在EM和PM个体给予同一剂量地西泮，血药浓度 可相差30倍。临床报道：中国人地西泮剂量约 为白种人的1/2
奥美拉唑在CYP2C19 PM和EM者中血药峰浓度相差
约 7 倍。溃疡愈合率：PM > EM，EM杂合子 >
最常见的无功能等位基因（PM型): CYP2D6*3，CYP2D6*4，
CYP2D6*5, CYP2D6*6和CYP2D6*7。
2017/10/11
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CYP2C19
PM:弱代谢者 (酶活性低下或 无活性)
EM：强代谢者 (酶活性正常)
CYP2C19代谢的药物有普萘洛尔、地西泮、丙米嗪、 美酚妥因、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等.
基因剂量效应
CYP2C19*2/*2
CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*1
X X
Mean±95% confidence limits of omeprazole (mg/lL)
X
Hours after 40 mg omeprazole application
CYP2C9
PM:弱代谢者 (酶活性低下或 无活性)CΒιβλιοθήκη P2C9*3/*3100 80
CYP2C9*1/*3
CYP2C9*1/*1
清除率比较
60 40 20 0
甲苯磺丁脲
格列本脲
格列甲嗪
格列美脲
那格列奈
Shon 2002, Niemi 2002 Lee 2002, Kirchheiner 2002 Kirchheiner 2002
Kidd 1999
Niemi 2002
EM纯合子。
2017/10/11
CYP2C19至少存在14种突变基因。中国人PM均为
CYP2C19*2和CYP2C19*3。
CYP2C19催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量 效应。 临床应用经CYP2C19代谢的药物时应进行剂量的
调整及合并用药的药物相互作用。
2017/10/11
三种基因型的表型和突变等位基因拷贝数线性相关
细胞色素P450酶系
命名：
CYP1A1
酶系 家族 亚家族 酶个体
基因：CYP1A1
13
人体P450家族及其亚族
家族 亚族
1A
分子种类
1A1 1A2
CYP1 CYP2
CYP3 CYP4
2A 2B 2C 2D 2E 3A 4B
2A1 2B1 2B6 2C8 2C9 2C18 2C19 2D6 2E1 3A4 3A5 3A7 4B1
钙拮抗剂与伊曲康唑
病例：女性患者，68岁，高血压 患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良好。 为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日 为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑2-3天后，开 始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮 肿消失。 作用机制： 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿。为特 异性不良反应，发生率小于5%。 2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4有关。伊 曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，错开服 药时间也不能避免相互作用。
甲基转移酶等
一.细胞色素P450酶系基因多态性
细胞色素P450酶系
(cytochrome p450, CYP450) 基因超家族编码的酶蛋白 酶蛋白结构与血红蛋白相似
以 Fe2+为中心的血红素
CYP450分子构象
血红素与CO结合后在 450 nm有最大吸收
CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级
CYP2C9 的遗传多态性存在明显的种族差异。 CYP2C9*1、CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 在白种人中 发生频率分别为70%、22%和8% (酶活性异常达30%)，
东方人中分别为 92%、0%和 8% (酶活性异常8%)。
华法林（Warfarin）
治疗指数低，安全范围小；
决定药物行为和敏感性的全基因谱。
比遗传药理学研究的范围要广 。
PGx= 药理学 + 基因组学
第二节
药物代谢酶的基因多态性
药物代谢酶 (drug metabolism enzyme)
药物的生物转化 Ⅰ相代谢反应（氧化、还原、水解） Ⅱ相代谢反应（结合）
药物代谢酶
细胞色素P450酶；N-乙酰基转移酶；N-
酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度<40%
者归入不同家族，用阿拉伯数字表示，如
CYP1~CYP4
将同源性>55%者划入同一亚家族，用大写英文
字母表示，如CYP1A
根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用 阿拉伯数字编序，如CYP1A1;再以*1表示野生 型，*2以后表示变异型，如CYP1A1*2
CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人
群分布特征呈遗传多态性。
CYP2D6
代谢的临床常用药物:
抗心律失常药 β受体阻断药 抗高血压药 三环抗抑郁药
CYP2D6
超快代谢者（UM) 强代谢者（EM) 中间代谢者（IM) 弱代谢者（PM)
美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系 Fux et al., CPT 2006
3 、前体药物蓄积，不能产生 3、前体药的活性代
对于安全范围较窄的药物尤其重要
CYP3A
CYP3A4肝脏CYP450酶总量的25％，代谢38个类
别约150种药物，代谢临床药物60％。
CYP3A4活性存在个体差异，受环境因素影响多，
遗传影响相对少。
诱导剂和抑制剂 临床上因CYP450抑制而引起的药物相互作用远
CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关；
CYP2C9*3 纯合子病人每天只需 0.5mg 消旋华法 林，而 CYP2C9 野生型病人每天需 5-8mg( 相差
十多倍)才能达到相同的治疗效果。
CYP2C9*3 病人治疗之初还表现更多的不良反
应以及出血并发症的危险性。
磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3
种族差异 个体差异
剂量可能并不适合其它国家的 人群而导致药物疗效不佳，甚 至出现严重的不良反应 (propranolol)
我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使用，由 于个体差异和种族差异 (基因序列不同 )的原因常常导 致相当比例的病人药物疗效差。
在日本发生的Arava（爱若华，
来氟米特）事件。
目前一些制药公司在新药研发中已规定
所有开发的新药应确定该药是否由 CYP3A 催化代谢 (药品说明书)，可见确定一种药
物是否由 CYP3A 催化代谢具有重要的临床
意义 。
药物代谢酶遗传多态性 与肿瘤易感性
药物代谢酶参与许多常见致癌物的活化或解
毒过程,且由于基因多态性,其活性存在个体及种
族差异.有关药物代谢酶基因多态性与肿瘤易感性
CYP2C9*2 和CYP2C9*3 均为CYP2C9 PM CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，
其频率2.1％-4.5％。
2017/10/11
27
CYP2C9 代 谢酶多态性 的主要原因 是基因突变
最常见的 突变为 CYP2C9*2 CYP2C9*3
突变均使 CYP2C9 酶活性 丧失
浓度至少增加50%，严重中毒者可致死.
