乳腺癌辅助内分泌治疗相关试验
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0 2 5
Cross-Over Design 916 MBC
458 Letrozole
01
458 Tamoxifen
02
Progression
03
Cross-Over
04
Progression
05
Survival Follow-up
06
Letrozole
07
Tamoxifen
08
Letrozole > Tamoxifen Response Rate (%) P<ier Curve
Letrozole
Tamoxifen
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Months
Proportion of patients without progression
0 2 4
Design
Protocol 024 - Data on file, Novartis Pharma AG
Double-blind, double-dummy, randomized, parallel group, multicenter (55 centers in 16 countries), phase IIb/III trial
对于绝经后激素受体阳性的患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：
01
术后5年AI（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）治疗；
02
已用TAM 2~3年者，可换用依西美坦、阿那曲唑或来曲唑用满5年内分泌治疗；
03
已用TAM 5年者, 后续强化治疗可以用阿那曲唑或来曲唑或依西美坦5年；
04
各种原因不能承受AI治疗者，仍可用TAM治疗 5年。
辅助 化疗
5 年辅助三苯氧胺是标准手段
（2005年） （2005年) BIG 1-98试验 ARNO试验 来曲唑 阿那曲唑
进一步证实了口服TAM能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%与77%（P＜0.00001），而NATO试验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。
Phase III Trial
Femara > AG Clinical Benefit (CR+PR+SD>=6 个月) % P=0.03
P=0.03
14个月
21个月
Femara > AG Median Duration of Clinical Benefit (months)
Anastrozole (Arimdex) vs
Lancet 1998; 351: 1451
Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (I)
Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (II)
Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (III)
乳腺癌的内分泌治疗
1896年 卵巢切除术治疗复发转移乳癌
1922年 放疗卵巢去势
1939年 雄性激素
1944年 人工合成雌激素
1951年 孕激素
1953年 肾上腺切除和下丘脑切除
1973年 三苯氧胺
1981年 芳香化酶抑制剂
1990‘s 新一代的芳香化酶抑制剂
乳癌内分泌治疗历史
Femara® (letrozole) 2.5 mg o.d.
Tamoxifen 20 mg o.d.
Surgery
4 months
(2002年) (2004年) (2003年) ATAC 试验 IES 031试验 MA-17试验 阿那曲唑 依西美坦 来曲唑
Steroidal Inactivators Testolactone Formestane Exemestane
3
不良反应更轻
2
1
选择性抑制芳香化酶
作用强度更强
高选择性芳香化酶抑制剂
01
02
04
vs
Aminoglutethimide (AG)
Femara (Letrozole)
然而，长期使用TAM有可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂进入临床试验，试验结果对TAM的地位提出了挑战。
01
03
02
NSABP-14试验
芳香化酶抑制剂有关研究
ATAC(Arimidex，Tamoxifen Alone or in Combination)试验 ATAC是目前有正式结论的最大样本数的乳腺癌临床试验。本试验共入组9366例，比较了阿那曲唑与TAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。中位随访68个月，与TAM相比，阿那曲唑可明显延长无病生存（阿那曲唑组事件数575个，TAM组651个，P＝0.01）和复发时间（402比498，P＝0.05），而且显著减少了远处转移（324比375，P＝0.04）和对侧乳腺癌的发生（35比59，P=0.01）。
01
02
国际乳腺组（BIG）1-98试验
IES 031（Intergroup Exemestane Study 031）试验
EBCTCG
于1998年发表了55组共37000例随机临床试验的荟萃分析结果。口服TAM 5年能显著提高患者的10年DFS和OS。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低15.2%与10.9%以及14.9%与5.6%（P值均＜0.00001），并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服TAM 2年的疗效优于1年，5年优于2年。
MA.17
是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5187例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服TAM 5年，然后随机分为两组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。中位随访时间2.4年，结果显示，两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为75例与132例，4年无病生存率分别为93％与87％（p=0.000077）。这一结果表明，在给予标准TAM治疗5年后，再用来曲唑5年能进一步提高疗效。
乳癌内分泌治疗药物
三苯氧胺 TAM （Tamoxifen,他莫昔芬）
目前最常用的非甾体类抗雌激素药
乳癌术后预防复发转移的辅助治疗
复发转移乳癌的解救治疗
高危健康妇女预防乳癌
Tamoxifen Adjuvant Therapy
Early Breast Cancer Triallists report on 55 trials in 37,000 women.
关于TAM的给药时间，EBCTCG已经证实5年的效果明显优于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14试验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、ER阳性患者，再随机分为继续使用TAM或安慰剂5年，结果显示，继续口服TAM并未增加疗效。然而，尚缺乏淋巴结阳性患者使用TAM 5年以上的临床试验结果，但目前一般认为TAM的最佳给药时间是连用5年。
05
2009 NCCN最新研究结果
Aromatase Inactivators and Aromatase Inhibitors
Androstenedione
Anti-Aromatase Agents: Mechanism of Action
Cholesterol
Cortisol
Progesterone
Aldosterone
Pregnenolone
Generation First Second Third
Anti-Aromatase Agents by Generation
Nonsteroidal Inhibitors Aminoglutethimide Fadrozole Anastrozole Letrozole
Megestrol Acetate in Advanced Breast Cancer
Phase III Trials
Median time to death(months)
2 year survival rate (%)
P < 0.05
Survival Data Anastrozole / MA
Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (IV)
The Role of Aromatase in Estrogen Biosynthesis and Tumor Growth
1
2
3
4
5
6
7
8
Estrone
Estradiol
Testosterone
Cross-Over Design 916 MBC
458 Letrozole
01
458 Tamoxifen
02
Progression
03
Cross-Over
04
Progression
05
Survival Follow-up
06
Letrozole
07
Tamoxifen
08
Letrozole > Tamoxifen Response Rate (%) P<ier Curve
Letrozole
Tamoxifen
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0
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Months
Proportion of patients without progression
0 2 4
Design
Protocol 024 - Data on file, Novartis Pharma AG
Double-blind, double-dummy, randomized, parallel group, multicenter (55 centers in 16 countries), phase IIb/III trial
对于绝经后激素受体阳性的患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：
01
术后5年AI（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）治疗；
02
已用TAM 2~3年者，可换用依西美坦、阿那曲唑或来曲唑用满5年内分泌治疗；
03
已用TAM 5年者, 后续强化治疗可以用阿那曲唑或来曲唑或依西美坦5年；
04
各种原因不能承受AI治疗者，仍可用TAM治疗 5年。
辅助 化疗
5 年辅助三苯氧胺是标准手段
（2005年） （2005年) BIG 1-98试验 ARNO试验 来曲唑 阿那曲唑
进一步证实了口服TAM能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%与77%（P＜0.00001），而NATO试验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。
Phase III Trial
Femara > AG Clinical Benefit (CR+PR+SD>=6 个月) % P=0.03
P=0.03
14个月
21个月
Femara > AG Median Duration of Clinical Benefit (months)
Anastrozole (Arimdex) vs
Lancet 1998; 351: 1451
Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (I)
Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (II)
Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (III)
乳腺癌的内分泌治疗
1896年 卵巢切除术治疗复发转移乳癌
1922年 放疗卵巢去势
1939年 雄性激素
1944年 人工合成雌激素
1951年 孕激素
1953年 肾上腺切除和下丘脑切除
1973年 三苯氧胺
1981年 芳香化酶抑制剂
1990‘s 新一代的芳香化酶抑制剂
乳癌内分泌治疗历史
Femara® (letrozole) 2.5 mg o.d.
Tamoxifen 20 mg o.d.
Surgery
4 months
(2002年) (2004年) (2003年) ATAC 试验 IES 031试验 MA-17试验 阿那曲唑 依西美坦 来曲唑
Steroidal Inactivators Testolactone Formestane Exemestane
3
不良反应更轻
2
1
选择性抑制芳香化酶
作用强度更强
高选择性芳香化酶抑制剂
01
02
04
vs
Aminoglutethimide (AG)
Femara (Letrozole)
然而，长期使用TAM有可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂进入临床试验，试验结果对TAM的地位提出了挑战。
01
03
02
NSABP-14试验
芳香化酶抑制剂有关研究
ATAC(Arimidex，Tamoxifen Alone or in Combination)试验 ATAC是目前有正式结论的最大样本数的乳腺癌临床试验。本试验共入组9366例，比较了阿那曲唑与TAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。中位随访68个月，与TAM相比，阿那曲唑可明显延长无病生存（阿那曲唑组事件数575个，TAM组651个，P＝0.01）和复发时间（402比498，P＝0.05），而且显著减少了远处转移（324比375，P＝0.04）和对侧乳腺癌的发生（35比59，P=0.01）。
01
02
国际乳腺组（BIG）1-98试验
IES 031（Intergroup Exemestane Study 031）试验
EBCTCG
于1998年发表了55组共37000例随机临床试验的荟萃分析结果。口服TAM 5年能显著提高患者的10年DFS和OS。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低15.2%与10.9%以及14.9%与5.6%（P值均＜0.00001），并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服TAM 2年的疗效优于1年，5年优于2年。
MA.17
是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5187例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服TAM 5年，然后随机分为两组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。中位随访时间2.4年，结果显示，两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为75例与132例，4年无病生存率分别为93％与87％（p=0.000077）。这一结果表明，在给予标准TAM治疗5年后，再用来曲唑5年能进一步提高疗效。
乳癌内分泌治疗药物
三苯氧胺 TAM （Tamoxifen,他莫昔芬）
目前最常用的非甾体类抗雌激素药
乳癌术后预防复发转移的辅助治疗
复发转移乳癌的解救治疗
高危健康妇女预防乳癌
Tamoxifen Adjuvant Therapy
Early Breast Cancer Triallists report on 55 trials in 37,000 women.
关于TAM的给药时间，EBCTCG已经证实5年的效果明显优于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14试验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、ER阳性患者，再随机分为继续使用TAM或安慰剂5年，结果显示，继续口服TAM并未增加疗效。然而，尚缺乏淋巴结阳性患者使用TAM 5年以上的临床试验结果，但目前一般认为TAM的最佳给药时间是连用5年。
05
2009 NCCN最新研究结果
Aromatase Inactivators and Aromatase Inhibitors
Androstenedione
Anti-Aromatase Agents: Mechanism of Action
Cholesterol
Cortisol
Progesterone
Aldosterone
Pregnenolone
Generation First Second Third
Anti-Aromatase Agents by Generation
Nonsteroidal Inhibitors Aminoglutethimide Fadrozole Anastrozole Letrozole
Megestrol Acetate in Advanced Breast Cancer
Phase III Trials
Median time to death(months)
2 year survival rate (%)
P < 0.05
Survival Data Anastrozole / MA
Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (IV)
The Role of Aromatase in Estrogen Biosynthesis and Tumor Growth
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Estrone
Estradiol
Testosterone