2008年FDA通告医务人员和患者并要求企业修改说明书， 哺乳期妇女服用可待因前因先检查CYP2D6 基因多态性。
具有高度的遗传多态性
EM占人群的75%-85%，IM：30%-35%,PM:5%-10%,UM:5%-
10%
迄今已发现CYP2D6的等位基因已从CYP2D6*1到CYP2D6*44.
法国安万特(Arentis)公司
生产的治疗风湿性关节炎新药
Arava（爱若华）。1998年被美国FDA批准在美国上市。2003
年在日本上市4个月，应用该药3412名患者，先后有5人死于 间质性肺炎，还有11名患上了间质性肺炎不得不接受治疗。 原因是药物剂量存在着种族差异，我国减半量应用上万例患 者，无1例发生间质性肺炎。
的研究正日益吸引了越来越多的关注。
CYP1A1与肿瘤
基因组 基因 基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
遗传药理学–PHARMACOGENETICS 研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。 编码药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代 谢酶的基因个体变异引起的药物反应异常的学科。 药物基因组学 – PHARMACOGENOMICS
药物个体差异的影响因素
身高/体重 性别 环境因素 年龄
基因多态性
老年人 儿童 新生儿
饮食 / 吸烟/ 合并用药
药物反应个体差异 病程
并发症
脏器功能
肝, 肾, 心
药物反应个体差异的主要原因是遗传变异
长期以来，临床用药总是针对 同一种疾病应用相同的剂量
临床医生都是根据开发这一药 物的国家以当地种族人群为试 验对象得出的剂量给药
EM：强代谢者 (酶活性正常)
CYP2C9代谢华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲 苯磺丁脲及各种非甾体类抗炎药；部分激素和内源性 物质（如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。）
CYP2C9 PM的发生率约为1/500
存在三种等位基因：CYP2C9*1 、CYP2C9*2 、 CYP2C9*3
Kirchheiner 2004
药物代谢酶的多态性对药代学和药效学的影响
类型 药代学 生物利用度和提高血药浓度 药物在体内蓄积 活性代谢物 药效学 与毒性 毒性时间 谢物生成减少或缺 乏，致使治疗失败 强代谢者 则相反 则相反 弱代谢者 1. 降低首过效应，增加口服 1、加强药物的反应 2. 降低清除率，延长半衰期， 2、延长药物效应及
在药物代谢中起重要作用的CYP
CYP3A4亚族，参与全部药物的50%代谢 CYP2D6约为30%
CYP2C9约占10%
CYP1A2约占4%
CYP2A6和CYP2C19分别占2%
细胞色素P450酶特点：
选择性低
变异性大
被诱导或抑制
人类许多药物代谢CYP450s酶具有遗传变异, 大量研究表明：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、
100
Metoprolol plasma con.
90 80
浓度相差： 60 倍
80.5
70
(ng/ml)
60 50
50.8
40
30 20 10
0
14.2
1.3
UM 100
3.9
EM 100 EM/het. 100
Dose [mg]
IM 78
PM 74
美托洛尔在CYP2D6不同表型者 服药后药动学及β-受体阻断作用
遗传因素与药物作用
genetic factors and drug action
第一节
概
述
药物反应个体差异在临床极为普遍
毒副反应
相同病症 相同治疗药物 相同剂量
治疗作用 治疗失败
常见临床药物治疗有效率
哮喘、糖尿病、抑郁症等 60% <50% 丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 抗肿瘤药物 <24%
19
1 产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产
后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第12天婴儿皮肤呈 灰色，呼吸困难，于第13 天死亡。监测血浓度吗啡为
70ng/ml， 而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。经基因
酶谱检查，该产妇也是CYP2D6 基因多态性的UM 者。一般正 常母亲口服可待因60mg/q6h，多次服用后吗啡血浓度为1.9～ 20.5 ng/ml，新生儿为0～2.2 ng/ml。曾经已有多次报告和 试验证实，UM 者与EM 者服用同等剂量可待因后，血清吗啡
较因CYP450诱导引起的常见
可抑制CYP3A4的药物
大环内酯类抗生素
唑类抗真菌药物
H2受体阻滞剂
皮质激素
口服避孕药
特非那定
为第二代非镇静性抗组胺药物，1986~1996年， 17个国家976例严重心律失常，致死98例； 特非那定主要由CYP3A4代谢为特非那定酸，该 代谢物可发挥抗组胺作用，心脏毒性也比原型药 物显著为低； 抑制CYP3A4时，特非那定血药浓度明显升高， 最终发生尖端扭转型室性心动过速